COVID-19関連追加(2020116日)

 

【マイコプラズマ感染とCOVID-19について】

(1)Amin D, et al. Association of Mortality and Recent M. Pneumoniae Infection

in COVID-19 Patients. J Med Virol. 2020 Aug 27; 10.1002/jmv.26467. doi: 10.1002/jmv.26467.

Introduction

Mycoplasma Pneumoniaeは,呼吸器疾患患者の310%に影響する1)M. Pneumoniae感染の臨床検査所見および画像所見は,COVID-19に見られる特徴に似ている点がある.これらの特徴には,肝臓トランスアミナーゼ上昇,白血球数正常,画像検査で斑状のすりガラス影などがある.典型的な臨床的特徴はCOVID-19と区別がつかない場合がある(咽頭炎,難治性で喀痰産生がなく,昼夜を問わない咳嗽,呼吸困難など)2)Fanらは,36歳男性におけるM. PneumoniaeSARS-CoV-2の重複感染の症例を報告している3).著者らは,SARS-CoV-2M. Pneumoniaeとの重複感染は,もし未検出または未治療の場合,臨床症状を悪化させ,罹患率(morbidity)を上昇させ,ICU入院を長期化する可能性があると結論づけている.Richardsonらは,ニューヨークのICUに入院したCOVID-19患者5700人の症例シリーズを報告しているが,その中でM. Pneumoniaeとの重複感染は1人のみであった.またEasomらはCOVID-19患者68人のうち,M. Pneumoniaeに感染した1例を報告している5).しかし,我々の検討では,M. Pneumoniaeの血清検査と鼻咽頭スワブにおけるSARS-CoV-2検査を受けた患者において異なった結果を観察した.この研究目的は,最近の感染を示唆する M. Pneumoniae IgM抗体が共に陽性であったCOVID-19患者と,M. Pneumoniae IgM陰性患者の特徴と転帰を比較することであった.

Methods

2020317日〜2020414日までの4週間に米国ニュージャージー州のHoboken University Medical Centerに入院した呼吸器疾患の全症例を後ろ向きに検討し,SARS-CoV-2感染症の調査を行った.当院では,患者は鼻咽頭スワブ検査にてインフルエンザウイルスや他の呼吸器病原体の有無を調べ,Mycoplasma IgMをチェックして最近のMycoplasma pneumoniae感染の有無を調べた.入院時の併存疾患と臨床的特徴に関するベースライン情報を収集した.M. Pneumoniae IgM陽性者(Immunoassay, 陽性950 U/ml以上, Quest Diagnostics)とM. Pneumoniae IgM陰性者(Immunoassay, 陰性770 U/ml未満, Quest Diagnostics)の転帰を比較した.ベースラインの特徴と転帰は,連続変数についてはstudents t-test ,カテゴリー変数についてはカイ二乗検定を用いて比較した.併存疾患および異なるベースライン特性を調整した後の死亡率についてオッズ比を算出した.

Results

非定型肺炎/ウイルス性肺炎を示唆する臨床像を呈する患者347人が4週間にわたって当院に入院した.一般的な症状は咳嗽,呼吸困難,発熱,食欲不振,全身倦怠感であった.これらの患者のうち339人が鼻咽頭スワブによるSARS-CoV-2検査を受け,そのうち288がポリメラーゼ連鎖反応(LabCorp, Raritan, NJまたはQuest Diagnostics, Teterboro, NJ)によりSARS-CoV-2ゲノムターゲット陽性であった.これら288人のうち,140人がM. Pneumoniae IgM検査を受けた: 79人(56.4%)がM. Pneumoniae IgM陽性60人(43.6%)が陰性であった.本報告執筆時には,患者1人が入院していた(M. Pneumoniae IgM陰性).これらの患者139人のベースラインにおける特徴,臨床経過および転帰をTable 1に示した.M. Pneumoniae IgM陽性群では男性患者と発熱患者の割合が高かったが,肥満と糖尿病の割合は低かった全体的に,M. Pneumoniae IgM陽性患者では他の併存疾患の割合が低かった両群とも,全患者が M. Pneumoniaeに対する抗菌薬投与を受けていた性別,糖尿病,BMI >30を調整した後,M. Pneumoniae IgM陽性COVID-19患者では,IgM陰性患者と比較して死亡率のオッズが高かった; 調整後オッズ比2.2895% CI 1.03-5.03

Table 1: Baseline Characteristics and Outcomes.

Discussion

この単施設における症例シリーズでは,COVID-19患者ではM. Pneumoniae IgM陽性が半数以上であるという最近の報告よりも,M. Pneumoniae IgM陽性COVID-19患者は非常に一般的(common)であることが明らかになった併存疾患の合併率はMycoplasma IgM陽性患者の方が低かったしかし,Mycoplasma IgM陽性COVID-19患者の死亡率は2倍以上高かった

M. Pneumoniae感染の有病率が比較的低く,最近のCOVID-19関連肺炎の有病率が高いことから,検査の頻度や検査の種類により,我々の比率は,文献で報告されているものとは異なる可能性がある4)5).先行報告と我々の所見の主な違いは,IgM測定 vs 鼻咽頭スワブによるM. Pneumoniae同定という検査方法と推測される.しかし,我々は,より重症化しうる素因を持つ集団を同定した可能性がある.最近のM. Pneumoniae感染による易感染宿主状態がCOVID-19の重症度の高さに寄与している可能性がある.最近,Gayamらは,米国での症例シリーズでM. Pneumoniae血清検査陽性患者6/350人(1.7%)を報告している6)6人のうち1人は多臓器不全で死亡した.急性および慢性疾患におけるM. Pneumoniae感染は,インターロイキン-8IL-8),IL-6IL-10TNFα,IL-1-βなどの炎症性サイトカインやその他のサイトカイン誘導と関連している7).一部のCOVID-19患者の重症化は,サイトカインストームと密接に関連している9).重複感染または易感染宿主の状態は,重症化を促進し,入院期間や人工呼吸器装着期間(およびそれに伴う合併症や気管切開やPEGなどの処置)が増加し,最終的には罹患率(morbidity)および死亡率が上昇する可能性がある.M. PneumoniaeSARS-CoV-2の最近の重複感染が,各々の感染よりもさらに破滅的なサイトカインストームをもたらすかどうかは,判断される必要がある.COVID-19患者における未治療のM. Pneumoniae感染は,予後不良因子である肺外合併症をもたらす可能性がある2)

マイコプラズマIgM陽性であったCOVID-19患者群では,死亡率に関連することがよく知られている併存疾患の割合が低かったという意味で,この症例シリーズの臨床所見は興味深いこれには,IgM陰性群に比べて,肥満と糖尿病の割合は約半分,そして喫煙と高血圧の割合が低かったことが含まれているこの所見は,マイコプラズマIgM陽性・陰性問わず,すべての患者がM. Pneumoniaeに対する抗菌薬が投与されていた事実を考慮すべきであるこれが,IgM陽性群の死亡率を減少させた可能性がある.このように,我々は比較的健康な人(併存疾患が少ない人)の死亡率の一部を説明する重要な予後因子を同定したかもしれない.

Limitation: @単一施設によること.A最近のM. Pneumoniae感染が,どのようにSARS-CoV-2感染に罹りやすくするのかを検討するのに十分な情報がないこと.B最近の報告では,COVID-19患者におけるループスアンチコアグラント(LA)の存在が示唆されている10)COVID-19患者におけるM. Pneumoniaeに対するIgMが,LA陽性につながる免疫学的経路の活性化に関連しているかどうかは不明である.我々の患者の46%はM. Pneumoniae IgMが陰性であったため,過去の”真の”M. Pneumoniae感染によって,これらの患者がCOVID-19を罹患しやすくなっているかもしれないと考えている.

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(2)Sterenczak KA, et al. Co-infections: testing macrolides for added benefit in patients with COVID-19. The Lancet Infectious Diseases. Nov 2, 2020.

https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30170-1.

重複感染や肺における炎症は,COVID-19において生命を脅かす結果となる可能性がある.我々は重複感染の管理にはマクロライド系抗菌薬が特に有用であると考えている.アジスロマイシンが積極的に使用されているが1),我々はジョサマイシンjosamycinも価値のある代替薬として提案したい.いずれのマクロライド系抗菌薬は咽頭・喉頭炎,急性気管支炎,肺炎など様々な呼吸器感染症に適応があり,肺では治療のための最小発育阻止濃度(MIC: minimum inhibitory concentration)に速やかに到達する2)COVID-19に関しては,マクロライドは,びまん性汎細気管支炎,気管支喘息,嚢胞性線維症などの肺の炎症性疾患において抗炎症作用や免疫調節作用を有することが知られている3)

14環系(エリスロマイシン,クラリスロマイシン,ロキシスロマイシン),15環系(アジスロマイシン),16環系(ジョサマイシン,スピラマイシン,ミデカマイシン,ロキタマイシン)

最近,我々は特にジョサマイシンに関心を持ち,その抗線維化作用抗炎症作用についてのさらなるエビデンスを収集してきた(appendix pp1-7.このエビデンスに基づくと,COVID-19患者はしばしば線維化に関連した合併症や重篤な炎症症状を呈することが多いため,我々はジョサマイシンがCOVID-19患者にとって良い選択であると考えている.肺炎に対する英国国立医療・ケア・エクセレンス研究所(NICE)の治療指針は,幅広いスペクトルの抗菌薬であるアモキシシリン-クラブラン酸(co-amoxiclav)にマクロライドを加えたものである.我々は、さらなる縦断的なサーベイランスデータがあれば,COVID-19パンデミックの経過を通して抗菌薬の管理が改善されるというMichael Coxらの意見4)に同意する.しかしながら,補助的なマクロライド系抗菌薬の選択は,介入的な臨床試験を通じて評価されるべきであり,候補の選択は,抗線維化および抗炎症作用の副次的効果によって導かれるべきである.このような試験の主要エンドポイントは患者の生存率であり,副次的エンドポイントはICU入院期間であるべきである.また,特に肺機能低下によるmorbidityの評価も重要である.これらの有害事象の予測因子に関する研究のために,特定のバイオマーカーのサンプリング方法が提案されてきた5)

評価すべきマクロライド系抗菌薬については,以下を提案する: 局所投与するスタンダードな抗菌薬; NICE ガイダンスに従ったクラリスロマイシン併用アモキシシリン-クラブラン酸(co-amoxiclav; アジスロマイシン併用アモキシシリン-クラブラン酸(co-amoxiclav; およびジョサマイシン併用アモキシシリン-クラブラン酸(co-amoxiclav).アジスロマイシンジョサマイシンを選択することは,抗線維化作用抗炎症作用免疫調節作用,および標的組織における有効濃度につながる薬物動態学的特性によって正当化される(appendix.結論として,任意の一次的な抗ウイルス薬および抗菌薬治療は,薬理学的にCOVID-19と戦う上で唯一の可能性ではなく,マクロライドの二次的効果が,もし抗菌薬治療を必要とする患者において見落とされたならば,それは恥ずべき事であろう.

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(3)Plebani A, et al. Mycoplasma infection may complicate the clinical course of SARS-Co-V-2 associated Kawasaki-like disease in children. Clin Immunol. 2020 Oct 16;221:108613. doi: 10.1016/j.clim.2020.108613.

High lights

●小児SARS-CoV-2感染患者は川崎病様疾患(Kawasaki-like disease)を起こすかもしれない.

●一部のSARS-CoV-2関連川崎病様疾患の小児患者は,臨床的に悪化を辿る.

SARS-CoV-2関連川崎病様疾患の小児患者におけるMycoplasma Pneumoniaeの重複感染は,より重篤な臨床経過に寄与する可能性がある

Main

川崎病(KD: Kawasaki disease)や川崎ショック症候群(KSS: Kawasaki shock syndrome)に類似した多臓器病変を伴う高炎症症候群(hyperinflammatory syndrome)を呈する,感染時は無症状であった小児に発症しうるSARS-CoV-2関連の新病態が報告され3)4),その後,SARS-CoV-2感染に関連した小児のMultisystem Inflammatory Syndrome in ChildrenMIS-C)として,川崎病様疾患から心筋炎に至るまでの連続した臨床所見が認められる可能性が示唆されている5)6)

我々は,the Pediatric Clinic of University of Brescia-ASST Spedali Civiliに入院した,平均年齢8.9歳(range, 13ヵ月-14歳)の従来健康であった小児9人(男性6, 女性3; 白人8, アフリカ系1人)を同定した; いずれも川崎病/KSS様疾患を認めた.この発生率は,2015年〜2019年に観察された発生率の5倍であった.小児8人は家庭内曝露であった.鼻咽頭スワブはすべての患者で陰性であったが,検査を受けた小児8人のうち7人でSARS-CoV-2 IgG抗体がウエスタンブロットで検出された.

臨床症状は全例に共通しており,持続的な発熱,発疹,口腔内粘膜炎,結膜炎,末梢性浮腫などが認められた.消化器症状(下痢,嘔吐,腹痛など)4人,重度の呼吸困難2人に認められた.9人中7人は輸液に治療抵抗性の血管麻痺性ショックを発症し,3人は昇圧薬を必要とした.腹水を3人,心嚢液・胸水は2人に認められた.炎症マーカーでは,CRP,プロカルシトニン,フェリチン,Dダイマーの濃度が上昇していた.9人中8人に低アルブミン血症と低ナトリウム血症が認められた.生物学的検体からは病原体は分離されなかった.

9人のうち4(患者#1, #3, #8, #9)は,一次感染(初期感染)を示唆するMycoplasma PneumoniaeMPIgM血清レベルの顕著な上昇を示した患者1人(#9)は2回の検査を受け,7日間でIgM値は漸増したこれら4人は,血管麻痺性ショック,そして全身状態が急速に悪化し,より重篤な臨床経過を辿った.注目すべきは平均年齢が9.0歳であり,これはMycoplasma Pneumoniae感染症に典型的に罹患する年齢層であった.すべての患者に対して,症状発症から10日以内に採取した同じ血液検体を用いてSARS-CoV-2Mycoplasma Pneumoniaeの抗体検査を実施した.

これは,SARS-CoV-2感染時にMycoplasma Pneumoniae感染が併発すると,MIS-Cの臨床経過が急速に悪化する可能性を初めて示唆した研究であるMycoplasma Pneumoniae感染症は,小児の川崎病発症に関連する可能性が報告されている7)8)9)Mycoplasma Pneumoniae感染は全身性炎症反応を惹起する炎症性トリガーとして機能することが示されており,その結果,血球貪食性リンパ組織球症(HLH: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis)に類似した全身性炎症反応を引き起こす可能性がある10)11).小児におけるウイルス感染は,MIS-C発症につながるサイトカインストームの潜在的誘因として考えられており,これは小数ではあるが小児COVID-19患者で報告されている3)4)5)12)

我々の研究は,KD/KSS様疾患および/またはMIS-Cの重症小児患者におけるMycoplasma Pneumonia検査の重要性,およびこれらの重複感染が小児患者の臨床症状を急速に悪化させる可能性があること強調する.

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