COVID-19関連追加(20201219日)抗血小板薬・抗凝固薬とCOVID-19

 

【アスピリンとCOVID-19

Chow JH, et al. Aspirin Use is Associated with Decreased Mechanical Ventilation, ICU Admission, and InHospital Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19. Anesthesia & Analgesia Journal. Oct 21, 2020.

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Introduction

SARS-CoV-21,850万人以上が感染し,全世界で70万人の死者を出している1)COVID-19の大半は軽症だが,6-19%の患者で重症化が報告されている2)3).肺炎や急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は本疾患の特徴であるが,血栓性合併症は25-42%の患者で報告されており,死亡率の増加と関連している4)-6).高凝固性の証拠は粘弾性凝固検査(viscoelastic coagulation)で観察され,COVID-19患者ではDダイマーとフィブリノーゲン濃度が上昇していることが多い.深部静脈血栓症(DVT)および動脈血栓症は比較的一般的であり,剖検では,COVID-19患者の心臓,肺,腎臓で巨核球および血小板に富む血栓が観察されている7)-10). さらに,肺胞毛細血管微小血栓症はインフルエンザ患者の9倍の割合で観察されており,COVID-19患者にみられる重篤な肺傷害と低酸素血症に寄与していると考えられている11).先行研究では,全身的な抗凝固療法が機械的換気を行っているCOVID-19患者の死亡率を減少させることが示唆されている12).低用量アスピリンは,高リスク患者の脳卒中や心筋梗塞の予防に利用されており,米国予防サービスタスクフォースは、心血管リスクの高い成人への使用を推奨している13).アスピリンは心血管イベントを減少させるが,最近のランダム化対照試験およびメタアナリシスでは,大出血のリスクも増加することが明らかになった14)15)ARDSでは,アスピリンの研究は有益性を示した研究とそうでない研究があり,結果は定まっていない16)-21).アスピリンは広く普及しており,低価格であり,心血管疾患患者における有効性と安全性を裏付ける多くの研究が行われていることから,COVID-19入院患者におけるアスピリンの臨床転帰への影響を評価した14)15)22)23).我々の第一の研究目的は,アスピリンの使用と機械的換気の必要性との関連性を評価することであり,アスピリンの使用は機械的換気リスクの低下と関連すると仮説を立てた.第二に,アスピリンの使用が集中治療室(ICU)入院および院内死亡リスクの低下と関連しているかどうかを評価した.USAからの報告.

Methods

20203月〜20207月において米国内の複数の病院における18歳以上の成人COVID-19入院患者を対象に,後ろ向きコホート観察研究を実施した.主要転帰は機械的人工呼吸の必要性であった(CPAPBiPAPといった非侵襲的人工呼吸は含まない)副次的転帰はICU入院院内死亡率であった.我々の仮説の生物学的妥当性は,肺微小血栓およびそれに続く肺傷害を減少させうる,肺における血小板凝集を不可逆的に抑制するアスピリンの能力に基づいていた.研究転帰の調整済みハザード比は,人口統計学と併存疾患の影響を調整した後,Cox比例ハザードモデルを用いて算出した.我々の研究の後ろ向きの性質を考慮して,事前にサンプルサイズの計算は行われなかったが,ポストホック計算では非アスピリン群で観察された機械的換気率が48.4%であることから,我々のサンプルサイズは,アルファ値を5%,パワーを80%とすると,機械換気率の11.7%の低下を検出できることが示された.さらに,Cox比例ハザードモデルの9つの独立変数を用いて,解析的なモデルを作成し,交絡変数を十分に調整するためには,最低90人の機械的換気を行った患者が必要であった.

Aspirin use definition:

アスピリンの使用は,入院後24時間以内または入院前7日間の投与と定義されたこの定義は,アスピリンの不可逆性血小板阻害薬(irreversible platelet inhibitor)としての作用時間が長いことと、アスピリンの効果は噛んだり飲み込んだりしても0-4時間以内に急速に発現することに基づいて選択された25).転帰が発生した後にアスピリンが投与された場合(すなわち機械的換気後),その患者は転帰の分析のために非アスピリン群に分類された.

※アスピリンは血小板のシクロオキシゲナーゼを不可逆にアセチル化することによってトロンボキサンA2合成を阻害する.抗血小板作用は血小板の寿命(7-10日)と同様の期間作用する.血小板抑制作用は低用量(60-325mgによってのみ発揮される.低用量では血小板のトロンボキサンA2合成のみ抑制するが,高用量(1.5-2g/日)は血管内皮のプロスタサイクリン合成も抑制するため,逆に抗血小板作用が減弱する(アスピリンジレンマ).

Results

本研究では,患者数は412であった.年齢中央値は55歳(IQR, 41-66歳)で,男性は59.2%であった(Table 1).アスピリンを投与されていたのは98人(23.7%であり,投与されていなかったのは314人(76.3%)であったアスピリンを投与された患者のうち,75.5%は入院前に投与され86.7%は入院後24時間以内に投与されていたアスピリン投与までの期間中央値は0日(IQR, 0-1日),投与量中央値は81mgIQR, 81-81mg投与期間中央値は6日(IQR, 3-12日)であった.アスピリンを投与された患者では,高血圧,糖尿病,冠動脈疾患,腎疾患の発症率が有意に高かった(p< 0.001).さらに,アスピリンを服用している患者では,β遮断薬を服用している患者が有意に多く(p< 0.001),肝疾患を有していた(p= 0.04).アジスロマイシン,回復期血漿,デキサメタゾン,ヘパリン(治療量),ヒドロキシクロロキン,レムデシビル,トシリズマブを含む他の治療薬を投与されている患者の割合は,各群で差がなかった.

入院時のバイタルサインや臨床検査値は,アスピリン群で有意に低かったフィブリノーゲン濃度(アスピリン群中央値524mg/dL vs 非アスピリン群635mg/dL, p= 0.009)を除いては群間で差はなかった.初期フィブリノーゲン濃度は入院後中央値1日(IQR, 0-3日)で測定したが,群間での測定時期の差は認められなかった.アスピリンを投与されている患者は,アスピリンを投与されていない患者に比べ,入院時の酸素サポートが有意に少なかった(p= 0.005).具体的には,アスピリンを投与されている患者では,室内気または標準経鼻カニューレ酸素療法で入院している割合が高く,アスピリンを投与されていない患者では,高流量経鼻カニューレ酸素療法(HFNC),非再呼吸式酸素マスク,CPAPBiPAP,または気管内チューブ(endotracheal tube)と機械的換気で入院している割合が高かった(Table 1).入院時のquick sequential organ failure assessmentqSOFA)スコア,ICU入院時のqSOFAおよびSOFAスコアは群間で差がなかった.しかし,ICU入院時のAcute Physiology and Chronic Health Evaluation IIAPACHE II)スコアは,アスピリン投与群で有意に高かった(Table 1).患者は挿管直前に重度の低酸素性呼吸不全を呈しており,PaO2は中央値70mmHgIQR, 55-84),SpO2は中央値92%IQR, 86-96%),FiO2は中央値15L/minIQR, 8-40)で100%IQR, 80-100%)であった.挿管直前までの時間の35.6%は高流量経鼻カニューレ酸素療法が使用されており,次いで非再呼吸式酸素マスク(21.2%),標準経鼻カニューレ酸素(18.5%),BiPAP5.5%),CPAP1.4%)が使用されていた.紹介先機関からの記録を入手できなかったため,挿管前の酸素サポートが不明な症例は15.8%であった.機械的人工呼吸に移行した後の換気方法は,VCV41.2%)が最も多く,次いでPRVC(圧補正従量式換気)(28.9%),PVC16.6%),APRV(気道圧解放換気)(8.6%),PS2.1%),SIMV(同期式間欠的強制換気)(1.6%),その他の換気方法(1.1%)となっていた.一回換気量中央値は440mLIQR, 400-460mL)で,設定圧力は22cmH2OIQR, 4-26cmH2O),PEEP10cmH2OIQR, 9-14cmH2O),FiO280%IQR, 55-100%)であった.予測体重あたりの一回換気量は中央値6.6mL/kg(中央値6.1-7.3mL/kg),初期ピーク圧は29cmH2OIQR, 24-33cmH2O),プラトー圧は中央値21cmH2OIQR, 16-27cmH2O)であった.計算されたPaO2/FiO2比の中央値146IQR, 92-237)であり,初期PaO2は中央値100mmHgIQR, 75-145mmHg)であった.呼吸器パラメータには群間で統計的に有意な差は認められなかった.未調整解析では,アスピリン群では,機械的換気(アスピリン群35.7%[35/98] vs 比アスピリン群48.4%[152/314], p= 0.03)およびICU入院(アスピリン群38.8%[38/98] vs 非アスピリン群51.0%[160/314], p= 0.04)の割合が有意に低かった.院内死亡率では群間で粗差はなかった(アスピリン群26.5%[26/98] vs 非アスピリン群 23.2%[73/314], p= 0.51).また,大出血率(アスピリン群6.1%[6/98] vs 非アスピリン群7.6%[24/314], p= 0.61),およびovert thrombosis(アスピリン群8.2%[8/98] vs 非アスピリン群8.9%[28/314], p= 0.82)については,群間で差はなかった.

Cox比例ハザードモデルで交絡変数を調整すると,アスピリンの使用は,主要転帰である機械式換気リスクの低下と独立して関連していた(調整後ハザード比[HR] 0.56, 95%CI, 0.37-0.85, p= 0.007副次的転帰では,アスピリンの使用はICU入院リスクの低下(調整後ハザード比[HR] 0.57, 95%CI, 0.38-0.85, p= 0.005)および院内死亡率(調整後ハザード比[HR] 0.53, 95%CI 0.31-0.90, p= 0.02)とも関連していた(Table 2

 

 

Table 1: Demographic Characteristics at Admission by Aspirin Use.

 

 

 

 

Table 2: Cox proportional hazards model.

 

入院時に機械的換気を必要としなかった患者のサブグループ分析では,アスピリンと機械的換気(調整済みHR 0.63, 95%CI, 0.40-1.00, p= 0.05),ICU入院(調整済みHR 0.64, 95%CI, 0.41-0.99, p= 0.046),および院内死亡率(調整済みHR 0.45, 95%CI, 0.24-0.85, p= 0.01)におけるこれらの良好な関連は継続した主要転帰と副次的転帰のそれぞれを示すフォレストプロットを作成し,群間の調節後のハザードの違いをグラフ化した(Figure 1院内死亡率の生存関数はCox比例ハザードモデルから構築され,アスピリンの使用は群間の生存率の累積差を可視化するために別の線としてプロットされた(Figure 2.感度分析では,我々のモデルの他の共変量をコントロールしている間に,これらの変数間の関係を緩和し,ハザード比を1に等しくするためには,リスク比2.35のアスピリンの使用と機械的換気の間に説明できない交絡因子が関連する必要があることがわかった(E2.35, 信頼度上限1.48).リスク比の信頼度上限は,ハザード比を1に等しくするために,モデルにおける他の共変量をコントロールした後に,観察されていない交絡因子がアスピリンの使用と機械的換気の両方について持っていなければならない最低のリスク比と解釈できる.我々は,主要転帰の感度分析を追加し,アスピリン使用のタイミングで患者を層別化した.この感度分析はパワー不足であったが,今後の研究の計画に役立つ可能性がある.入院前の7日間にのみアスピリンを投与された患者,入院後24時間以内にのみアスピリンを投与された患者,またはどちらにおいてもアスピリンを投与された患者のICU入院率は,それぞれ46.2%20.8%39.3%であったその結果,これら3つのtimeframeについて,調整後HRは,それぞれ0.7895%CI, 0.32-1.95),0.3695%CI, 0.15-0.89),0.7195%CI, 0.44-1.16)であった

Figure 1: Forest plot of adjusted hazard ratios with aspirin use.

95% confidence intervals for adjusted hazard ratios are plotted.

 

 

Figure 2: Survival function for in-hospital mortality.

Patients are stratified by aspirin use. Patients discharged within the study period are right censored. Aspirin use was associated with a decreased hazard for in-hospital mortality (adjusted HR = 0.53, 95% CI 0.31-0.90, p=0.02).

 

Discussion

COVID-19患者412人を対象とした多施設コホート研究では,アスピリンの使用は機械的人工呼吸,ICU入院,院内死亡のリスク低下と独立して関連していたCOVID-19患者では機械的人工呼吸を避けることに重点を置いているため,これらの結果は臨床的に有意である.COVID-19は高凝固性と肺微小血栓症と関連しており,アスピリンはこれらの影響を軽減する可能性がある11)30).アスピリンは広く用いられており,リスクも十分に説明されている.これらの特徴は,我々のパイロットデータと合わせて,COVID-19の補助療法としてのアスピリンの役割を支持するものである.COVID-19によって誘発される血栓性および高凝固性の状態はよく知られており、先行研究ではヘパリンによる全身的な抗凝固療法が,機械的換気を受けているCOVID-19患者の死亡率を減少させることが示されている12)アスピリンはCOX-1阻害剤であり,トロンボキサンA2合成,血小板凝集,そして血栓形成を減少させるため,抗血小板性および抗炎症性を有するため,同様の影響を及ぼす可能性がある31)肺傷害におけるアスピリンの潜在的な効果は,肺における血小板-好中球凝集の減少,炎症の減少,肺内皮細胞機能を回復させるリポキシン形成(lipoxin formation)の増加に関連していると考えられている21)アスピリンの潜在的な保護効果は,凝固傾向が異常に高く,内皮細胞機能傷害が一般的であるCOVID-19では増強される可能性がある

アスピリンの抗炎症特性は,COVID-19における肺保護効果にも寄与する可能性がある.アスピリンは,心血管疾患患者におけるインターロイキン-6IL-6),CRP,マクロファージコロニー刺激因子の産生を減少させることが示されており,COVID-19では,これらの作用がサイトカインストームの発生率を減少させる可能性がある32)33).我々の研究では,アスピリンを投与された患者では初期血漿フィブリノーゲン濃度が有意に低かった.これはフィブリノーゲンのアセチル化と線溶の促進に対するアスピリンの作用によって説明できるかもしれない34)アスピリンはシクロオキシゲナーゼ-2COX-2)阻害作用も示し,IL-6CRPの産生を減少させる32)

いくつかの研究では,ARDSにおけるアスピリンの有益な効果の可能性が検討されている.Erlichらは,急性肺傷害(ALI)リスクがある患者161人を評価し,そのうち79人が入院時に抗血小板療法を受けていた. 抗血小板療法を受けた患者のうち,75人(94.9%)がアスピリンを服用していた.この研究では,抗血小板薬はALIおよびARDSの発症率の低下と関連していることが明らかになった(調整済みリスク比0.34, 95%CI, 0.13-0.88, P= 0.0318) ChenらはARDSのリスクが高い患者1,149人を対象に,交絡変数を調整すると,院内でのアスピリン投与がARDSの減少と関連していることを明らかにした(調整済みOR 0.66, 95CI, 0.46-0.94, p= 0.02).高リスク患者を対象とした別の研究では,単変量解析ではアスピリンはALIの減少と関連していたが(OR 0.65, 95%CI, 0.46-0.90, p= 0.01),多変量解析ではこの関連は統計的に有意ではなかった(pooled OR 0.70, 95%CI, 0.48-1.03, p= 0.07220)この3つの研究のメタアナリシスにより,アスピリンはARDSの全体的な発生率の低下と関連していることが明らかになった(pooled OR 0.59, 95%CI 0.36-0.9821)

死亡率を転帰として検討した場合,ARDS患者における入院前または院内でのアスピリンの使用は,ICU死亡率の減少(調整済みOR 0.38, 95%CI, 0.15-0.6, p= 0.04)と関連していたが,院内死亡率(調整済みOR 0.91, 95%CI, 0.46-1.78, p= 0.78)とは関連していない16)Lung Injury Prevention Study with AspirinLIPS-A)臨床試験では,ARDSリスクが高い患者390人を対象にしたアスピリンのプラセボ対照無作為試験では,アスピリンは7日目のARDS予防(p= 0.53)や28日間生存率の改善(p= 0.92)をもたらさなかった19).我々の研究では,ARDSのリスクが高いすべての患者を登録した他の研究とは対照的に,COVID-19の単一診断を受けた患者に限定した.ベースラインにおけるARDSの危険因子は,敗血症,非心原性ショック,誤嚥,膵炎,肺炎,positive shock index,外傷であった18)19)この不均衡はアスピリンによる効果を薄め,交絡因子となったかもしれない

また,ARDSのすべての原因がCOVID-19のように高凝固性と関連しているわけではない.単一施設の研究では,SARS-CoV-2感染の20.6%は肺塞栓症と関連していることが示されており,これは同じ時間間隔でICUに入院した全患者の3倍であった(SARS-CoV-2 20.6% vs 対照 6.1%,絶対リスク上昇率14.4%, 95%CI, 6.1-22.8).この割合は,ICUに入院したインフルエンザ患者で観察された割合の2倍以上であった(SARS-CoV-2 20.6% vs インフルエンザ 7.5%,絶対リスク上昇率13.1%, 95%CI, 1.9-24.335).さらに剖検では,肺胞微小血栓がインフルエンザ患者の9倍の割合で存在することが報告されている11)COVID-19では高凝固性が一般的であることから,アスピリンの効果の大きさはこの集団ではより大きくなると考えられる.これは,いくつかの先行研究ではこれらの有益性が認められなかったのに対し,我々の解析では機械的換気の減少,ICU入院,院内死亡率と統計的に有意な関連を検出できた理由を説明することができるかもしれない.COVID-19は血管系に影響を与える全身性疾患であり,SARS-CoV-2は肺毛細血管内皮炎を引き起こすことを示す実質的な証拠がある10)36).電子顕微鏡や組織学的解析により,SARSCoV-2が複数の臓器の内皮細胞に感染し,内皮炎,微小循環障害,アポトーシスを引き起こし,炎症と微小血栓を引き起こすことが実証されている36).微小血栓症は,COVID-19患者の剖検でよく報告されており,死亡した患者の心臓,肺,腎臓では過剰な巨核球が観察されている.アスピリンは,不可逆的な抗血小板薬として,これらの巨核球から産生された血小板が凝集して微小血栓を形成するのを防ぐことができる10)

我々の研究では,アスピリンの使用によってovert thrombosisの発生率が低いことは観察されなかったが,これは各群で報告されたイベントの数が少なかったためか,あるいは画像診断を行わなかったことによる報告の偏りによるものかもしれない.重要なことは,微小血栓の存在はovert thrombosisとは相関しないということである.微小血栓症は,ビデオマイクロスコープ,暗視野イメージング,およびスペクトルイメージングでよりよく診断されている37)38)

これらの非侵襲的な方法によって,微小循環における細胞の流れと速度が測定され,毛細管レベルでの流れの可視化と定量化が可能になる.しかし,これらのツールは広く利用できるものでもなければ,標準的な治療法でもない.微小血栓症の減少は,我々の知見を説明するためのもっともらしいメカニズムであるが,アスピリンがCOVID-19における微小血栓症を阻害するという仮説はさらに探求する必要がある.アスピリンは,無作為化対照試験(HR 1.38, 95%CI, 1.18-1.62, p< 0.001)およびシステマティックレビュー(HR 1.43, 95%CI, 1.30-1.56)において,出血リスクを増加させることが示されている14)15)

これら2つの大規模研究では心血管疾患の一次予防のためにアスピリンが投与されており,これらの患者は急性疾患を有していなかったことが我々のコホートとの重要な違いである.我々の解析では,アスピリンを投与された患者では有意な大出血な増加は認められなかった.この違いは,COVID-19患者は高凝固性であることが多く,血小板減少症はCOVID-19患者ではまれであり,ヘパリン全身投与を受けても出血のリスクは低いように(2-3%)思われることから説明できる12)それにもかかわらず,アスピリンは出血リスク(特に消化管出血)をある程度増加させる可能性があり,アスピリンで治療されているCOVID-19患者の出血リスクをよりよく評価するために,より大規模な研究が行われるべきである

Limitation:

観察デザインであることと控えめなサンプルサイズであり,一般化の制限と交絡因子を完全に除外できないことである.最低でも,多変量回帰モデルの独立変数ごとに10-20人の対象者を含めるべきである39).我々のCox比例ハザードモデルは,機械的換気を受けていた患者187人と9つの独立変数で構成されていた.これは,含まれる変数ごとに10-20人の対象者という最小サンプルサイズの要件を満たしているが,簡略化を達成するために必要な,変数ごとに40人の対象者という理想的なサイズには程遠い39). しかし,我々が組み入れた交絡因子は,曝露および転帰との関連について非常に特異的であった28).さらにアスピリン群の患者は,併存疾患の増加により異なる医療を受けていた可能性があり,治療に偏りがあった.また,我々は経口避妊薬やホルモン補充療法など,高凝固性と関連する他の薬物の存在を記録されておらず,これらの薬物の使用の違いが我々の結果における交絡因子であった可能性がある.血栓性イベントの検出のための画像検査は,治療を行う臨床医の裁量に委ねられており,これがさらなる偏りをもたらし,血栓性イベントの報告に歪みがもたらされた可能性がある.最後に,炎症性マーカーはすべての患者で普遍的に測定されたわけではないため,結果に偏りが生じた可能性がある.

Conclusions

アスピリンの使用はCOVID-19患者において有益な効果をもたらす可能性があることが示唆されたアスピリンの不可逆的な抗血小板作用とCOVID-19患者で高頻度に観察される高凝固性を考慮すると,これらの知見はもっともらしいものである

 

 

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COVID-19関連追加(20201222日)抗血小板薬・抗凝固薬とCOVID-19

1229日追記しました

 

COVID-19における動脈・静脈血栓症の診断,管理,そして病態生理】

Piazza G, et al. JAMA Insights. Diagnosis, Management, and Pathophysiology of Arterial and Venous Thrombosis in COVID-19. JAMA. 2020;324(24):2548-2549. Nov 23, 2020.

https://doi.org/10.1001/jama.2020.23422.

SARS-CoV-2感染は動脈・静脈血栓性合併症と関連している.COVID-19の米国レジストリでは,非重症患者229人のうち2.6%重症患者170人のうち35.3%血栓性合併症が発生した1).非入院患者における SARS-CoV-2 感染症における血栓塞栓症のリスクは不明である.血栓性合併症には,心筋梗塞(MI),虚血性脳卒中,静脈血栓塞栓症(VTE)などがある.肺.心臓,腎臓を含む複数の臓器系における微小血栓の剖検所見は、重症COVID-19の多臓器不全に血栓症が関与している可能性を示唆している2)

病態生理は完全には定義されていないが,COVID-19患者では血栓性異常(prothrombotic abnormalities)が確認されている.COVID-19重篤患者19人を対象とした研究では,以下のような高凝固性マーカーの上昇が確認された: 対象者の100%Dダイマー,74%でフィブリノーゲン,100%で第VIII因子の上昇3).また抗リン脂質抗体が53%で検出され,プロテインC,プロテインS,アンチトロンビンレベルの低下がすべての対象者で認められた3).凝固異常は脳卒中,末梢動脈虚血,および VTE と関連していた3)COVID-19患者115人(非重症患者71人,重症患者44人)を対象とした研究では,血小板にSARS-CoV-2 RNAが存在し,血小板関連サイトカイン(platelet-associated cytokine)濃度が高いことが報告されている4).この研究では,血小板凝集は予想されていたトロンビン濃度よりも低い濃度で起こった4)COVID-19患者38人の剖検による病理組織像では,微小血管血栓,好中球細胞外トラップ(neutrophil extracellular traps)(細胞外好中球由来DNAのネットワーク),好中球-血小板凝集が確認された5)COVID-19患者3人の末梢血サンプルを用いたin vitro試験では,健常対照者5人のサンプルと比較して,脱顆粒およびインテグリンIIb-IIIa活性化と免疫蛍光によって評価される過剰な血小板および好中球活性化が示された5)

マクロファージの異常な活性化,内皮および炎症性細胞死,血栓性微小血管症、および血管新生に伴う血管周囲T細胞の高密度浸潤を伴う内皮細胞へのウイルスの直接感染は,明らかに他の呼吸器ウイルスによる病理組織像と異なる6)COVID-19の血栓塞栓症の病態生理は,COVID-19以外の疾患と比較して,凝固因子濃度上昇,後天性抗リン脂質抗体,および内因性抗凝固タンパク質濃度低下に伴う高凝固活性に加えて,より血小板依存性であり、ウイルス介在性内皮炎症に関連している可能性がある.

COVID-19による全身性炎症および呼吸器疾患が重症になるほど,高い血栓性合併症有病率と関連があるCOVID-19入院患者388人(16%が重篤例)のうち,ICUに入院している全患者およびICUに入院していない患者の75%に低分子ヘパリン(LMWH: low-molecular-weight heparin)による血栓予防が行われたにもかかわらず患者の4.4%に症候性VTEが,2.5%に虚血性脳卒中が,1.1%MIが発生した7)

SARS-CoV-2が血栓塞栓症リスクをどの程度増加させるかは不明である.COVID-19に関連した退院1877人とCOVID-19以外の疾患に関連した退院18159人を対象とした英国の研究では,病院関連VTEの発生率に差はなかった(4.8/1000 vs 3.1/1000; オッズ比, 1.6[95%CI, 0.77-3.1]; P= 0.208)COVID-19におけるVTEの高い合併率は,ウイルス特異性はむしろ低く,主に全体的な疾患の重症度と合併症によるかもしれない.

COVID-19における血栓性合併症を予防するための複数の介入試験が進行中であるが,現在の臨床ガイドラインは,COVID-19以外の急性疾患におけるVTE予防の先行研究に依存している.現在進行中の臨床試験の完了を待たずして,COVID-19のガイドラインは他の疾患集団における推奨事項から導かれている(Table).これらのガイドラインがCOVID-19に関連した血栓症に最適かどうかは依然として不明である.American College of Chest PhysiciansACCP)のガイドラインでは,すべてのCOVID-19入院患者に対して,活動性出血などの禁忌がない場合には,未分画ヘパリンまたは直接経口抗凝固薬(DOACs)の代わりに,LMWHまたはフォンダパリヌクス(®アリクストラ)(低分子ヘパリン様の抗凝固薬.血小板第4因子への親和性がほとんどなく,LMWHよりもヘパリン起因性血小板減少症のリスクが少ない.ヘパリンと異なり効果は第Xa因子選択的.腎排泄のため腎不全には使えない.)による予防が提案されている9).臨床医が感染した患者への曝露を減らすことができるため,未分画ヘパリン(123回)よりも11回の注射用LMWH40mg)およびフォンダパリヌクス(2.5mg)の方が好ましいこれらの薬剤は,抗ウイルス薬との薬物-薬物相互作用のため,DOACsよりも好ましい2倍量(double-dose)または治療用量のLMWHが提案されているが,COVID-19重篤患者では標準的な血栓予防を行っているにもかかわらず,VTE発生率が高いことを考えると,ACCPは臨床試験データがないことを踏まえて標準用量のLWMHを提案している9)国際血栓症・止血学会(ISTH: International Society on Thrombosis and Hemostasis)のガイダンスでは,COVID-19のハイリスク患者では予防量として治療用量の半量のLMWH1mg/kg/日)を検討し,肥満患者では50%以上の高用量を検討することが示唆されている; しかしながら,最適な予防治療法は明らかではない10)COVID-19のハイリスク患者に対する予防としての全用量(full-dose)の抗血栓療法は臨床試験で評価されている(eTable, Supplement).COVID-19関連血栓塞栓症の病態生理には血小板の過剰反応が関与しているが,予防のための抗血小板療法の評価は現在進行中である

 

 

Table: Current Guideline Recommendations for Venous Thromboembolism Prevention in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019.

 

ハイリスクCOVID-19入院患者では,退院後もVTEのリスクが持続する10).しかし,ACCPは退院後の血栓予防を推奨していない9).対照的に,ISTHは出血リスクが低いハイリスクCOVID-19入院患者すべてに対して,退院後の血栓予防にLMWHまたはDOACを用いることを推奨している10)COVID-19ハイリスクの特徴には,65歳以上の高齢者,重篤な疾患,がん,VTEの既往,血友病,重度の不動状態(immobility),Dダイマー上昇(正常上限の2倍以上)が含まれる10)ISTHは退院後の血栓予防期間を1430日としているが,最適な期間は不明である入院を必要としない患者に対する血栓予防は現在のところ推奨されていない

肺塞栓症やMIなどの血栓塞栓性合併症の診断には,COVID-19ではない患者で有効性が確認されている方法を用いるべきである.有益性の証拠がないため,VTEのサーベイランス超音波検査は推奨されない9)10)動脈血栓症または静脈血栓症と診断されたCOVID-19患者は,入院患者ではLMWH外来患者ではDOACsの実用的な利点を認識した上で,ガイドラインに従って治療すべきである10)現時点では,ISTHACCPVTEの予防・治療の強度を決定するためのスクリーニングとしてD-ダイマーを測定することを推奨していない9)10)

Conclusions

動脈血栓症および静脈血栓症はCOVID-19では一般的であり,特に重篤患者ではよく認められる.すべてのCOVID-19入院患者に対して,禁忌薬がない場合には血栓予防を考慮すべきである.継続的な調査により,ICU,退院時,および血栓症のリスクが高い非入院患者におけるCOVID-19の最適な予防レジメンが決定されるだろう.

 

References

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