COVID-19関連追加(20201118日)

CT所見について3編(1編は再掲).

COVID-19患者の内皮障害と微小血管障害性血栓塞栓イベントの代替指標としての

器質化肺炎/微小梗塞パターン】

Martini K, et al. Patterns of organizing pneumonia and microinfarcts as surrogate for endothelial disruption and microangiopathic thromboembolic events in patients with coronavirus disease 2019. PLOS ONE. Oct 5, 2020.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240078.

Introduction

COVID-19による呼吸不全は,ARDSだけで発症するのではなく,微小血管血栓が関与している可能性があることが示唆されている1)Dダイマーレベル,疾患の進行,静脈血栓(venous thrombosis)を示唆する胸部CT所見には強い関連性がある.さらに,D-ダイマーレベルの上昇と重症化/予後不良においては非常に強い関連性があることが示されている1)

COVID-19は凝固亢進および内皮機能障害を特徴とすることが示されている2)3).このことは、敗血症でよく観察される凝固亢進4)とともに,COVID-19患者は血栓塞栓症イベントを起こしやすくなる.実際,いくつかの試験では,COVID-19患者では心臓,脳血管,肺血管イベントの有病率が高いことが示されている2)5)-7).しかし,COVID-19肺炎患者は一般的に非造影胸部CTが行われている.1つの仮説として、COVID-19患者で観察される高い死亡率は,未診断の肺塞栓症(PE: pulmonary embolism)とpulmonary in situ thrombosisによる可能性があり,臨床症状が急速に悪化している患者では,適切な管理のためにCT肺血管造影(CT-PA: CT pulmonary angiography)が有用である可能性がある2)8)

しかし,顕微鏡的な内皮傷害に起因する微小塞栓は,小さすぎるためにCTで検出することは困難である.基礎となる病態生理学的プロセスのための唯一の代替指標は、末梢性の楔状であるconsolidationといつた二次的な肺の変化であるかもしれない.病態生理を考えると,それは器質化肺炎(OP: organizing pneumonia)と同等かもしれない(肺胞上皮傷害によって肺胞内の凝固系カスケードが亢進して,フィブリンが沈着した結果生じるHRCTで認められる末梢性の肺実質変化)9)

これまでの研究では,COVID-19患者ではマクロレベルのPEの割合が有意に高いことが示されている2)5).しかし、肺における顕微鏡的血栓塞栓イベントに関しては明らかではない.本研究の目的は、COVID-19患者における微小血栓塞栓症イベントの代替指標として,肺梗塞およびOPパターンに類似した肺実質変化を検討することである.

 

 

Methods

20203月〜4月に胸部CT(非造影,造影,肺血管造影検査[CT-PA])を行い,RT-PCRCOVID-19患者を対象にレトロスペクティブに検討とした(COVID-19コホート).対照群として,2020年(コホート2020)の患者175人と2019年(コホート2019)の患者157人が,当院で肺塞栓症(PE)の検査としてCT-PAを受けていた.読影医2人(経験20年目および11年目)が,3つのコホートすべてにおいてPEの存在と位置を評価した.COVID-19患者では,さらにCOVID-19肺炎,肺梗塞,器質化肺炎(OP)に典型的な肺実質変化を評価した.異なるコホートにおける読影医間の一致度とPEの有病率を算出した.

Evaluation of LE specific findings:

PEの存在と位置(中枢性,区域性,亜区域性)と肺梗塞を表す末梢性楔状のconsolidationを評価した.さらに,肺動脈圧の上昇と右心不全の間接的なサインを捉えるために,読影医は右心室/左心室比(RV/LV比),肺動脈径(PA径),そして肺動脈と大動脈の比(P/A比)を測定した.End-Verhaarらに従って,RV/LV比は,標準的なaxial viewsで測定した心臓の長軸に垂直な心内膜と心室中隔の最大距離を割り算することによって算出された10).両心室の最大容積を測定に用いた.

Leeらに従って,肺動脈と上行大動脈は肺動脈分岐部のレベルのtransverse imageで評価した11).血管径は,主肺動脈の長軸に垂直な最も広い直径を測定した(Figure 1).PA径とP/A比は全データセットで測定したが,RV/LV比は造影CT検査でしか測定できなかった.

Figure 1: CT measurements.

 

 

Evaluation of lung parenchymal changes:

COVID-19肺炎とOPの更なるパラメータを評価した(Table 1).

Table 1: Imaging findings in the COVID-19-cohort–Lung parenchyma changes.

 

 

Results

Patient population:

COVID-19 patients:

20202月〜4月において,当院でCTを行ったCOVID-19患者68(女性42[61.8%], 年齢中央値59[range, 32-89])が対象であったこのうち,38PEが疑われる基準を満たし,CT-PA検査を実施された(Table 2, Figure 2

Figure 2: Patient inclusion and prevalence of pulmonary embolism.

 

Table 2: Patient characteristics.

 

Non-COVID-19 patients (cohort 2019 and cohort 2020):

コホート2019:

20193月〜4月において,肺塞栓症が疑われて当院に紹介された患者157人(女性89[56.7], 年齢中央値62[range, 17-94])を検索し,対象とした.

コホート2020:

20203月〜4月において,肺塞栓症が疑われて当院に紹介された患者175人(女性75[42.9], 年齢中央値62[18-96])を検索し,対象とした.

Clinical findings:

臨床症状の発症からCT施行日までの平均期間は7.2日(SD±8.9であった.併存疾患は心血管疾患(26.5%),高血圧症(51.5%),糖尿病(35.3%),慢性腎不全(26.5%),慢性肺疾患(19.1%)であった.

臨床症状の発症からCT施行日までの平均期間は7.2日(SD±8.9)であった.併存疾患は心血管疾患(26.5%),高血圧症(51.5%),糖尿病(35.3%),慢性腎不全(26.5%),慢性肺疾患(19.1%)であった.

CT撮影時に抗凝固療法を受けていた患者は16人(23.5%)であり,その多くは入院時に既に行われていた.D-ダイマーは平均2.7mg/lSD±2.7)であった(非CT-PA, 1.8mg/l±1.2 vs CT-PA, 3.1 mg/l±3.1, p= 0.269).臨床所見の詳細をTable 3に示す.

Table 3: Clinical findings in COVID-19-cohort.

 

Imaging findings:

読影医間の画像所見の一致率は良好であった(k= 0.781).

COVID specific findings:

COVID-19患者の主な所見は,肺底部,胸膜下に分布するすりガラス影(GGO, 57.4%)であり,次いで同様の分布パターンを有するconsolidation41.2%)が認められた(Table 1).大多数の患者は両側性の肺変化を示した(それぞれ94.1% vs 6.9%).

リンパ節腫脹(短径1cm以上のリンパ節腫脹と定義)や胸水などの追加所見は比較的まれであった(それぞれ11.8%, 25.0%).

PE specific findings:

COVID-19コホートでは5人(13.2%)がPEを呈したが,2019コホートでは14人(8.9%),2020コホートでは16人(9.1%)がPEと診断された(p= 452)(Table 2, Figure 1, Figure 3

PEが疑われるCOVID-19では,PEが疑われないCOVID-19例に比べて,三角形状または楔状の末梢性GGOが多くみられた(それぞれ21.1% vs 13.3%, p= 0.465

CT上で肺梗塞に類似したパターンを示したCOVID-19患者の半数は,CT上で右心不全および肺高血圧のサイン(肺動脈径の拡大,RV/LV比の低下,またはP/A比の上昇)を示したCT-PAを受けた患者,およびCTで肺梗塞パターンに類似した末梢性楔状のconsolidationが認められた患者では,対照群に比べて,それぞれP/A比が有意に高かったP/A, 0.98 vs 0.91, p= 0.022; P/A, 0.93 vs 0.88, p= 0.024.また,RV/LV比の中央値は,CTで肺梗塞のサインが認められた患者では,このパターンが認められなかった患者に比べて高くなる傾向があった(RV/LV, 0.88 vs 0.94, p= 0.289Table 1, 4)).

Figure 3: Pulmonary embolism and infarct pneumonia.

COVID-19肺炎を有する34歳男性患者.a)下葉動脈の分岐部に区域性肺塞栓症(矢印)を認める.b)肺梗塞所見に類似した胸膜下に分布する楔状のconsolidation

Table 4: Imaging findings in the COVID-19-cohort–CT signs for right heart failure/pulmonary artery hypertension.

PWSC: Peripheral wedge-shaped consolidation微小梗塞(microinfarctionの指標である.

 

 

OP specific findings:

COVID-19患者では,典型的なOP所見,すなわち菱形状(18.2%),bronchocentric pattern50.0%),band like pattern36.8%),crazy paving36.8%)が認められた.(結節性)逆ハローサイン(nodular reversed halo sign)はCOVID-19患者の8.8%にのみ認められた(Figure 4

Figure 4: Typical signs of organizing pneumonia.

a) Rhomboid shape, b) bronchocentric pattern meaning conspicuous cuffs around larger bronchovascular bundles, c-d) band like pattern meaning thick radial bands curved toward non-thickened pleura (arrow-head), e) crazy paving meaning GGO with superimposed interlobular septal thickening, and f) nodular reversed halo sign or atoll pattern (arrow).

 

Discussion/Consolidation

凝固亢進は重症感染症に存在し13)-15)COVID-19でも報告されている: 最近の研究では,COVID-19患者は健康なボランティアと比較して,D-ダイマー,FDP,フィブリノーゲンレベルが増加していることが示されている16).これらの凝固系の変化は,血栓塞栓性イベントの発生率の増加につながると報告されている2)

これに反して,我々のCOVID-19コホートでは,2019年と2020年の対照群と比較して,PEの高い有病率を示すことはできなかったしかし,肺梗塞やOPに類似した肺実質変化が認められた

通常,静脈血栓塞栓症の年間発生率は100,000人あたり2070人と報告されている17)18).そのうち3分の1は急性PEであり,3分の2は孤立性深部静脈血栓症のままである19).現在,PEが疑われる患者に対するアプローチは,PEに関連した早期死亡のリスクが高い(> 15%)グループとそうでないグループに分けて臨床的に判断することに基づいており,前者の場合はCT-PAが第一選択の画像モダリティとなっている17)

仮説として,COVID-19患者で観察された高い死亡率は,認識されていないPEと肺in situ血栓症(pulmonary in situ thrombosis)によるものである可能性がある.しかし,現在のガイドラインでは,COVID-19診断,重症度評価,モニタリングに非造影胸部CTを使用することを推奨している20)COVID-19感染による死亡率は比較的低いと思われるが,重症または致死的患者はARDSを発症し,ICUに入院するリスクが高い.したがって,早期からの正確な診断と疾患進行をモニターすることは,臨床結果を改善するために不可欠である2)8)PEの有病率が高ければ,COVID-19感染症と急速に悪化する臨床症状を呈する患者において,CT-PAが適切な診断と管理のために有用である可能性がある2)8)

我々の結果と一致するように,LodigianiらはCT-PAを行った患者におけるPEの有病率を10%と報告した(動脈血栓塞栓イベントと静脈血栓塞栓イベントの累積発生率は21%であった)5).我々の研究では,この割合は2019年と2020年の同時期のCOVID-19陰性対照群と有意な差はなく,また報告されている数と同様である19).これは、以前にCOVID-19患者における血栓塞栓イベントの発生率が高いと考えられていたこととは対照的である16).

しかし、PEが疑われる患者の20%以上では,肺動脈枝に造影欠損が見られなかったにもかかわらず,肺梗塞のサインが見られた.我々は,COVID-19における凝固系の変化は,CT-PAでは検出できないほど微小な内皮傷害に起因している,すなわちそれはCT-PAで検出できない微小塞栓(micro-embolism)を形成するという仮説を立てた.これは,当院から以前に報告した剖検3例の所見と一致している.この所見は,SARS-CoV-2による内皮感染(endothelial infection)が,肺の微小血栓症といったほとんどの臓器のCOVID-19における内皮炎(endotheliitis)を引き起こしていることを示唆している3).したがって,典型的な肺梗塞のサインとして,末梢性の楔状のconsolidationを示す肺の二次性変化は,COVID-19が背景にある病態に関する指標として有用であると考えられる.

さらに,我々の患者の半数以上(PEが疑われるかどうかに関わらず)では、通常のOPで見られるパターンが見られた。これは同様の病理学的なメカニズムによるかもしれない: 肺胞上皮傷害は基底膜の損傷を伴う; それに伴って血漿タンパク質と炎症性細胞が気道内に漏出し,凝固カスケードを活性化してフィブリンの沈着につながる.フィブリンは,結合組織マトリックスにおいて,肺胞内で炎症変化の過程で,線維芽細胞とともに組織化される.最終的には,炎症過程の中心部からの再吸収が起こり,典型的な逆ハローサインが認められる9)

また最近の研究では,D-ダイマーとFDPは特に疾患の進行を予測することが明らかになっており,D-ダイマーとFDPレベルが高いほど疾患の重症度の増加と相関があることがわかった16).したがって,D-ダイマーとFDPレベルが高い(それゆえ血栓塞栓症を発症しやすい)患者は,進行性の肺の変化を示し,それは放射線読影医に感染性のconsolidationと誤解される可能性があるが,微小梗塞(microinfarctionと関連している.CT-PAを受けた患者や肺梗塞に類似したCTパターンを有する患者では,肺動脈高血圧や右心不全を疑うCTサインがより多く認められることも,我々の仮説を支持している

最後に我々は,COVID-19の血管に関する組織変化は顕微鏡的(microscopic)であり,現状のCT解像度によるCT-PAでは検出できないと推測した我々がCTで見ることができるのは,微小血管病変の代替指標としての肺の反応であり,肺梗塞器質化肺炎の典型的な変化を示している

Limitation:

@肺梗塞,器質化肺炎の病理組織像が確認できていないこと.A小規模の検討であること.B微小塞栓症が疑われるCOVID-19症例では,Dual energy (DE) CTが必要かもしれない.

Conclusions

COVID-19患者において凝固機能障害が存在しているにもかかわらず,我々のCOVID-19コホートでは,対照であるコホート2019/コホート2020と比較しても,典型的なPE所見は多く認めなかったしかしCOVID-19コホートでは,肺梗塞やOPに類似した肺の変化が認められ,肺動脈性肺高血圧症のCTサインも認められたこのことは、COVID-19患者は微小血管病変が背景にあることを示唆しているが,通常のCT検査では検出できないCTで検出しうる肺の変化は,SARS-CoV-2によって引き起こされた病理変化の代替指標であり,検出することができない血管内皮の変化を示しているかもしれない.P/A比の上昇は背景にある病理変化のヒントとなる可能性があり,さらなる調査が必要である.

 

 

References

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20) ACR Recommendations for the use of Chest Radiography and Computed Tomography (CT) for Suspected COVID-19 Infection [Internet]. [cited 2020 Apr 26]. Available from:

https://www.acr.org/Advocacy-and-Economics/ACR-Position-Statements/Recommendations-for-Chest-Radiography-and-CT-for-Suspected-COVID19-Infection.

 

 

 

 

44日ファイルの一部を再掲する.

COVID-19に関連した低酸素血症:Dual-energy CTによる血管と血流異常】

Lang M, et al. Hypoxaemia related to COVID-19: vascular and perfusion abnormalities on dual-energy CT. Lancet infect J. April 30 2020.

https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30367-4.

COVID-19による急性呼吸不全は肺コンプライアンスが保たれているにも関わらず重篤な低酸素血症を呈するという報告が散見され,肺胞傷害以外のプロセスが関与している可能性が示唆されている.COVID-19肺炎の典型的な画像所見は末梢性すりガラス陰影±consolidationであるが,これは非特異的でありその他の疾患でも観察される.COVID-19の重篤な低酸素血症の可能性のある説明として“微小血管の血栓”が注目されている

Dual-energy CTは肺血流を同定することが可能であり,我々の施設では肺血栓塞栓症に対する標準プロトコールの一部として施行される.

我々が経験したCOVID-19患者3例を報告する.いずれも喫煙歴や肺疾患の既往はなく,D-dimer >1000 ng/mlであったため,肺血栓塞栓症を疑いdual-energy CTを施行した.いずれのCTでは肺血栓は認めなかったが,以前に報告されていない際立った血流異常を認めた:retrospectiveに検索してみると少なくとも9例に同様の所見を認めた.典型的なCT所見に加えて,かなりの数の近位あるいは遠位の肺血管の拡張およびねじれ,内側優位,肺陰影周囲,を認めた(Figure.@肺陰影の近位の血流の増加,A肺末梢陰影に一致した末梢血流領域の減少,B末梢consolidationを囲む血流の増加(haloといった肺血流量を反映したdual-energy CT所見が特徴的であった.この肺血管の拡張は,びまん性の炎症プロセスの機能不全の一部としての局所的な血管拡張の過剰活性化状態における生理学的な低酸素性肺血管攣縮反応の低下によるものかもしれない.加えてモザイクパーフュージョンは気管支壁肥厚や気管支分泌物に一致せず,気道病変が低酸素血症の主たる原因ではないと考えられる.それゆえ肺血管の拡張といったこれらの血流異常所見はガス交換が障害された肺内シャントを意味し,結果として換気血流ミスマッチと低酸素血症は増悪する.血流低下を伴った末梢陰影は肺梗塞にみられるが,肺血栓はどのような研究でも観察されておらず,梗塞に陥った領域に対する区域性の血流増加は非典型的である.さらに血流が増加した末梢性haloは肺梗塞では報告されていないが,細菌性肺炎の症例の報告が1つある.しかし我々の3例の血液および喀痰培養はいずれも陰性であり,細菌感染の合併は考えにくい.ウイルス感染よりもCOVID-19に対する免疫反応は細菌感染に類似する可能性があるかもしれない.我々の見解はARDSや血栓性血管疾患としては非典型的であるが,以前は正しく評価されなかった肺血管シャントとして中心的な役割である可能性があるということである.

 

 

 

 

SARS-CoV-2に関連した器質化肺炎について】

Kory P, Kanne JP. Perspective. SARS-CoV-2 organising pneumonia: ‘Has there been a widespread failure to identify and treat this prevalent condition in COVID-19?’ BMJ Open Respiratory Research. Accepted Sep 5, 2020.

2020;7:e000724. http://dx.doi.org/10.1136/bmjresp-2020-000724.

Abstract

COVID-19CT画像と剖検結果から,COVID-19肺病変を有する患者の大多数は、二次性器質性肺炎(secondary OP)またはその組織学的バリアントであるAFOPacute fibrinous and organizing pneumonia)と考えられており,どちらもウイルス感染症の合併症としてよく知られている.さらに,COVID-19に関する多くの論文では,「silent hypoxemia」,「happy hypoxemics」,「atypical ARDS」という不可解な臨床的特徴が議論されているが,これらの特徴はすべてOPと一致している.COVID-19を対象としたデキサメタゾンとプラセボを比較した無作為化比較試験であるRECOVERY試験が,対照群における超過死亡により早期に中止されたという最近の発表は,コルチコステロイド療法が第一選択の治療法であることを考えると,OPを呈する患者がいることをさらに示唆している.RECOVERYと他のコホート研究ではCOVID-19morbidityおよび死亡率にコルチコステロイドが有益であったと報告されているが,secondary OPはしばしば長期化すること,そしてコルチコステロイドの用量を注意深くモニターしながら漸減させることが必要であることを考える必要がある.この診断の認識が高まることで,COVID-19におけるより適切で効果的な治療戦略が導き出され,それにより人工呼吸器サポートの必要性がさらに減少し,生存率が改善される可能性がある.

Introduction

重症急性呼吸器症候群(SARS),中東呼吸器症候群(MERS),H1N1ウイルスパンデミックにおいて,ウイルス惹起性の器質化肺炎(OP: organizing pneumonia)が報告されている6)7)SARSでは,OPとそのバリアントであるAFOPacute fibrinous and organizing pneumonia)は,集中治療室の患者の3060%で報告されている7)

COVID-19で報告されているCT所見は,secondary OPAFOP,またはその両方が発症している可能性を示唆している8)-10)

Main

Clinical presentations of OP and COVID-19:

OPは,一般的に経験豊富な臨床家のみが認識している特徴的な臨床症状を持っている11)

OPの臨床症状についての知識の欠如は,最近のCOVID-19の論文タイトルである,「COVID-19は典型的なARDSか」,「パンデミックの”happy hypoxia”の謎」,「なぜCOVID-19の”silent hypoxemia”は医師にとって不可解なのか」などに表れている1)12)13)

OPは軽度の感染性肺炎と同様の症状を呈することがあるが,CRPのような炎症性マーカーはCOVID-19と同様に顕著な上昇を示すことが多い11)

COVID-19患者が,”silent hypoxemia”(呼吸困難がないのに酸素濃度が低い)を呈するという報告は,「肺胞における右左シャントを伴う低酸素血症は十分に許容できる11)というOPの症状と類似している別の報告では,”ガス交換障害は一般的にみられる拡散障害と安静時の低酸素血症を伴うことが多い”,”OP,時に重度の呼吸困難を呈することもあるが(特にAFOPでより一般的に起こる),典型的には呼吸困難は軽度である”とある11)14)COVID-19入院前患者1100人以上を対象としてある研究では,COVID-19入院前患者は,COVID-19発症前の患者よりも,Sp02/呼吸数比が有意に高いと述べられており,COVID-19secondary OPは,他の急性低酸素血症の典型的な原因よりも、低酸素血症の程度あたりの呼吸数がはるかに低いことが示されている.

このように,COVID-19およびsecondary OPの臨床経過は,どちらの病態においても,急速に発症して劇症的な呼吸不全へと進行し,さらには広範な線維化による死に至る(そのような症例はsecondary OPの約58%)ことがあるが,亜急性経過の呼吸器疾患に従う傾向がある.このような劇症例は,最近のコルチコステロイド療法の導入以前にCOVID-19に感染した患者で報告された米国での死亡率の幅に関連している可能性がある14)-16)

Pathological evidence for OP in COVID-19:

様々な薬剤および病原体が肺傷害をきたすが,急性傷害に対する組織学的応答は一般に3つの形態をとる: DADdiffuse alveolar damageOPまたはAFOPである.好酸球性肺炎(EP: eosinophilic pneumonia)も急性傷害に対する組織学的応答であるが,COVID-19では報告されていない.

OPおよびAFOPでは,肺胞上皮傷害により凝固タンパク質が漏出し,線溶活性の低下によりフィブリンが蓄積する.OPでは,線維芽細胞の活性化と増殖が起こり,肺胞と肺胞管に結合組織マトリックスが形成される(Figure 1).AFOPでは,同様の組織化が起こるが,高度に蓄積された「フィブリンボールfiburin balls」が組織学的に有意な所見である19)DADでは,急性/滲出性期のあとに,器質化期,増殖期が続く.硝子膜と浮腫は存在するが,間質肥厚(interstitial location)および線維芽細胞の増殖がこの相の特徴である(※訳者: 本邦におけるDADの理解は,OP類似の閉塞型〜壁在型肉芽組織病変と硝子膜が形成,そしてその膜状器質化への経過を指すと考えられる).

 

 

Figure 1: Photomicrograph shows immature collagen plugs or Masson bodies (arrows) filling the airspaces. There is mild chronic interstitial inflammation. (H&E, medium power).

 

当初,AFOPは進行性であり死亡率がDADに類似していることからDADバリアントと考えられていた.しかし最近の研究では,AFOPの臨床経過と予後がOPと同等あるいは良いことがわかった.肺病理医の中には,AFOPOPの組織学的バリアントと主張している者もいるが,これはまだ広く受け入れられておらず,AFOPOPは,同様の原因そして同様の治療に反応するかもしれないが,異なった分類と理解されているようだ.さらにどちらも劇症化する可能性がある19)20)

COVID-19患者におけるAFOPの組織学的パターンは,COVID-19剖検6例で報告されている21).症状発症から約20日後に死亡した患者5人の病理組織学的パターンはAFOPであった.しかしAFOPと診断されたものの,観察された組織量が不確かであったため,DADの診断を支持する硝子膜の存在を見逃されたかもしれない. 重症COVID-19患者5例の剖検による報告では,硝子膜の存在が認められなくても,微小血管障害を伴う有意なフィブリンの蓄積が認められている22)COVID-19のすべての病理学的所見を網羅した最近のシステマティックレビューでは,検体の59%に微小血管傷害,AFOP,またはその両方の所見が認められ,しばしばDADあるいは線維化と共存していることが報告されている23).これらのパターンは共存している可能性があるが,線維化は発症から少なくとも3週間経過しないと認められず,少なくとも1例ではfibrosing OPを表していると考えられた.

現在までのところ,初期における剖検は行われていない; しかし,発症後14日以内に死亡した患者12人(5人は発症から1週間以内に死亡)を対象としたある剖検研究では,DADの「器質化期」は,発症から死亡までの間隔が短い患者において観察され,入院期間が長い患者で主として観察されたSARSとは対照的であると報告されている24).著者らは,DADの「器質化期」が発症後すぐに認められたことは驚くべきことだと考え,前症状の患者はすべて”異常なCT所見”を有していたことから,DADの「滲出期」が不顕性に存在していた可能性を指摘している25).しかし,このコホートのCT所見はすべてOPパターンに一致しており,DADパターンではなかったことから,OPは傷害に対する初期反応である可能性が高く,DADはその後,おそらく血栓性微小血管傷害,細胞変性効果,あるいは人工呼吸器関連肺傷害の結果として発症した可能性を示唆している.この進行は、OPが最小限または無症状にもかかわらず画像所見として認められる事実によって,さらに裏付けられている.

最終的には,COVID-19患者では早期の剖検が行われていないことに加えて,剖検の大部分は当然のことながらDADを示す長期間にわたる人工呼吸管理が行われていた患者に行われていたことから,COVID-19肺傷害を最も重篤な患者のみに分類することに起因する固有のバイアスが存在する.よって,肺傷害の正確なメカニズムは不明である.

Therapeutic response to corticosteroids in OP and COVID-19:

コルチコステロイド療法は,OPAFOPのいずれにも第一選択の治療法であり,多くの場合は改善をもたらす(Figure 2).最近,RECOVERY試験では、COVID-19に入院した酸素または人工呼吸器を必要とする患者の治療において,デキサメタゾンを早期に開始した場合,死亡率が劇的に減少したことが報告されている26).これらの結果は,死亡率および人工呼吸器管理の減少とコルチコステロイド治療の関連性を示したイタリア,スペイン,米国で最近発表された複数の無作為化およびコホート研究と一致している27)-29)

Figure 2: 37-year-old woman with COVID-19 requiring FiO2 of 1.0 delivered via heated humidified high-flow nasal cannula for 8 days. On day 8, initiation of treatment with ‘pulse-dose’ methylprednisolone 1000mg intravenously for 3 days was followed by an abrupt reduction in oxygen needs and eventual discharge on ambient air. (A) Contrast-enhanced thin-section CT image 6 days after onset of symptoms shows peripheral and peri-bronchial ground-glass opacity in both lungs typical of an organizing pneumonia pattern of lung injury. (B) Unenhanced CT image 2weeks after discharge shows marked clearing of ground-glass opacity with small foci of lung consolidation and minimal traction bronchiectasis (arrows) suggesting mild fibrosis.

 

Conclusions

我々は,その類似した臨床症状,画像,剖検病理像,患者が「ステロイド反応性」であると報告されている研究に基づいて,COVID-19初期の呼吸器疾患は,主に「SARS-CoV-2惹起性secondary OP」と理解している.

初期のCOVID-19では,secondary OPAFOP,またはその両方の有病率が高いことを考えると,secondary OPの治療にはコルチコステロイド高用量投与,治療期間の延長,および慎重かつ監視下での漸減が必要であることを考慮すると,採用されつつあるRECOVERY試験のプロトコール(デキサメタゾン6mg/日を最大10日間投与)では不十分なのではないかという懸念がある9)

したがって,他の免疫抑制剤の使用とともに,コルチコステロイドの種類,投与量,投与期間を比較した追加研究を行うべきである.初期および維持用のコルチコステロイドの投与量は,secondary OPの患者では通常より短い期間が必要とされるが30)cryptogenic OPCOP)の治療に推奨されているものと同様であるべきである.また,OPAFOPの劇症例の治療のために,コルチコステロイド高用量の「ステロイドパルス」療法が必要であることを認識しておくべきである.マクロライド長期療法は,COPの治療においてステロイド療法のスペアとしての有効性が実証されているが,COVID-19secondary OPへの使用を推奨するにはデータが不十分である31)-33)

 

 

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