COVID-19関連追加(2020517日)

 

【重症COVID-19の総説】

Berlin DA, et al. CLINICAL PRACTICE. Severe Covid-19. New Engl J Med. May 15, 2020.

doi: 10.1056/NEJMcp2009575.

持病のない50歳男性,2日前より呼吸困難が増悪し救急外来を受診した.先週から発熱,咳,倦怠感を自覚していた.来院時,体温39.5℃(103℉),血圧130/60 mmHg,脈拍110/分,呼吸回数24/分,そしてSpO2 87%(室内気)であった.白血球は7300/mlでリンパ球減少を伴っていた.胸部単純レントゲンは両側の斑状陰影を示した.鼻咽頭スワブのRT-PCR検査でSARS-COV-2が検出された.この症例をどのように評価し,マネージメントするか?

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<臨床的な問題>

COVID-19の最もみられる症状は,発熱,咳,倦怠感,食欲不振,筋肉痛,そして下痢である.重症化は発症して1週間後に始まる.重症例で最もみられる症状は呼吸困難であり,しばしば低酸素血症を伴う(Figure 1).COVID-19の重要な臨床像は呼吸困難発症後に急速に呼吸不全が進行することである.重症COVID-19患者は通常はARDSの診断基準を満たしている.重症例の多くはリンパ球減少がみられ,中枢性あるいは末梢性神経障害を呈する例も認められる.また急性の心障害,腎障害,肝障害がみられ,加えて心源性不整脈,横紋筋融解症,凝固異常症,ショックを呈する.これらの臓器障害は高熱,血小板減少症,高フェリチン血症,そしていくつかの炎症性マーカーの上昇を特徴としたサイトカインストーム症候群と関係している.

 

 

 

 

KEY CLINICAL POINTS

Evaluation and Management of Severe Covid-19

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COVID-19は臨床所見と呼吸器検体からSARS-CoV-2 RNAの検出から診断される.胸部画像は両側のconsolidationあるいはGGOを呈する(Figure 2).COVID-19患者の大規模コホートでは軽症は81%,重症は14%,そして5%は臓器不全を伴う致命的状況になる;この群の死亡率は49%である.致命的な患者の多くは長期にわたる人工呼吸器管理となる.

基礎疾患としての心血管疾患糖尿病肥満は重症化する可能性がある.男性65歳より年齢が高い場合は致命的な状態になる傾向がある.COVID-19パンデミックの特徴は人口が少ない地域でも予想できない数の重症患者が突然発生し,結果として医療資源をひっ迫する可能性があることである.

 

<ストラテジー>

はじめに

重症COVID-19患者の入院後は注意深い観察が必要である.院内感染の高リスクがあるため,厳格な感染対策が常時必要になる.感染性の飛沫を拡散させないために,可能ならば患者にサージカルマスクを着用させるべきである.医師は施設の感染拡大防止対策に準拠したPPEを着用するべきであり,感染性のエアロゾルを発生させる手技,例えば気管内挿管,抜管,気管支鏡,気道内吸引,ネブライザー治療,ハイフローネーザルカニューラ,非侵襲性人工呼吸,バッグマスク換気の際は特に注意が必要である最近のガイドラインはエアロゾル手技の間は可能ならば患者は陰圧室に入れ,少なくともガウン,グローブ,N95マスク,アイガードを着用するよう推奨している

重症COVID-19は致命的になり死亡する本質的なリスクがある.それゆえ早い時期に患者のパートナーに今後の方針,代替的な医療行為への意思決定,そしてケアの適切なゴールを話し合っておくべきである.家族のお見舞いによる感染拡大を防ぐために,患者の家族とのコミュニケーション,代替的な意思決定についてのプランを作る必要がある.

呼吸ケアの基本

気管内挿管を行うかどうかは重症患者のケアにおいて重要なポイントである.医師は突然の呼吸停止に対して緊急的な気管内挿管を行わざるをえないリスク,そしてそれはスタッフを感染リスクにさらすことを認識するべきである.過度な呼吸努力の徴候不十分な酸素投与による低酸素血症,そして脳症は差し迫った呼吸停止あるいは緊急的な気管内挿管が必要な状況の前兆となる(Figure 3A

もし患者に気管内挿管を行わず,しかし低酸素があるならばハイフローネーザルカニューラは酸素化を改善するかもしれないし,選択した患者によっては気管内挿管を回避できるかもしれない.NIPPVARDSに適応するというよりもCOPD,心原性肺水腫,OSASといった呼吸障害があるCOVID-19患者への使用に限られるかもしれない.しかし,一部の専門家は,ハイフローネーザルカニューレやNIPPVの使用は適切なタイミングで気管内挿管を行う認識の遅れ,スタッフへのエアロゾル感染曝露のリスクから推奨していない

高濃度酸素投与を行っている患者を腹臥位にすることはガス交換を改善させるかもしれない.このアプローチはCOVID-19ではないARDS非挿管患者に対しての有用性がケースリポートで報告されている1)2).しかし,腹臥位換気が重症COVID-19患者の気管内挿管を回避できるかどうかは明らかではない腹臥位の患者に対して救命的な換気は困難であるため,急速に悪化している患者に対してはこの体位は取るべきではない

気管内挿管について

最も熟練したスキルを持つ術者が気管内挿管を行うべきである.不慣れなPPE,スタッフに対する感染リスク,そして患者の重篤な低酸素血症は気管内挿管を困難にする.可能ならば,気管内挿管は十分な酸素化,鎮静の急速な導入,そして筋弛緩剤を用いて行うべきである.常に空気を循環させ,抗ウイルスフィルターを設置するべきである.ビデオ喉頭鏡は適切な距離を保ち良好な視界を術者に提供するだろう.しかし,術者は最初に最も成功しうるテクニックを選択するほうがよい.挿管成功の確認は,カプノメーターの連続波形(EtCO2: End Tidal CO2を測定)を見ることが最も良い方法である.挿管直後は血圧が不安定になるため,輸液と昇圧剤は速やかに使用できるようにする必要がある.

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人工呼吸器のマネージメント

COVID-19が典型的なARDSと異なり人工呼吸器の新しいストラテジーが有効であるかどうかは明らかではない.しかし,数々のデータが重症COVID-19患者の呼吸システムのコンプライアンスは従来のARDS治療トライアルに登録された症例と同様であることを示唆している.それ故,最近のガイドラインは過去20年間検討されてきたARDSの管理に準拠するよう推奨している(Figure 3Bこのストラテジーは過度な肺胞伸展,過剰酸素,周期的な肺胞虚脱による人工呼吸器関連肺傷害(VILI)を回避するためのものである

過度な肺胞伸展を防ぐため,一回換気量(TV),吸気終末の肺胞にかかる最大圧を制限する必要がある.TV6 ml/予測体重に設定し(“肺保護戦略”),もし患者の呼吸が窮迫し,より大きなTVを試みる場合は8 ml/予測体重まで許容できる.一日に数回,医師は0.5秒の吸気ポーズを確認するべきである.吸気終末の気道内圧をプラトー圧といい,これは吸気終末の肺胞内圧を反映するそして肺胞の過伸展を防ぐためプラトー圧は30cm H2O以下にする必要があるVILIを起こすことなくより高いプラトー圧が許容できるのは,中心性肥満あるいは胸壁コンプライアンスが低い患者に限られる

適切なPEEPは肺胞虚脱を防ぎ,不安定な肺領域のリクルートメントを促す.結果として,PEEPは呼吸システムのコンプライアンスを改善し,FIO2を減らすことができる.過度なしかし,PEEPは心臓への静脈灌流を減少させるため循環動態が時に不安定になる.また過度なPEEPは肺胞の過伸展を引き起こし,呼吸システムのコンプライアンスを減少させる.適切なPEEPを決定する特別な方法は示されていない.

治療抵抗性低酸素血症について

治療抵抗性低酸素血症(FIO2 0.6,適切なPEEPにも関わらずP/F <150 mmHg)の場合は腹臥位換気を考慮するべきである.挿管されたARDSCOVID-19ではない)患者に16時間の腹臥位喚起は酸素化を改善し死亡率を減少させたRCTが報告されている 3)4).しかし,腹臥位換気を行うためには少なくとも3人の訓練されたスタッフが必要であり,いずれもfull PPEは必須である.吸入肺血管拡張薬(吸入NO: nitric oxide)は治療抵抗性呼吸不全における酸素化を改善させうるが,ARDSCOVID-19ではない)の生存は改善させなかったという報告がある 3).また体外式膜性人工肺(ECMO: extracorporeal membrane oxygenationは治療抵抗性呼吸不全に対する救急的なストラテジーである可能性がある.しかし,ECMOCOVID-19に引き起こされるサイトカインストームや凝固異常症には効果はないかもしれないし,その使用はパンデミック時においてはリソースの問題から制限されるだろう

サポーティブケア

ボリューム減少には輸液をする.それでも低血圧が残存するならば,平均動脈圧を6065 mmHgを維持するため昇圧剤を用いる.ノルエピネフリンは好まれる昇圧剤である.もし説明がつかない不安定な循環動態が存在するならば,心筋虚血心筋炎肺血栓塞栓症を考える必要がある.重症COVID-19患者の約5%腎代替療法(RRT: renal replacement therapyを受けているというケースシリーズの報告がある 5)6);腎不全の原因は現時点では明らかではないが,おそらくは多因子性であろう.重症COVID-19患者のRRT回路における血液凝固はよく認められ,持続的なRRTの効果は不明である 7)

血小板減少やDダイマーの上昇といった凝固カスケード異常が重症COVID-19患者に認められ死亡率と関連がある.予防的低用量のヘパリンの使用により静脈血栓症のリスクが減少したという報告がある 8).しかし致命的な症例では血栓予防を行ったにもかかわらず,1/3に著明な静脈あるいは動脈血栓症を認めるという報告もある 9).ヘパリンを用いたfull doseの抗凝固療法を行っても,致命的な血栓症は起こりうる.重症COVID-19患者により強固な抗凝固療法や直接トロンビン阻害薬を用いた治療のリスクとベネフィットは明らかではない.

重症COVID-19患者の治療にはエンピリカルな抗生剤治療が行われる.しかし入院時に細菌感染が併発している例は稀少である.もし細菌感染の証拠(例えば白血球上昇,局所的な肺浸潤など)がなければ抗生剤治療は短期間で中断することができる.COVID-19そのものが発熱を遷延させるかもしれないが,医師は院内感染に警戒しなければならない.

COVID-19患者のCPRcardiopulmonary resuscitation)を行うことは医療従事者に感染力をもつ飛沫やエアロゾルを曝露させる可能性がある.したがって救命的な換気,胸骨圧迫,除細動の際には適切なPPEを着用するべきである.

人工呼吸管理中は適切な栄養療法,便秘のケア,皮膚や角膜のケアを行う必要がある.もし状態が安定しているのならば,医師は毎日鎮静を中断することを試みるべきである.しかし呼吸努力負荷の増加,人工呼吸器との同調性の低下は呼吸窮迫や低酸素血症の原因になるため,毎日の覚醒は困難もしれない.

COVID-19パンデミックにおける入院患者の急増に対応するためには,一定量のヘルスケアリソースが不可欠である.施設ごとのガイドラインや倫理規定を作成することは医師が患者やその家族に難しい決定を説明する際に有用だろう.

 

 

<不確定な領域>

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1000例を超える重症COVID-19患者におけるプラセボコントロールランダム比較試験ではレムデシビルが回復時間を減少させたとして,FDAが緊急的な使用に対して許可を認めた10).重症COVID-19に対してFDAが承認している薬は現時点では存在しない.多くの候補薬のRCTsが進行中である(Table 1).

COVID-19患者における遅発性の臨床像は感染に対する不適合な宿主の免疫反応の関与を示唆する.従って,免疫調節薬による治療に強い関心がもたれている.グルココルチコステロイドCOVID-19のサイトカインストームや呼吸不全に対して広く用いられているが,ウイルス排出の遅延や二次感染が起こる可能性がある.最近のガイドラインではグルココルチコステロイドの使用に関しては議論がある.The Surviving Sepsis Campaignは中等症〜重症COVID-19関連ARDSに対して短期間のグルココルチコステロイド使用を提案している.一方でthe Infectious Diseases Society of Americaはそれらの使用についてクリニカルトライアルを背景にした場合のみ推奨している.The Surviving Sepsis Campaign は,COVID-19による昇圧剤依存性ショック(vasopressor-dependent shock)に対して低用量のグルココルチコステロイドの使用を推奨している(静注ハイドロコルチゾン200mg/日を適時使用する).

その他の免疫調節薬を用いた治療として,回復者血清免疫グロブリン静注IL-1およびIL-6 pathway inhibitorなどが候補になっている.RCTsの結果待ちではあるが,それらのアプローチのリスクとベネフィットは明らかではない.治療候補薬は重症例と軽症例(進行するリスクを減らせるかどうか)に分けて評価をする必要がある.

 

Table 1にあるstudy

Chloroquine:

45) Huang M, Tang T, Pang P, et al. Treating COVID-19 with chloroquine. J Mol Cell Biol 2020 April 1 (Epub ahead of print).

46) Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2020;3(4):e208857-e208857.

Hydroxychloroquine:

48) Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. April 23, 2020 

(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.16.20065920v2. opens in new tab). preprint.

49) Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020 March 6 (Epub ahead of print).

50) Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. April 10, 2020 

(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3. opens in new tab). preprint.

51) Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020 March 20 (Epub ahead of print).

Lopinavir-ritonavir:

53) Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020;382:1787-1799.

Remdesivir:

54) Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016.

55) Wang Y, Zhang D, Guanhua D, et al. Remdesivir in adults with severe Covid-19: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. April 29, 2020 

(https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31022-9.pdf. opens in new tab).

43) National Institutes of Health. NIH trial shows remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19. April 29, 2020 

(https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19. opens in new tab).

Convalescent plasma:

56) Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2020;117:9490-9496.

57) Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA 2020;323:1582-1589.

Glucocorticoids:

39) Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020 March 13 (Epub ahead of print).

58) Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:757-767.

59) Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020;395:473-475.

60) Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Lim WS. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD010406-CD010406.

Interleukin-6 inhibitors (sarilumab, siltuximab, tocilizumab):

61) Gritti G, Raimondi F, Ripamonti D, et al. Use of siltuximab in patients with COVID-19 pneumonia requiring ventilatory support. April 15, 2020 

(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.01.20048561v2. opens in new tab). preprint.

 

ガイドライン

American Thoracic Societythe Infectious Diseases Society of Americathe National Institutes of Healththe Surviving Sepsis Campaign

 

1) Ding L, Wang L, Ma W, He H. Efficacy and safety of early prone positioning combined with HFNC or NIV in moderate to severe ARDS: a multi-center prospective cohort study. Crit Care 2020;24:28-28.

2) Sun Q, Qiu H, Huang M, Yang Y. Lower mortality of COVID-19 by early recognition and intervention: experience from Jiangsu Province. Ann Intensive Care 2020;10:33-33.

3) Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM, et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med 2020;46:854-887.

4) Guérin C, Reignier J, Richard J-C, et al. Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368:2159-2168.

5)  Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMc2010419.

6) Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708-1720.

7)  Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020 May 4 (Epub ahead of print).

8) Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 2020;18:1094-1099.

9) Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020 April 10 (Epub ahead of print).

10) National Institutes of Health. NIH trial shows remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19. April 29, 2020 

(https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19. opens in new tab).