COVID-19関連追加(2020820-2

トシリズマブの論文2つ(LancetArticlesCOMMENT).

ICUに入院したCOVID-19患者に対するトシリズマブ投与】

Biran N, et al. Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicentre observational study. Lancet Rheumatology. August 14, 2020.

https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0.

Background

トシリズマブインターロイキン-6受容体に対するモノクローナル抗体であり,重症COVID-19に伴うサイトカインストーム症候群を緩和することが示唆されている.この研究は,集中治療室(ICU)でケアを必要とするCOVID-19患者におけるトシリズマブによる治療と入院関連死亡率との関連を調べることを目的とした.

Methods

Study design and patients:

この研究は,Hackensack Meridian Healthネットワーク内の13の病院による後ろ向き観察的多施設コホート研究である.ICUへ入院したCOVID-19患者の電子カルテからデータを抽出した.選択基準は,RT-PCRによるSARS-CoV-2診断が陽性の成人患者(18歳以上)で,研究期間中にこれらの病院のいずれかに入院した患者とした.妊娠中の患者および臨床治療試験に参加していた患者は除外した.慢性リウマチ性疾患のためにトシリズマブを投与されている患者は除外しなかった.

Procedures:

レムデシビルおよびロピナビルを投与されていた患者は除外した.Hackensack Meridian Healthネットワークでのトシリズマブの適応外使用に関しては,機械換気を受けているARDS患者,HFNCまたは15 L/分の高酸素流量(FiO2 80-100%)でも酸素化が悪化している患者に対して投与を検討するよう勧告されていた.症状が7日間以上持続している必要があり,インフォームドコンセントの文書化が必要であった.しかし,トシリズマブを使用するかどうかの最終的な判断は,治療を行う臨床医の裁量に委ねられた.薬学・治療委員会は,トシリズマブ400mg1回静脈内投与することを提案した.トシリズマブの無作為化プラセボ対照試験は,Hackensack Meridian Healthネットワークのおける1つの学術センターで実施された.静脈内投与量としてトシリズマブ400mgを選択した理由は,前臨床試験であり,トシリズマブを4mg/kg程度の用量で酸素化が改善されたという中国で発表された研究1)に基づいた.2回目のトシリズマブの投与は,酸素化が悪化した時点で,機械的人工呼吸管理を行う前に,臨床医の裁量で投与することが認められた.

Outcomes:

主要アウトカムは入院関連死亡とした予め計画された副次アウトカムは,炎症性マーカー(CRPIL-6,フェリチン,Dダイマー)の変化,必要酸素量の変化,感染症(菌血症および喀痰培養が陽性の肺炎),昇圧薬の使用とした

Statistical analysis:

交絡因子の影響を減少させるために,傾向スコアマッチングを用いた多変量Cox回帰分析を適用した.

Results

202031日〜422日までにCOVID-19患者764人がICUでのサポートを必要とし,そのうち210人(27%)がトシリズマブを投与された.トシリズマブ投与に関連する因子は,年齢,性別,腎機能,治療場所(treatment location)であった.傾向スコアが一致した患者630人が対象で,そのうち210人がトシリズマブを投与され,420人がトシリズマブを投与されなかった.

対象をTable 1に示す.トシリズマブを少なくとも1回投与された患者210は,トシリズマブを投与されなかった554人よりも有意に年齢が低かったmedian 62[IQR, 53-71]  vs 68[58-78]; p= 0.0003.トシリズマブを投与された210人中62人(30%)に比べ,トシリズマブを投与されなかった554人中220人(40%)は3つ以上の基礎疾患を有していた.トシリズマブを少なくとも1回投与された210人と,トシリズマブを投与されなかった420人の合計630人の患者を対象に,傾向スコアをマッチさせた母集団を作成した.傾向スコアをマッチさせた母集団は,介護施設入所者(トシリズマブを投与された210人うち11 [5%] vs トシリズマブを投与されなかった420人のうち42 [10%]; p= 0.047)と非学術的病院(non-academic hospitals)で治療を受けた者(投与された210人のうち178 [85%]  vs投与されなかった 420人のうち232 [55%]; p< 0.0001)を除き,十分に均衡がとれていた.

 

 

Table 1:

 

トシリズマブを投与された患者210人のうち,206人(98%)が一律400mg投与2人(1%)が8mg/kg投与,2人(1%)がその他のdoseで投与を受け,185人(88%)が1回の点滴,25人(12%)が2回目の点滴を受けたトシリズマブの投与開始時期は,患者が症状発現してからmedian 9日(IQR, 6-12入院日からmedian 3日(1-7ICU入室からmedian 0日(0-2であった

患者は2020522日まで追跡調査された.傾向スコアが一致した集団の患者の追跡期間median 22日(IQR, 11-53であった630人中358人(57%)が死亡し,トシリズマブを投与された210人中102人(49%),トシリズマブを投与されなかった420人中256人(61%)が死亡した.トシリズマブを投与された102人の死因は,呼吸器(n=57),心臓(n=21),感染症(n=3),その他の死因(n=10)であり,11人の死因は明らかではなかった.トシリズマブを投与されなかった256人の死因は,呼吸器(n=127),心臓(n=57),感染症(n=15),その他の原因(n=20)であった; 37人の死因は明らかではなかった.トシリズマブを投与された患者の入院時からの全生存期間中央値は未到達(95% CI, 23-未到達)であり,トシリズマブを投与されなかった患者では19日であった(16-26; HR, 0,71; 95% CI, 0.56-0.89; p= 0.0027Figure 2マッチしなかったコホートでも同様の結果であった; トシリズマブを投与された患者(未到達; 95% CI, 23-未到達)vs トシリズマブを投与されなかった患者(17; 15-20; p= 0.0002; マッチしなかった集団患者12人については全生存期間のデータは得られなかった)トシリズマブ初回投与からの時間を調整した後でも結果は同様であった傾向スコアマッチングを用いた一次多変量Cox回帰分析では,トシリズマブの投与は入院関連死亡率の減少と関連していた(HR 0.64; 95% CI, 0.47-0.87; p= 0.0040)(Table 2.感度解析でも同様の関連が示された.

Figure 2: Overall survival among propensity score-matched patients.

Figure thumbnail gr2

 

 

Table 2:

 

機械換気を必要とした傾向スコアをマッチさせた集団の患者587人のサブグループにおいて,トシリズマブを投与された患者では,入院関連死亡率が減少した(HR 0.63; 95% CI, 0.46-0.85; p= 0.0029Table 3入院関連死亡率は,65歳未満の患者ではわずかに減少したが(HR 0.64; 95% CI, 0.44-0.94; p= 0.02365歳以上の患者では減少しなかった(0.71; 0.48-1.04; p= 0.079)(Table 3

本研究ではステロイド治療のdose intensityDI)は検討しなかった.しかし,ステロイドの使用は傾向スコアマッチした全集団(HR  0.94; 95% CI, 0.73-1.21; p= 0.63)(Table 2)においても,どんな患者のサブグループにおいても,入院関連死亡率の減少とは関連していなかった(Table 3).異なる交絡因子で調整した感度分析でも同様の結果が得られた.

査読を受けていないトシリズマブ臨床試験2)を踏まえて,CRPについて事後解析(post-hoc analysis)を行った(CRP 15mg/dL以上 or 15mg/dL未満).傾向スコアが一致した患者630人のうち558人(89%)について,CRPデータが利用可能だった.トシリズマブ投与によるCRPの低下は,治療開始から3日後,7日後,14日後に認められたCRPレベルが15mg/dL以上の患者286人において,トシリズマブは入院関連死亡率の減少と関連していた(HR 0.48; 95% CI, 0.30-0.77; p= 0.0025Table 3.しかし,ベースラインのCRP15mg/dL未満であった患者272人においては,トシリズマブと入院関連死亡率にはほとんど防御的な関連は認められなかった(HR 0.92; 95% CI, 0.57-1.48; p= 0.73)(Table 3

Table 3:

 

トシリズマブを投与された患者では,3日目と7日目に一過性のIL-6濃度の上昇が認められたDダイマー,フェリチン,LDH値との関連は認めなかった.

傾向スコアが一致した集団において,トシリズマブを投与された患者210人中18人(9%),トシリズマブを投与されなかった患者420人中33人(8%)がICU入院中に細菌性菌血症を発症した.喀痰培養で陽性が確認されたのは,それぞれ25人(12%)と30人(7%)であった.トシリズマブを投与された210人中36人(17%),トシリズマブを投与されなかった420人中54人(13%)で二次感染が確認された.トシリズマブの投与に関わらず,均等に昇圧薬の使用が行われた(それぞれ210人中88[42%], 420人中176[42%]).1日目におけるトシリズマブ投与とP/F低下の関連は認めず,トシリズマブ投与と動脈血酸素分圧またはPEEPの変化にはほとんど関連は認めなかった.

Discussion

ICUサポートを必要とするCOVID-19患者を対象としたこの多施設観察試験では,トシリズマブの投与入院関連死亡率の減少と関連していた.さらに,機械的人工呼吸器サポートを必要とする患者および65歳未満の若年者では,トシリズマブの投与により入院関連死亡率が良好に減少した.さらに事後解析では,トシリズマブを投与され,CRP15mg/dL以上の患者では入院関連死亡率の減少が認められた.したがって,トシリズマブは,現在進行中の無作為化試験(NCT04320615)で確認されるまでは,ICUサポートを必要とする重症COVID-19患者に対して効果がある可能性のある治療法の一つであろう.

CRPレベルとトシリズマブと全生存期間の関連が認められ,COVID-19の炎症フェイズに進行している患者においてはトシリズマブが効果を発揮する可能性が示唆された.トシリズマブを投与された患者は,トシリズマブを投与されなかった患者と比較して,トシリズマブ投与3日後,7日後,14日後のCRPレベルの低下を示した.トシリズマブが効果を示す可能性は,ベースラインのCRPレベルが15mg/dL以上の患者にのみ認められた

トシリズマブはICU入院の早期に投与され(典型的にはICU入院日),自己申告による症状発現から中央値9であった.トシリズマブを入院早期に投与することで転帰が改善され,様々なリソースを減少することが出来るかどうかについては,さらなる検討が必要である.

RECOVERY試験では,ステロイドは重症COVID-19患者の生存期間の改善と関連していた.我々の研究では,傾向スコアをマッチさせた集団においてステロイドは病院関連死亡率の減少とは関連していなかった.ICUで挿管された患者のベースライン死亡率はRECOVERY試験よりも有意に高かった; 本試験ではトシリズマブを投与されなかった420人中268人(64%),RECOVERY試験ではデキサメタゾンを投与されなかった400人中164人(41%).以上より患者集団の違いが示唆された.

トシリズマブ投与に伴う二次性細菌性菌血症の増加は認められなかった.二次性細菌感染の頻度は、トシリズマブを投与された患者では17%,投与されなかった患者では13%であった.この感染率は,重症患者のコホートにしては低いと思われる.しかし,現在進行中の国際無作為化プラセボ対照試験では,トシリズマブの投与量が8mg/kgであったのとは対照的に,この試験におけるトシリズマブの投与量は低用量(ほとんどの患者では一律400mg投与を1回)であった.トシリズマブを投与された患者では,トシリズマブを投与されなかった患者と比較してヒドロキシクロロキンの使用量が増加していたが,ほとんどの観察研究では,COVID-19入院患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性は報告されていないため,本試験の結果に関連した影響はないと考えている.

Limitation: @観察研究では,既知および未知の交絡因子が内在しているため,因果関係を推論することができない,我々は,傾向スコアとマッチさせたアプローチを用いて既知の交絡因子を調整することを試みた.また,共変量として傾向スコアを用いたモデル,Akaike information criterionに基づいて共変量を段階的に選択したモデル,Lassoで選択したモデルなど,いくつかの感度分析を行った.A電子カルテからデータを手動で抽出したため,データの分類ミスが発生する可能性があった.欠落データは,10%以上の欠落データを持つ主要な(カテゴリカルな)交絡因子について,多変量Cox回帰分析で欠落のカテゴリーを作成することで対処した.また,情報が欠落している患者を除外した場合の感度分析も行った.我々の研究は,米国ニュージャージー州の患者に焦点を当てているため,他の地域への適用は限定的であるが,この州の人口は多様であり,Hackensack Meridian Healthネットワークには,治療プロトコルが異なる13の病院が含まれていた.さらに,トシリズマブが投与された患者とそうでない患者を分けた理由が必ずしも明確ではなかったため,適応の偏り(indication bias)の可能性があったかもしれない.施設のガイドラインで重症SARS-CoV-2感染症とされている患者には,治療担当医の判断でトシリズマブの投与が許可されていた.我々のコホートでは、合併症の有病率が高く、高齢者であり、医療制度に過度の負担がかかっている状況であったことから、他のコホートで報告されている死亡率よりも高い死亡率に偏りがあったと考えられる.Bパンデミックが背景にあり,迅速な調査を試みて便宜的なサンプルからデータを取得したため,sampling biasの可能性がある.

Conclusions

ICUでの治療を必要とする重症SARS-CoV-2感染症患者におけるトシリズマブ投与は,入院関連死亡率の減少と関連していた.現在,無作為化比較試験が進行中であるが,このデータは現在の臨床試験に情報を提供するのに役立つだろう.

References

1) Xu X, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab.

Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117: 10970-10975.

2) Martinez-Sanz J, et al. Effects of tocilizumab on mortality in hospitalized patients with COVID-19: a multicenter cohort study.

medRxiv. 2020; (published online June 9.) (preprint)

https://doi.org/10.1101/2020.06.08.20125245.

 

 

 

 

COVID-19におけるインターロイキン6遮断薬の謎】

COMMENT

Campochiaro C, Dagna L. The conundrum of interleukin-6 blockade in COVID-19. Lancet Rheumatology. August 14, 2020.

https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30287-3.

重症COVID-19患者は,マクロファージ活性化症候群やキメラ抗原受容体T細胞療法に伴うサイトカイン放出症候群に類似した高炎症性症候群を発症することが示されてきた1).その結果、SARS-CoV-2感染症に対する特異的な抗ウイルス治療法がないため,治療に関して,この炎症亢進状態の潜在的なメディエーターを標的とした免疫抑制剤の使用に焦点を当ててきた1)-4).インターロイキン(IL-6遮断薬が炎症性亢進状態の患者の治療に効果的であり,COVID-19患者ではIL-6の上昇が報告されているので,このサイトカインを阻害することを目的とした戦略が迅速に試みられている1)5)6)7)

Lancet Rheumatology誌に掲載されたNoa Biran8)は,ICUに入院した人工呼吸器を装着されている患者集団におけるトシリズマブの使用について重要な知見を報告した9)交絡因子の影響を軽減するために傾向スコアマッチングを用いた多変量Cox回帰分析を行い,トシリズマブの投与と院内関連死亡率の減少に関連性があることが示された(ハザード比 0.64, 95% CI 0.47-0.87, p=0.0040.トシリズマブを投与された患者の死亡率低下に関連する因子を分析したところ,ベースラインにおけるCRPレベルが15mg/dL以上であることが明らかになり,IL-6遮断薬は炎症状態が顕在化している患者に最も効果があることが示唆された.さらに,二次感染の増加を認めておらず,Biranらは,このような状況下でのトシリズマブの安全性を支持している.

炎症亢進状態の患者がトシリズマブによく反応するという証拠は驚くべきものではないが,トシリズマブの無作為化試験の否定的な結果(COVACTA試験; NCT04320615)は,Biranらの研究とは明らかに矛盾している.結果に影響を与える可能性のあるレトロスペクティブ研究の内在する限界のため,無作為化試験と完全に比較することはできないことは明らかである.実際,傾向スコアのマッチングは患者の転帰を比較するのに役立ったが,適応バイアスとサンプリングバイアスの存在,10%のデータ欠落率などが限界である.

しかし,COVACTA試験とは,特に治療プロトコルと対象の選択基準に関して,完全に比較できるものではないCOVACTA試験では,トシリズマブ8mg/kg800mgまで投与し,臨床的に悪化した場合や改善が見られない場合には2回目の点滴が認められたのに対し,Biranらの試験では低用量のトシリズマブ(400mg)を1回で投与し、酸素濃度が悪化した時点で2回目の投与が認められた.さらに,COVACTA試験の包含基準は,酸素飽和度93%以下,またP/F比が300mmHg未満のCOVID-19肺炎を対象とし,患者の炎症状態については言及されなかったしたがって,炎症状態を有するさらに選択された集団における低用量投与はより効果的であるかもしれない.観察研究は急速に進行するパンデミックにおいては重要であり,将来あるいは進行中の無作為化試験のデザインを再構築するための手がかりを提供することができる.

SARS-CoV-2が世界で初めて新しい病原体として認識されてから半年以上が経過したが,いくつかの疑問はいまだに答えのないままである.抗炎症薬による治療が適したCOVID-19患者群を正しく同定できたのか?全身性炎症マーカーは,炎症亢進状態の患者を選択するのに十分な信頼性があるのだろうか?特定のサイトカイン濃度の上昇は,その中和がCOVID-19で効果的であることを示唆しているか?SARS-CoV-2感染において我々が目指している免疫抑制はどの程度なのか?.これらの疑問が,現在進行中の国際無作為化試験の結果を待ち望んでいる理由である.

References

1) Mehta P, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395: 1033-1034.

2) Cavalli G, et al. Interleukin 1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2: e325-e331.

3) De Luca, et al. GM-CSF blockade with mavrilimumab in severe COVID-19 pneumonia and systemic hyperinflammation: a single-centre, prospective cohort study.

Lancet Rheumatol. 2020; 2: e465-e473.

4) Della-Torre E, et al. Targeting IL-1, IL-6 or GM-CSF in COVID-19.

Ann Rheum Dis. 2020; (published online July 31.)

https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218612.

5) Campochiaro C, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in severe COVID-19 patients: a single-centre retrospective cohort study. Eur J Intern Med. 2020; 76: 43-49.

6) Guaraldi G, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2: e474-e484.

7) Della-Torre E, et al. Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 pneumonia with systemic hyperinflammation: an open-label cohort study.

Ann Rheum Dis. 2020; (published online July 3.)

8) Biran N, et al. Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicentre observational study. Lancet Rheumatol. Aug 14, 2020

https://doi.org/S2665-9913(20)30277-0.

9) Zangrillo A, et al. Characteristics, treatment, outcomes and cause of death of invasively ventilated patients with COVID-19 ARDS in Milan, Italy.

Crit Care Resusc. 2020; (published online April 23.)

https://ccr.cicm.org.au/config/cicm-ccr/media/pdf/june-covid-19/oa2/ccr_-zangrillo128_sep_v10.pdf.