COVID-19関連追加(20201216日)

 

mRNA Covid-19ワクチンの安全性と有効性】

Polack FP, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. Dec 10, 2020.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577.

Supported by BioNTech and Pfizer.

 

Introduction

Covid-19は,2020311日に世界保健機関(WHO)によってパンデミック宣言されて以来,世界で数千万人が罹患している1).高齢者,特定の併存疾患を持つ人,フロントラインワーカーは,Covid-19のリスクおよび合併症のリスクが最も高くなっている.最近のデータでは,若年成人など他の集団においてSARS-CoV-2感染とCovid-19が増加していることが示されている3).医療,経済,社会に壊滅的な影響を与えているパンデミックを食い止めるためには,安全で効果的な予防ワクチンの開発が急務となっている.

我々は以前,ワクチン候補であるBNT162b2 4)〜プレフュージョン構造に固定した2つのプロリン変異で修飾されたSARS-CoV-2の完全長スパイクをコードする脂質ナノ粒子化5)したヌクレオシド修飾RNAmodRNA6)〜の第1相臨床試験の安全性と免疫原性の結果を報告した7)健康な男女を対象に米国とドイツで実施された研究から得られた知見によると,BNT162b230μgの用量で2回投与すると,高いSARS-CoV-2中和抗体価と強力な抗原特異的CD8+およびTh1CD4+T細胞応答が得られることが示されている8).高齢者および若年成人において,BNT162b2 30μgによって誘発された 50%中和幾何平均抗体価(GMT: geometric mean titers)は,中和反応が若年成人よりも高齢者の方が低かったにもかかわらず,ヒトの回復期血清パネルで測定された中和幾何平均抗体価を上回っていた.さらに,BNT162b2の反応原性(reactogenicity)プロファイルは,主に短期的な局所(注射部位)および全身性の反応を表していた.これらの知見は,BNT162b2の第3相試験への移行を支持するものであった.

ここでは,16歳以上に対するCovid-19予防におけるBNT162b2 30μgの安全性,免疫原性,および有効性を評価した国際共同第1/2/3相試験の第2/3相試験部分から安全性および有効性に関する知見を報告する.このデータセットと試験結果は,緊急使用許可(emergency use authorization)申請の基礎となる9).ワクチンの免疫原性と免疫反応の持続性に関する第2/3相データの収集は現在進行中であり,ここでは報告しない.

Methods

Pfizerは試験の設計と実施,データ収集/解析解釈,論文執筆を担った.BioNTechは試験のスポンサーであり,BNT162b2 clinical trial materialを製造し,データの解釈と論文執筆に貢献した.試験データはすべての著者が入手可能であり,その正確性と完全性,および試験がNEJM.orgに掲載されているプロトコルに準拠していることを保証する.独立したデータおよび安全性監視委員会が,有効性および非盲検の安全性データを検証した.

現在進行中の多国籍,プラセボ対照,評価者盲検,ピボタル有効性試験において,16 歳以上の対象者を1:1の割合で無作為に割り付け,プラセボまたはBNT162b2ワクチン候補(1回量あたり30μg)を21日間隔で2回投与した(三角筋に筋注).BNT162b2は,脂質ナノ粒子化したヌクレオシド修飾RNAワクチンで,プレフュージョン安定化された膜固定型SARS-CoV-2完全長スパイク蛋白質をコードしている.主要評価項目は,実験室で確認されたCovid-19に対するワクチンの有効性安全性であった

Results

PARTICIPANTS:

2020727日〜20201114日までに,世界152施設(米国130施設,アルゼンチン1施設,ブラジル2施設,南アフリカ4施設,ドイツ6施設,トルコ9施設),第2/3相試験において合計44,820人がスクリーニングされ,16歳以上の43,548人が無作為化された.合計43,448の参加者が注射を受けた: 21,720BNT162b2を投与され,21,728プラセボを投与された(Figure 1109日のデータカットオフ日時点で,合計37,706人の参加者は,2回目の投与後に中央値で少なくとも2ヶ月間の安全性データが得られ,主要な安全性データセットに寄与した.この37,706人のうち,女性49%,白人83%,黒人またはアフリカ系アメリカ人9%,ヒスパニックまたはラテン系28%,肥満症(BMI30.0以上)35%,および21%が少なくとも1つの併存疾患を有していた.年齢中央値は52歳で,参加者の42%55歳以上であった(Table 1, Table S2).

 

 

Figure 1: Enrollment and Randomization.

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Table 1: Demographic Characteristics of the Participants in the Main Safety Population.

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SAFETY:

Local Reactogenicity:

反応原性サブセットには,8183人の参加者が含まれていた.全体的に,BNT162b2投与群ではプラセボ投与群よりも多くの局所反応が報告された.BNT162b2投与群では,注射後7日以内の注射部位における軽度から中等度の痛みが最も一般的に報告された局所反応であり,重度の痛みを報告した参加者は全年齢層で1%未満だった(Figure 2痛みの報告は,55歳以上の参加者(初回投与後71%, 2回目投与後66%)では,若い参加者(初回投与後83%, 2回目投与後78%)に比べて頻度が低かった.注射部位の赤みや腫れを報告した参加者の割合は明らかに低かった.局所反応を報告した参加者の割合は2回目の投与後も増加しておらず(Figure 2A),グレード4の局所反応を報告した参加者はいなかった一般的に,局所反応はほとんどが軽度から中等度であり,1-2日以内に消失した

Systemic Reactogenicity:

反応原性サブセットでは,全身性イベントは若年のワクチン接種者(16-55歳)の方が高齢のワクチン接種者(55歳以上)よりも多く報告され,初回よりも2回目以降の方が多く報告された(Figure 2B最もよく報告された全身性イベントは倦怠感頭痛であったが(若年者では2回目の投与後にそれぞれ59%, 52%; 高齢者ではそれぞれ51%, 39%,多くのプラセボ投与者からも倦怠感と頭痛が報告された(若年者では2回目の投与後にそれぞれ23%, 24%; 高齢者ではそれぞれ17%, 14%).初回投与後の重大な全身性イベントの頻度は0.9%以下であった2回目以降の重大な全身性イベントは,2回目以降の倦怠感(3.8%)および頭痛(2.0%)を除き,いずれのワクチン接種者においても2%未満であった

2回目の接種後に発熱(体温38℃以上)が報告されたのは,若年者では16%高齢者では11%であった初回の接種後に発熱(体温38.9-40℃)を報告したのはワクチン接種者の0.2%とプラセボ接種者の0.1%のみであり,2回目の接種後に発熱(体温38.9-40℃)を報告したのはワクチン接種者の0.8%とプラセボ接種者の0.1%であったワクチン群とプラセボ群において,それぞれ2人で40.0℃以上の発熱が報告された.若年のワクチン接種者(初回投与後28%, 2回目投与後45%)は高齢のワクチン接種者(初回投与後20%, 2回目投与後38%)に比べて解熱剤や鎮痛剤の使用率が高く,プラセボ投与者は年齢や投与量に関係なく,ワクチン投与者に比べて薬剤の使用率が低かった(10-14%).発熱や悪寒を含む全身性イベントは,ワクチン接種後初めの1-2日で観察され,その後まもなく消失した

電子日記(electronic diary)の毎日の使用率は,初回の接種後の各日で90-93%2回目の接種後の各日で75-83%であった.BNT162b2群とプラセボ群の間に差は認めなかった.

 

 

Figure 2: Local and Systemic Reactions Reported within 7 Days after Injection of BNT162b2 or Placebo, According to Age Group.

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ADVERSE EVENTS:

有害事象の解析は,初回投与後の追跡期間は変動しているが,登録された43,252人のすべての参加者について行われた(Table S3).BNT162b2接種者では,プラセボ接種者よりも多くの有害事象(27% vs 12%)または関連する有害事象(21% vs 5%)が報告された.この分布は,主に一過性の反応原性イベントが含まれていることを反映しており,プラセボ接種者よりもワクチン接種者の方がより一般的に有害事象として報告された.ワクチン接種者64人(0.3%)とプラセボ接種者6人(0.1%未満)にリンパ節腫脹が報告された.いずれの群でも重大な/重篤な有害事象,または試験離脱に至る有害事象を報告した参加者はほとんどいなかったBNT162b2接種者では,4件の関連する重篤な有害事象が報告された(ワクチン投与に関連した肩の傷害,右腋窩リンパ節腫脹,発作性心室性不整脈,右下肢異常感覚paresthesiaBNT162b2接種者のうち2人が死亡し(1人は動脈硬化arteriosclerosis1人は心停止cardiac arrest),プラセボ接種者4人(2人は原因不明,1人は出血性脳卒中haemorrhagic stroke1人は心筋梗塞)が死亡したワクチンまたはプラセボに関連すると考えられる死亡はなかったCovid-19に関連した死亡は観察されなかった.報告期間中の中止規則は満たされなかった.安全性のモニタリングは,2回目のワクチン投与後2年間継続される

EFFICACY:

SARS-CoV-2感染の既往また現在の感染の証拠がない参加者36,523人のうち,2回目の接種から少なくとも7日以降に発症したCovid-19症例がワクチン接種者で8プラセボ接種者で162観察されたこの症例分割(case split)はワクチン有効率95.0%95%CI, 90.3-97.6; Table 2に相当したSARS-CoV-2感染歴のある/ない者においては,2回目の接種から少なくとも7日以降に発症したCovid-19症例がワクチン接種者で9人,プラセボ接種者で169人観察され,ワクチン有効率94.6%95%CI, 89.9-97.3)に相当した.補足解析の結果,年齢,性別,人種,民族,肥満,併存疾患の存在によって定義されたサブグループにおけるワクチン有効率は,全集団で観察された有効率と概ね一致していた(Table 3, Table S4).高血圧を有する参加者におけるワクチン有効性を個別に解析したが,他のサブグループ解析と一致していた(ワクチン有効性, 94.6%; 95%CI, 68.7-99.9; 症例分割: BNT162b2, 2; プラセボ, 44人).Figure 3は,初回投与後の任意の時点で発症したCovid-19症例あるいは重症Covid-19症例を示す(mITT population)(重症Covid-19に関する追加データはTable S5に記載)初回投与から2回目の投与までの間に,BNT162b2郡で39人,プラセボ群で82人のCovid-19症例が観察され,結果としてこの間隔におけるワクチン有効性は52%95%CI, 29.5-68.4であり,ワクチンによる早期防御(early protection)が,初回投与から12日後に早くも始まることを示している

Table 2: Vaccine Efficacy against Covid-19 at Least 7 days after the Second Dose.

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Table 3: Vaccine Efficacy Overall and by Subgroup in Participants without Evidence of Infection before 7 Days after Dose 2.

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Figure 3: Efficacy of BNT162b2 against Covid-19 after the First Dose.

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初回投与後のCovid-19累積発生率(修正intention-to-treat母集団: modified intention-to-treat population)を示す.各シンボルは,指定された日に認められたCovid-19症例を示す; 塗りつぶされたシンボルは重症Covid-19症例を示す.いくつかのシンボルは日付が重なっているため,複数の症例を表している.インセットされたFigure21日目までの同じデータをY軸に拡大して示したものである.調査時間は,エンドポイントとしてリスクがある各群の全参加者を通して指定されたエンドポイントの1000人年における総時間である.Covid-19症例発生としての期間は,初回接種から調査期間の終了までの期間である.ワクチン有効性(VE: vaccine efficacy)の信頼区間(CI: confidence interval)は,Clopper-Pearson法に従って導かれる.

 

 

Discussion

BNT162b22回投与レジメン(130μg21日間隔で投与)は,Covid-19に対して安全かつ95%の有効性があることが示された30%を超える真のワクチン有効率の99.99%を超える確率をもって,このワクチンはどちらの主要な有効性評価項目も満たした.この結果は,30%を超える真のワクチン有効率の98.6%を超える確率を確立するという,我々が事前に定めた成功基準を満たしていた.そしてFDAの認可のための最低基準を大幅に上回っていた9).この試験では,サブグループごとの有効性を明確に評価するためのパワーはなかったが,年齢,性別,人種,民族,BMI,またはCovid-19合併症のリスクが高い併存疾患の存在に基づくサブグループの有効性にとってのポイント推定値も高くなっていた.Covid-19症例が10人以上発生したすべての解析サブグループにおいて,有効性の95%CIの下限は30%を超えていた.

プラセボおよびワクチン接種者におけるCovid-19累積発生率は,初回投与から12日目,推定されたウイルス潜伏期間の中央値5日後10)7日目から発散し始めることから,予防接種による早期の部分的な保護効果が示唆される.この研究は単回投与レジメンの有効性を評価するようには設計されていない.しかしながら,初回と2回目の接種間隔において,Covid-19に対するワクチン有効率は52%2回目の接種後7日間では91%であり,2回目の接種後少なくとも7日間に発症したCovid-19に対して完全な有効性を示した.初回投与後に観察された重症Covid-19のうち,ワクチン群で発生したのは1人のみであった.この結果は,すべてのCovid-19症例に対して高い有効性を示していることと一致している.重症化した症例の分割から,ワクチンが媒介する重症化に対する保護に関する暫定的な証拠が提供され,ワクチンが媒介する疾患増強(vaccine-mediated disease enhancement)に関する理論的な懸念の多くを緩和している11)

BNT162b24の第1相試験で観察された良好な安全性プロファイルは8),第2/3相試験で確認された.1相試験と同様に,反応原性は一般的に軽度または中等度であり,高齢者は若年者よりも反応の頻度が低く,軽度であった全身性の反応原性は1回目の投与よりも2回目の投与の方が一般的であり重度であったが,局所性の反応原性は2回目の投与でも同様であった重度の倦怠感は,BNT162b2接種者の約4%に認められたが,これは高齢者に推奨されているいくつかのワクチン接種者に認められたものよりも高い12).また,この重度の倦怠感の割合は,高齢者に認可されている他のウイルスワクチン接種者で観察されたものよりも低い13)全体的に,反応原性イベントは一過性であり,発症後2-3日以内に消失した.一般的に10日以内で消失したリンパ節腫脹はワクチンによって誘発された強固な免疫反応による可能性が高いと考えられる.重篤な有害事象発生率はワクチン群とプラセボ群で同程度であった(それぞれ0.6%0.5%

この試験と暫定報告にはいくつかの限界がある.2回目の接種後の追跡期間中央値が2ヶ月である参加者のサブセットが1群あたり約19,000人であり,真の発生率が0.01%であれば,少なくとも1つの有害事象を検出できる確率は83%を超えるが,あまり一般的でない有害事象を確実に検出するには十分な規模ではない.この報告では,試験参加者の半数については2回目のワクチン接種後2ヶ月間,そしてより小さなサブセットについては最大14週間の追跡調査が含まれている.したがって,2回目の接種後23.5ヶ月を超えて発生する有害事象と保護期間に関するより包括的な情報ついては,まだ明らかになっていない.この試験は,2回目の接種後2年間にわたって安全性と有効性について被験者を追跡調査することを目的としているが,ワクチンの有効性が高いことを考えると,一旦規制当局によって承認され,公衆衛生当局によって推奨された後は,積極的な予防接種(active immunization)を行わずに,プラセボ接種者を2年間追跡調査することは,倫理的にも現実的にも困難であると考えられる.このワクチンの長期的な安全性と有効性の評価は行われるが,2回目の接種後2年間にわたって計画されたフォローアップ期間にプラセボ群を維持するという背景はありえない.これらのデータはワクチン接種が無症状性感染を防ぐかどうかについては言及していない; 症状の有無にかかわらず感染歴を検出できる血清学的エンドポイント(SARS-CoV-2 N-結合抗体: SARS-CoV-2 N-binding antibody)については後ほど報告する予定である.さらに,ワクチンの有効性が高く,ワクチンの画期的な症例(vaccine breakthrough cases)数が少ないことを考えると,この報告の時点では、保護の相関関係を確立する可能性はなかったと考えられる.

この報告では,若年思春期(younger adolescents),小児,妊婦など他の集団におけるCovid-19の予防については触れていない.12-15歳の思春期に対する接種後の本試験の安全性と免疫反応のデータはその後報告され,妊婦,12歳未満の小児,および免疫不全者などの特別なリスクグループの人々におけるBNT162b2の追加試験が計画されている.ワクチンは標準的な冷蔵庫の温度で最大5日間保存することができるが,出荷時や長期保存時には非常に低温での保存が必要となる.現在の低温保存の要件は,継続的な安定性試験や製剤の最適化によって緩和される可能性があるが,これらについては後続の報告書に記載されるかもしれない.

この報告書に示されたデータは,このワクチン候補の性能を超えた意味を持っている.この結果は,Covid-19が予防接種によって予防できることを示し,RNAベースのワクチンが感染症からヒトを保護するための有望な新しいアプローチであるという概念の証明を提供し,十分なリソースの投資によってRNAベースのワクチンを開発することができるスピードを示しているBNT162b2の開発は,2020110日,中国疾病管理予防センターがSARS-CoV-2遺伝子配列を公開し,GISAIDGlobal Initiative on Sharing All Influenza Data)イニシアチブによって世界的に普及したことを受けて開始された.11ヶ月足らずで安全性と有効性が厳密に実証されたことは,開発を開始するためにはウイルス遺伝子配列情報のみを必要とするRNAベースのワクチンが,パンデミックやその他の感染症発生に対抗するための主要な新しいツールであることを実用的に実証するものである.連続第1/2/3相試験デザイン(the continuous phase 1/2/3 trial design)は,医学的に重要な他の感染症に対するワクチンの利用可能性を遅らせてきた開発スケジュールの長期化を軽減するためのモデルを提供する可能性がある.現在も拡大を続けるパンデミックの背景において,BNT162b2ワクチンは,もし承認されれば、他の公衆衛生対策とともに,Covid-19の世界的な蔓延によってもたらされた,健康,生命,経済的,社会的福利の壊滅的な損失を減少させることができるだろう.

 

★従来のワクチンは,弱毒化した生ワクチンや不活化ワクチンが主流であった.ウイルスでこれらのワクチンを開発するためには,様々なウイルスの検証が必要であり扱いにリスクを伴う.感染防御の担い手になる「中和抗体」は,スパイクタンパク質といったウイルス表面のタンパク質をターゲットとしており,抗体がこのタンパク質に結合して細胞へ侵入するのを遮断する.もしスパイクタンパク質「のみ」異物として抗原提示細胞が取り込み,細胞表面に提示できるのならば,「ウイルスが感染することなく」スパイクタンパク質に対する抗体を作ることが可能になるそこであるタンパク質の配列情報をコードするmRNAを細胞に取り込ませることができれば,細胞内でリボソームがmRNAの情報を読み取り,目的のタンパク質を作ることができる人工的に作ったmRNAに「化学修飾」を施すことによって,mRNAが細胞内に導入されても「自然免疫」が作動しない方法が開発された.このmRNAワクチンの技術的基礎を作ったのがドイツのBioNTechである.

 

References

1) Johns Hopkins University Coronavirus Resource Center. COVID-19 dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University. 2020 (https://coronavirus.jhu.edu/map.html. opens in new tab).

2) World Health Organization. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 March 2020

(https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020. opens in new tab).

3) Centers for Disease Control and Prevention. COVID-19 information page (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/index.html. opens in new tab).

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5) Pardi N, Tuyishime S, Muramatsu H, et al. Expression kinetics of nucleoside-modified mRNA delivered in lipid nanoparticles to mice by various routes. J Control Release 2015;217:345-351.

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7) Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 2020;367:1260-1263.

8) Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, et al. BNT162b2 elicits SARS-CoV-2 neutralising antibodies and TH1 T cells in humans. preprint.

9) Food and Drug Administration. Guidance for industry: emergency use authorization for vaccines to prevent COVID-19. October 2020

(https://www.fda.gov/media/142749/download. opens in new tab).

10) Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application. Ann Intern Med 2020;172:577-582.

11) Haynes BF, Corey L, Fernandes P, et al. Prospects for a safe COVID-19 vaccine. Sci Transl Med 2020;12(568):eabe0948-eabe0948.

12) Cowling BJ, Perera RAPM, Valkenburg SA, et al. Comparative immunogenicity of several enhanced influenza vaccine options for older adults: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2020;71:1704-1714.

13) Food and Drug Administration. Shringrix (zoster vaccine recombinant, adjuvanted) product information. 2019

(https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/shingrix. opens in new tab).