COVID-19関連追加(2021120日)集団免疫について

 

【感染による集団免疫はオプションの1つではない】

(1)Buss LF, et al. REPORT. Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic. Science. Jan 15, 2021: Vol. 371, Issue 6526, pp. 288-292. https://doi.org/10.1126/science.abe9728.

Abstract

ブラジル北部アマゾナス州の州都マナウスでSARS-CoV-2が急速に流行した.発病率は,マナウスで発生した大規模な流行の最終的な規模を推定するものである.我々は,利便性の高い献血者サンプルを用いて,マナウスでの流行ピークから1ヶ月後の20206月までに,人口の44%が検出可能な免疫グロブリンGIgG)抗体を持っていたことを示している検出可能な抗体反応のない症例と抗体が減衰した症例を補正した結果,我々は,6月には66%だった発病率が,10月には76%に上昇すると推定しているこれは,ブラジル南東部のサンパウロにおける10月の推定発病率が29%であったのに比べて高い値である.これらの結果から,COVID-19コントロールが不十分な場合,人口の大部分に感染し,高い死亡率を引き起こす可能性があることが確認された.

Main

ブラジルでは,世界で最も急速に拡大しているCOVID-19の流行の一つが発生しており,アマゾンは最も被害を受けた地域である(1).マナウスはアマゾン最大の大都市であり,人口は200万人以上,人口密度は158/km2である.マナウスで最初のSARS-CoV-2症例が2020313日に確認され(2),その後爆発的な流行が起こり,5月上旬にピークを迎え,死亡率が4.5倍に増加した(3).その後は,公衆衛生学的介入(NPIs)が緩和されたにもかかわらず、新規症例は持続的に減少した.SARS-CoV-2に対する抗体保有率は,マナウスにおける発病率の推定値であり,効果的な緩和が行われていない場合のCOVID-19の広がりの程度のデータに基づいた推定を与えてくれる.

アマゾナス州の基本再生産数(R0)が2.5-3.0であるとすると(4),均質に混合された集団では,減衰していない流行における予想される発病率は8994%である(5).感染者の割合が集団免疫の閾値である6067%,すなわち100×[1 - (1/R0)]を超えると,各感染症での二次感染者数が1人未満(症例再生産数Rt< 1)となり,罹患率は低下する.我々は,マナウスにおけるSARS-CoV-2発病率を測定し,感染が集団免疫の閾値に達したために流行が収まったのか(Rt <1),行動の変化やNPIsなどの他の要因によるものなのかを探った.マナウスのデータを,ブラジルで初めてCOVID-19症例が検出され(2,6),死亡率の上昇と下降はともに遅く,より長期化していたサンパウロの調査結果と比較した.

我々は,SARS-CoV-2 ヌクレオカプシド(N)タンパク質に対する免疫グロブリン GIgG)抗体を検出する化学発光性微粒子免疫測定法(CMIA; AdviseDx, Abbott)を用いた.抗体検査の陽性率から発病率を推測するには,検査の感度と特異度を考慮する必要がある(7)CMIAの特異度は高いが(> 99.0%(8-10),以前の高い(> 90.0%)感度推定値は(8,10)2つの理由から献血者スクリーニングには適用できないかもしれない(11,12).第一に,献血者におけるSARS-CoV-2感染のほとんどは無症候性であり,無症候性疾患では抗体反応が弱いため(13),初期のセロコンバージョン率が低くなる可能性がある(すなわち,”selosilent”感染が多くなる).第二に,抗体が減衰すると,時間の経過とともに感度が低下し(14),検査陽性率が真の発病率を過小評価することが多くなる.

Abbott CMIAで検出された抗N IgGの動態を明らかにするために,異なる時点で様々な臨床サンプルを使用した(Figure 1).疾患重症度が高く,採血の最適なタイミングを反映して,症状発症から20-33日後にCOVID-19入院患者から採取したサンプルでは,感度は91.8%95%CI, 80.8%-96.8%)であり,これは重症回復期の患者の8%程度では検出可能な抗体が発現しないことを示唆している.軽症症例のコホートでは,回復期の初期に検査を行ったが、感度は84.5%95%CI, 78.7%-88.9%)に低下し,軽症症例では初期のセロコンバージョンが低いことが示された同じ軽症症例のコホートから後に採取したサンプル(50-131日)では,抗体の減衰を反映して,感度はさらに低下した(80.4%; 95%CI, 71.8%-86.8%実際,2回連続して採血した患者104人のサブセットでは、観察期間中にS/Csignal-to-cutoff)が低下し(Figure 1B),最初の時点で陽性反応を示した88人のうち,平均低下率は100日ごとに−0.9 log2 S/C単位(95%CI, 1.1-0.75)であり,半減期は106日(95%CI, 89-132日)に相当した(Figure 1C

 

 

Figure 1: Abbott SARS-CoV-2 N IgG chemiluminescence assay performance and antibody dynamics in different clinical samples.

 

最後に,20207月にサンパウロで提供された献血1000サンプルについて,抗体の減衰が少ない高い特異度をもつ[> 99.0%(15)]イムノアッセイ(14)Roche Elecsys)を用いて,並行して検査を行った.これらのうち,103サンプルがAbbott CMIAを用いて陽性となり,さらに30アンプルがRocheアッセイを用いて陽性となった.133サンプルすべてが真陽性であったと仮定すると,Abbott N IgGアッセイの感度は,無症候性の献血サンプルで77.4%95%CI, 69.6%-83.7%)であった.7月のサンプルは,サンパウロで流行が進行中の4ヶ月間に提供されたものであるため,Abbottアッセイによる偽陰性は,初期にセロコンバージョンしなかった症例や,その後にセロコンバージョンした過去の感染を含んでいた.

マナウスからの流行前821サンプルでは1例の偽陽性が得られたのみであり,特異度が高かったため(Figure 1A),陽性の閾値を1.4 S/C(製造元による)から0.4 S/Cに下げることでアッセイの性能を向上させることも試みた.この結果,偽陽性27例,特異度96.7%であったが,この閾値では感度が大幅に改善された(Figure 1AおよびTable S1).

 

 

Figure 2: Monthly antibody prevalence and signal-to-cutoff (S/C) reading in Manaus and São Paulo.A(B): マナウス,(C)(D: サンパウロ.

マナウス(A)およびサンパウロ(C)におけるSARS-CoV-2抗体有病率の推定値を,左から右へ補正したもの: Error bar95%CIGray barは標準化日別死亡率.Black linesは再スケーリングされた累積死亡数であり,その最大値は各都市の最大血清有病率推定値に設定されている.マナウス(B)およびサンパウロ(D)について,9ヶ月間のサンプルにおけるS/C値の分布を示す.

 

SARS-CoV-2に対するIgG抗体を有する集団の割合を推定するために,サンパウロのFundação Pró-Sangue血液バンクおよびマナウスのFundação Hospitalar de Hematologia e Hemoterapia do AmazonasHEMOAM)で行われた日常的な利便性の高い献血サンプルを使用した.2月〜10月までの月次サンプル数とサンプリング日をTable S2に示す.

2月と3月のSARS-CoV-2抗体保有率(prevalence)は,サンパウロとマナウスの両方で低かった(1%未満).これは,マナウスでは313日,サンパウロでは225日に最初の確定症例が診断されたタイミングと一致している(2).マナウスでは,検査の感度と特異度(ただし,抗体の減衰は除く)を調整し,年齢と性別を再重み付けすると,SARS-CoV-2 IgG抗体保有率は,4月に4.8%95%CI, 3.3%-6.8%),5月に44.5%95%CI, 39.2%-50.0%)となり,6月には52.5%47.6%-57.5%)とピークに達した(Figure 2, Table S2).血清保有率の上昇は,累積死亡数曲線に密接に追従していた.サンパウロでは,献血者におけるSARS-CoV-2 IgG保有率も着実に上昇し,6月には13.6%95%CI, 12.0%-8.1%)に達した.

6月から10月にかけて,両都市ではセロコンバージョンの影響が明らかになった.マナウスでは,6月に抗体保有率のピークを迎えた後,10月には25.8%まで着実に低下した.極端な陰性サンプル(0.4 S/C未満)を除く,測定値中央値(median assay signal)は5月から着実に低下した: 3.95月),3.56月),2.37月),1.78月),1.49月),1.310月)と着実に低下した(Figure 2B).同様に,サンパウロでは,6月から10月にかけて抗体保有率は安定していたが,COVID-191日の死亡者数も相対的に安定していた.これは,発生初期の感染による抗体の減衰と最近の感染後のセロコンバージョンのバランスを反映する(Figure 2C).

マナウスでは,抗体の減衰による見かけ上の保有率への影響は,陽性の閾値を1.4 S/Cから0.4 S/Cに下げ,それに伴う偽陽性率の増加を補正することで部分的に改善された.しかし,サンパウロでは,この補正によっても,ほぼ変化がなかった(Figure 2, Table S2).

我々は,モデルベースのアプローチを用いてセロコンバージョンをさらに補正した.簡単に言えば,ある個人が回復後ちょうどmヶ月後にセロコンバージョンする確率は,mとともに指数関数的に減衰すると仮定した

マナウスの抗体保有率データを用いて,保有率の低下を回避しつつ,7月,8月の新規症例数を最小限に抑える減衰率〜すなわち,7月,8月のマナウスでの症例数が少なく,抗体保有率の変化は主に抗体の減衰によるものと仮定して減衰率とセロコンバージョンした患者の割合を推定した.これらの補正の結果をFigure 2Table S2に示す.セロコンバージョンを補正した結果,マナウスでの累積罹患率は7月に66.2%95%CI, 61.5%-80.1%),10月には76.0%95%CI, 66.6%-97.9%)に達したかもしれないことがわかった.この推定値の信頼性は,指数関数的減衰の仮定の妥当性に依存しており,セロコンバージョンを説明するための一般的なアプローチが存在しない場合には,これらの結果は注意して解釈されるべきである.

感染致死率(IFRs)を算出するために,6月の保有率(感度と特異度を調整し,年齢と性別で再重み付け)を用いた.これは,はっきりとセロコンバージョンは先行していたが,マナウスでの流行のピークに続いていたためである.PCRによるCOVID-19確定症例の死亡者数,および症候性の疑い症例の死亡者数に基づくマナウスでのIFRsは,それぞれ0.17%0.28%であった.サンパウロでは,グローバルなIFRsはそれぞれ0.46%0.72%であった.この差は,サンパウロの高齢化した人口構造によって説明されるかもしれない(Figure S1A).この推論を裏付けるように,年齢別IFRsは両都市で類似しており,中国(16)や最近のシステマティックレビュー(17)ののデータに基づく推定値と類似していた(Figure S1B).我々はまた,10月からのセロコンバージョン補正抗体保有率の推定値を用いて同様の年齢別IFRsを得た(Figure S1).

献血者は,より広い人口の代表ではないかもしれない.両都市とも,ブラジルの献血対象年齢範囲(16-69歳)と献血者の性別分布は,基礎となる人口とは異なっている(Figure S2).年齢と性別の推定値を重み付けした結果(Figure 2, Table S2),特に,献血者に男性割合が高く,抗体保有率も高いマナウスでは(Figure S3),保有率はわずかに減少した.献血者の自己申告による民族分布は,国勢調査集団とほぼ同じであった(Figure S2).献血者の国勢調査地域の所得中央値は,両市とも人口重み付け平均値よりもわずかに高かった(Figure S4).献血者の空間的分布については,両市では地域間で抗体保有率が類似しており(Figure S5),両市ともに良好な地理的範囲が得られた(supplementary materials, Figure S5).

SARS-CoV-2 PCR検査が陽性またはCOVID-19の臨床診断を受けている場合,献血者は延期されるので,検査へのアクセスが増えたことで,時間の経過とともに適格な献血者のプールが減少したかもしれない.しかし,9月までにPCR検査を受けたと報告したのはマナウスでは2.7%,サンパウロでは8.5%にすぎなかった(Figure S6).このように,検査アクセスの変化が重要であったとは考えにくい.これらの要因を合わせて考えると,我々の結果はマナウスとサンパウロの16-69歳の人口に対しては慎重に外挿すべきであることが示唆される.この年齢層では,献血者の社会経済的プロフィールや健康に対する意識や関心が高く,症状のある献血者は延期されているため,献血者を対象とした研究では,SARS-CoV-2への真の曝露を過小評価する可能性がある.しかし,小児や高齢者の抗体保有率は低い可能性が高い.

我々の結果は,マナウスでの流行のピークに続いて,7月までにマナウスの人口の44%66%SARS-CoV-2に感染していたことを示している.推定値下限には偽陰性症例や抗体の減衰は考慮されていない; 推定値上限にはその両方が考慮されている.Rtは,累積感染数が人口の5%46%であった4月下旬には1未満に低下した(Figure S7).NPITable S3)が実施されたのはソーシャルディスタンスの遵守が増加した3月中旬〜下旬であった(Figure S8).これらの要因が,流行を封じ込めるための人口における免疫の上昇と連動して作用したのだろう.マナウスでは,4月と5月に比べて程度は劣るものの,その後も感染伝播が続いている(Figure 2, Figure S78月第2週以降,感染者数がわずかに増加しているが(18),執筆時点では減少し始めている結果として,10月には発病率は76%に上昇したこれは,緩和戦略を持たない均質混合集団(〜90%)の予測よりも低いままである.均質な混合は有効な仮定であるとは考えにくく(19),行動変化とNPIsが,最終的な流行規模の推定値が89%94%R0の予想が2.5-3.0と予想されるような(4))に達していない理由を説明しているかもしれない

101日までにマナウスでは,確定COVID-19死亡者数は2642[1193/百万人(mil]SARS-CoV-2感染が原因と考えられる重症急性呼吸器症候群による死亡者数は3789人(1710/mil)であった; サンパウロではそれぞれ12,988人(1070/mil),20,063人(1652/mil)を記録した.101日時点で,累積死亡率は両都市でほぼ同程度であり,英国(620人),フランス(490人),米国(625人)など他の地域と比較しても高かった(20101日時点).全体の死亡率が似ているにもかかわらず,マナウスとサンパウロで発病率が異なるのは(76% vs 29%),サンパウロのIFRが高いためである.サンパウロの年齢別死亡率をマナウスの年齢構成に投影した場合のマナウスの死亡数と比較すると,年齢標準化死亡率は2.0であった.R0は両都市で同様であったが(Figure S7),症例数と死亡数は,上昇と下降の両方がより急激であったマナウスよりも,サンパウロの方がゆっくりと増加し,そして減少した(Figure S7).サンパウロでの発病率が低いのは,人口規模が大きい(サンパウロ人口1,220万人 vs マナウス220万人)ことも一因である.人口規模が大きくなればなるほど,一定の発病率に到達するまでの時間も長くなる(21)

マナウスの発病率は,ヨーロッパや北米で実施された抗体保有率(8,22,23)やケニアの献血者から得られた最近の結果(24)に基づく推定値よりも高い.インドのムンバイのスラムでは,同様に高い保有率(〜50%)が観察された(25).ブラジルでは,サンパウロで行われた人口ベースの血清調査(26)で,我々の研究と同様の有病率(26.2% vs 28.8%(我々の研究), 10月の献血者)が示された.マナウスでは,250人の無作為な世帯サンプルでより低い有病率(14%, 6月)が認められた(1).しかし、この研究は都市レベルでのパワーがなく,感度の低いWondfo迅速検査(27)を使用した.そのため,結果を直接比較することはできない.

マナウスでのこのようなSARS-CoV-2の広範な感染伝播の原因を明らかにするために,今後の調査が必要である.考えられる説明としては,社会経済的条件,密な世帯状況(28),清潔な水へのアクセスが限られていること,クルーズ船で見られるような感染が広がる(29)船での移動への依存(1)などが考えられる.SARS-CoV-2に対する既存の免疫が低い可能性がある若い移動人口(30)と,複数の地域から導入された複数のウイルス系統が早期に循環したことが,大規模なアウトブレイクに寄与したかもしれない.

我々のデータによると,マナウスにウイルスが最初に導入されてから約7ヶ月後には,人口の70%以上が感染していたこれは理論的な集団免疫の閾値を超えている.しかし,先行した感染は長期的な免疫を与えない場合がある(30, 31).実際,我々はマナウスで急速な抗体の減衰を観察したが,これはAbbott IgGアッセイでシグナルの減衰を示した他の報告と一致している(14,32).しかし,デザインが異なる,あるいは異なる抗原を標的とした他の市販アッセイでは,より安定したシグナルが得られ(14),感染から数ヶ月後には強固な中和抗体反応が得られるという証拠がある(33).まれに再感染の報告が確認されているが(34),その発生頻度は未解決のままである(35).マナウスは”sentinel”集団であり,我々にSARS-CoV-2が大規模に拡大した場合に何が起こるかをデータに基づいて示してくれる.集団の免疫持続期間,観察された抗体の減衰との相関関係,および循環系統の多様性を明らかにするために,この地域でのさらなる血清疫学的,分子的,ゲノム的サーベイランス研究が緊急に必要とされている.また,集団免疫が将来の感染伝播をどの程度防ぐことができるのか,また,予防免疫を強化するためのワクチン接種の必要性を理解するためには,新たな症例のモニタリングや,現地の症例と輸入症例の比率のモニタリングが不可欠であると考えられる.

 

 

References

1) P. C. Hallal, F. P. Hartwig, B. L. Horta, M. F. Silveira, C. J. Struchiner, L. P. Vidaletti, N. A. Neumann, L. C. Pellanda, O. A. Dellagostin, M. N. Burattini, G. D. Victora, A. M. B. Menezes, F. C. Barros, A. J. D. Barros, C. G. Victora, SARS-CoV-2 antibody prevalence in Brazil: Results from two successive nationwide serological household surveys. Lancet Glob. Health 8, e1390–e1398 (2020).

doi:10.1016/S2214-109X(20)30387-9pmid:32979314

2) D. da S. Candido, I. M. Claro, J. G. de Jesus, W. M. Souza, F. R. R. Moreira, S. Dellicour, T. A. Mellan, L. du Plessis, R. H. M. Pereira, F. C. S. Sales, E. R. Manuli, J. Thézé, L. Almeida, M. T. Menezes, C. M. Voloch, M. J. Fumagalli, T. M. Coletti, C. A. M. da Silva, M. S. Ramundo, M. R. Amorim, H. H. Hoeltgebaum, S. Mishra, M. S. Gill, L. M. Carvalho, L. F. Buss, C. A. Prete, J. Ashworth, H. I. Nakaya, P. S. Peixoto, O. J. Brady, S. M. Nicholls, A. Tanuri, Á. D. Rossi, C. K. V. Braga, A. L. Gerber, A. P. de C. Guimarães, N. Gaburo, C. S. Alencar, A. C. S. Ferreira, C. X. Lima, J. E. Levi, C. Granato, G. M. Ferreira, R. S. Francisco, F. Granja, M. T. Garcia, M. L. Moretti, M. W. Perroud, T. M. P. P. Castiñeiras, C. S. Lazari, S. C. Hill, A. A. de Souza-Santos, C. L. Simeoni, J. Forato, A. C. Sposito, A. Z. Schreiber, M. N. N. Santos, C. Z. de Sá, R. P. Souza, L. C. Resende-Moreira, M. M. Teixeira, J. Hubner, P. A. F. Leme, R. G. Moreira, M. L. Nogueira, Brazil-UK Centre for Arbovirus Discovery, Diagnosis, Genomics and Epidemiology (CADDE) Genomic Network, N. M. Ferguson, S. F. Costa, J. L. Proenca-Modena, A. T. R. Vasconcelos, S. Bhatt, P. Lemey, C.-H. Wu, A. Rambaut, N. J. Loman, R. S. Aguiar, O. G. Pybus, E. C. Sabino, N. R. Faria, Evolution and epidemic spread of SARS-CoV-2 in Brazil. Science 369, 1255–1260 (2020). https://doi.org/10.1126/science.abd2161.

3) J. D. Y. Orellana, G. M. da Cunha, L. Marrero, B. L. Horta, I. da Costa Leite, Explosão da mortalidade no epicentro amazônico da epidemia de COVID-19. Cad. Saude Publica 36, e00120020 (2020). doi:10.1590/0102-311x00120020pmid:32638881

4) W. M. de Souza, L. F. Buss, D. da S. Candido, J.-P. Carrera, S. Li, A. E. Zarebski, R. H. M. Pereira, C. A. Prete Jr.., A. A. de Souza-Santos, K. V. Parag, M. C. T. D. Belotti, M. F. Vincenti-Gonzalez, J. Messina, F. C. da Silva Sales, P. D. S. Andrade, V. H. Nascimento, F. Ghilardi, L. Abade, B. Gutierrez, M. U. G. Kraemer, C. K. V. Braga, R. S. Aguiar, N. Alexander, P. Mayaud, O. J. Brady, I. Marcilio, N. Gouveia, G. Li, A. Tami, S. B. de Oliveira, V. B. G. Porto, F. Ganem, W. A. F. de Almeida, F. F. S. T. Fantinato, E. M. Macário, W. K. de Oliveira, M. L. Nogueira, O. G. Pybus, C.-H. Wu, J. Croda, E. C. Sabino, N. R. Faria, Epidemiological and clinical characteristics of the COVID-19 epidemic in Brazil. Nat. Hum. Behav. 4, 856–865 (2020). doi:10.1038/s41562-020-0928-4pmid:32737472

5) J. Ma, D. J. D. Earn, Generality of the final size formula for an epidemic of a newly invading infectious disease. Bull. Math. Biol. 68, 679–702 (2006). doi:10.1007/s11538-005-9047-7pmid:16794950

6) J. G. de Jesus, C. Sacchi, D. da S. Candido, I. M. Claro, F. C. S. Sales, E. R. Manuli, D. B. B. da Silva, T. M. de Paiva, M. A. B. Pinho, K. C. de O. Santos, S. C. Hill, R. S. Aguiar, F. Romero, F. C. P. dos Santos, C. R. Gonçalves, M. do C. Timenetsky, J. Quick, J. H. R. Croda, W. de Oliveira, A. Rambaut, O. G. Pybus, N. J. Loman, E. C. Sabino, N. R. Faria, Importation and early local transmission of COVID-19 in Brazil, 2020. Rev. Inst. Med. Trop. São Paulo 62, e30 (2020). https://doi.org/10.1590/s1678-9946202062030.

7) F. I. Lewis, P. R. Torgerson, A tutorial in estimating the prevalence of disease in humans and animals in the absence of a gold standard diagnostic. Emerg. Themes Epidemiol. 9, 9 (2012). doi:10.1186/1742-7622-9-9pmid:23270542

8) A. Bryan, G. Pepper, M. H. Wener, S. L. Fink, C. Morishima, A. Chaudhary, K. R. Jerome, P. C. Mathias, A. L. Greninger, Performance Characteristics of the Abbott Architect SARS-CoV-2 IgG Assay and Seroprevalence in Boise, Idaho. J. Clin. Microbiol. 58, e00941-20 (2020). https://doi.org/10.1128/jcm.00941-20.

9) Public Health England, “Evaluation of Abbott SARS-CoV-2 IgG assay for the detection of anti-SARS-CoV-2 antibodies” (2020);

www.gov.uk/government/publications/covid-19-laboratory-evaluations-of-serological-assays.

10) D. L. Ng, G. M. Goldgof, B. R. Shy, A. G. Levine, J. Balcerek, S. P. Bapat, J. Prostko, M. Rodgers, K. Coller, S. Pearce, S. Franz, L. Du, M. Stone, S. K. Pillai, A. Sotomayor-Gonzalez, V. Servellita, C. S. S. Martin, A. Granados, D. R. Glasner, L. M. Han, K. Truong, N. Akagi, D. N. Nguyen, N. M. Neumann, D. Qazi, E. Hsu, W. Gu, Y. A. Santos, B. Custer, V. Green, P. Williamson, N. K. Hills, C. M. Lu, J. D. Whitman, S. L. Stramer, C. Wang, K. Reyes, J. M. C. Hakim, K. Sujishi, F. Alazzeh, L. Pham, E. Thornborrow, C.-Y. Oon, S. Miller, T. Kurtz, G. Simmons, J. Hackett Jr.., M. P. Busch, C. Y. Chiu, SARS-CoV-2 seroprevalence and neutralizing activity in donor and patient blood. Nat. Commun. 11, 4698 (2020). doi:10.1038/s41467-020-18468-8pmid:32943630

11) D. W. Eyre, S. F. Lumley, D. O’Donnell, N. E. Stoesser, P. C. Matthews, A. Howarth, S. B. Hatch, B. D. Marsden, S. Cox, T. James, R. Cornall, D. I. Stuart, G. Screaton, D. Ebner, D. W. Crook, C. P. Conlon, K. Jeffery, T. M. Walker, T. E. Peto, Stringent thresholds for SARS-CoV-2 IgG assays result in under-detection of cases reporting loss of taste/smell. medRxiv 20159038 [preprint]. 25 July 2020.pmid:20159038

12) F. Hamilton, P. Muir, M. Attwood, A. N. B. Vipond, R. Hopes, E. Moran, N. Maskell, D. Warwick, M. Albur, J. Turner, A. MacGowan, D. Arnold, Kinetics and performance of the Abbott architect SARS-CoV-2 IgG antibody assay. J. Infect. 10.1016/j.jinf.2020.07.031 (2020). doi:10.1016/j.jinf.2020.07.031pmid:32739487

13) Q.-X. Long, X.-J. Tang, Q.-L. Shi, Q. Li, H.-J. Deng, J. Yuan, J.-L. Hu, W. Xu, Y. Zhang, F.-J. Lv, K. Su, F. Zhang, J. Gong, B. Wu, X.-M. Liu, J.-J. Li, J.-F. Qiu, J. Chen, A.-L. Huang, Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat. Med. 26, 1200–1204 (2020). doi:10.1038/s41591-020-0965-6pmid:32555424

14) F. Muecksch, H. Wise, B. Batchelor, M. Squires, E. Semple, C. Richardson, J. McGuire, S. Clearly, E. Furrie, N. Greig, G. Hay, K. Templeton, J. C. C. Lorenzi, T. Hatziioannou, S. Jenks, P. D. Bieniasz, Longitudinal analysis of serology and neutralizing antibody levels in COVID19 convalescents. J. Infect. Dis. jiaa659 (2020).

doi:10.1093/infdis/jiaa659pmid:32793928

15) Public Health England, “Evaluation of Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 serology assay for the detection of anti-SARS-CoV-2 antibodies” (2020); www.gov.uk/government/publications/covid-19-laboratory-evaluations-of-serological-assays.

16) R. Verity, L. C. Okell, I. Dorigatti, P. Winskill, C. Whittaker, N. Imai, G. Cuomo-Dannenburg, H. Thompson, P. G. T. Walker, H. Fu, A. Dighe, J. T. Griffin, M. Baguelin, S. Bhatia, A. Boonyasiri, A. Cori, Z. Cucunubá, R. FitzJohn, K. Gaythorpe, W. Green, A. Hamlet, W. Hinsley, D. Laydon, G. Nedjati-Gilani, S. Riley, S. van Elsland, E. Volz, H. Wang, Y. Wang, X. Xi, C. A. Donnelly, A. C. Ghani, N. M. Ferguson, Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: A model-based analysis. Lancet Infect. Dis. 20, 669–677 (2020). doi:10.1016/S1473-3099(20)30243-7pmid:32240634

17) N. Brazeau, R. Verity, S. Jenks, H. Fu, C. Whittaker, P. Winskill, I. Dorigatti, P. Walker, S. Riley, R. Schnekenberg, H. Heltgebaum, T. Mellan, S. Mishra, H. Unwin, O. Watson, Z. Cucunuba Perez, M. Baguelin, L. Whittles, S. Bhatt, A. Ghani, N. Ferguson, L. Okell, “Report 34: COVID-19 infection fatality ratio: estimates from seroprevalence” (Imperial College London, 2020). https://doi.org/10.25561/83545.

18) MAVE, Grupo de Métodos Analíticos em Vigilância Epidemiológica (PROCC/Fiocruz e EMAp/FGV), Resumo do Boletim InfoGripe–Semana Epidemiológica (SE) 42; https://gitlab.procc.fiocruz.br/mave/repo/tree/master/Boletins%20do%20InfoGripe.

19) T. Britton, F. Ball, P. Trapman, A mathematical model reveals the influence of population heterogeneity on herd immunity to SARS-CoV-2. Science 369, 846–849 (2020). https://doi.org/10.1126/science.abc6810.

20) Our World in Data, “Coronavirus Pandemic (COVID-19)” (2020);

https://ourworldindata.org/coronavirus.

21) B. Ridenhour, J. M. Kowalik, D. K. Shay, Unraveling R0: Considerations for public health applications. Am. J. Public Health 104, e32–e41 (2014).

doi:10.2105/AJPH.2013.301704pmid:24328646

22) M. Pollán, B. Pérez-Gómez, R. Pastor-Barriuso, J. Oteo, M. A. Hernán, M. Pérez-Olmeda, J. L. Sanmartín, A. Fernández-García, I. Cruz, N. Fernández de Larrea, M. Molina, F. Rodríguez-Cabrera, M. Martín, P. Merino-Amador, J. León Paniagua, J. F. Muñoz-Montalvo, F. Blanco, R. Yotti, Prevalence of SARS-CoV-2 in Spain (ENE-COVID): A nationwide, population-based seroepidemiological study. Lancet 396, 535–544 (2020). doi:10.1016/S0140-6736(20)31483-5pmid:32645347

23) S. Stringhini, A. Wisniak, G. Piumatti, A. S. Azman, S. A. Lauer, H. Baysson, D. De Ridder, D. Petrovic, S. Schrempft, K. Marcus, S. Yerly, I. Arm Vernez, O. Keiser, S. Hurst, K. M. Posfay-Barbe, D. Trono, D. Pittet, L. Gétaz, F. Chappuis, I. Eckerle, N. Vuilleumier, B. Meyer, A. Flahault, L. Kaiser, I. Guessous, Seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in Geneva, Switzerland (SEROCoV-POP): A population-based study. Lancet 396, 313–319 (2020). doi:10.1016/S0140-6736(20)31304-0pmid:32534626

24) S. Uyoga, I. M. O. Adetifa, H. K. Karanja, J. Nyagwange, J. Tuju, P. Wanjiku, R. Aman, M. Mwangangi, P. Amoth, K. Kasera, W. Ng’ang’a, C. Rombo, C. Yegon, K. Kithi, E. Odhiambo, T. Rotich, I. Orgut, S. Kihara, M. Otiende, C. Bottomley, Z. N. Mupe, E. W. Kagucia, K. E. Gallagher, A. Etyang, S. Voller, J. N. Gitonga, D. Mugo, C. N. Agoti, E. Otieno, L. Ndwiga, T. Lambe, D. Wright, E. Barasa, B. Tsofa, P. Bejon, L. I. Ochola-Oyier, A. Agweyu, J. A. G. Scott, G. M. Warimwe, Seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in Kenyan blood donors. Science 10.1126/science.eabe1916 (2020). doi:10.1126/science.abe1916pmid:33177105

25) A. Malani, D. Shah, G. Kang, G. N. Lobo, J. Shastri, M. Mohanan, R. Jain, S. Agrawal, S. Juneja, S. Imad, U. Kolthur-Seetharam, Seroprevalence of SARS-CoV-2 in slums versus non-slums in Mumbai, India. Lancet Glob. Health 10.1016/S2214-109X(20)30467-8 (2020). doi:10.1016/S2214-109X(20)30467-8pmid:33197394

26) SoroEpi MSP: Serial soroepidemiological survey to monitor the prevalence of SARS-CoV-2 infection in the Municipality of São Paulo, SP, Brazil (2020); www.monitoramentocovid19.org/.

27) V. A. dos Santos, M. M. Rafael, E. C. Sabino, A. J. da S. Duarte, Sensitivity of the Wondfo One Step COVID-19 test using serum samples. Clinics 75, e2013 (2020). doi:10.6061/clinics/2020/e2013pmid:32520228

28) B. Rader, S. V. Scarpino, A. Nande, A. L. Hill, B. Adlam, R. C. Reiner, D. M. Pigott, B. Gutierrez, A. E. Zarebski, M. Shrestha, J. S. Brownstein, M. C. Castro, C. Dye, H. Tian, O. G. Pybus, M. U. G. Kraemer, Crowding and the shape of COVID-19 epidemics. Nat. Med. 10.1038/s41591-020-1104-0 (2020). doi:10.1038/s41591-020-1104-0pmid:33020651

29) K. Mizumoto, K. Kagaya, A. Zarebski, G. Chowell, Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 25, 2000180 (2020). doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180pmid:32183930

30) A. W. D. Edridge, J. Kaczorowska, A. C. R. Hoste, M. Bakker, M. Klein, K. Loens, M. F. Jebbink, A. Matser, C. M. Kinsella, P. Rueda, M. Ieven, H. Goossens, M. Prins, P. Sastre, M. Deijs, L. van der Hoek, Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020). doi:10.1038/s41591-020-1083-1pmid:32929268

31) K. A. Callow, H. F. Parry, M. Sergeant, D. A. J. Tyrrell, The time course of the immune response to experimental coronavirus infection of man. Epidemiol. Infect. 105, 435–446 (1990). doi:10.1017/S0950268800048019pmid:2170159

32) S. F. Lumley et al., The duration, dynamics and determinants of SARS-CoV-2 antibody responses in individual healthcare workers. medRxiv 20224824 [preprint]. 4 November 2020.pmid:20224824

33) A. Wajnberg, F. Amanat, A. Firpo, D. R. Altman, M. J. Bailey, M. Mansour, M. McMahon, P. Meade, D. R. Mendu, K. Muellers, D. Stadlbauer, K. Stone, S. Strohmeier, V. Simon, J. Aberg, D. L. Reich, F. Krammer, C. Cordon-Cardo, Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Science 370, 1227–1230 (2020). doi:10.1126/science.abd7728pmid:33115920

34) K. K.-W. To, I. F.-N. Hung, J. D. Ip, A. W.-H. Chu, W.-M. Chan, A. R. Tam, C. H.-Y. Fong, S. Yuan, H.-W. Tsoi, A. C.-K. Ng, L. L.-Y. Lee, P. Wan, E. Y.-K. Tso, W.-K. To, D. N.-C. Tsang, K.-H. Chan, J.-D. Huang, K.-H. Kok, V. C.-C. Cheng, K.-Y. Yuen, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Re-infection by a Phylogenetically Distinct Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Strain Confirmed by Whole Genome Sequencing. Clin. Infect. Dis. ciaa1275 (2020). doi:10.1093/cid/ciaa1275pmid:32840608

35) J. Shaman, M. Galanti, Will SARS-CoV-2 become endemic? Science 370, 527–529 (2020). https://doi.org/10.1126/science.abe5960.

36) Data and code for “Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic”; doi:doi.org/10.5061/dryad.c59zw3r5n.

37) P. J. Diggle, Estimating Prevalence Using an Imperfect Test. Epidemiol. Res. Int. 2011, 608719 (2011). doi:10.1155/2011/608719

38) W. J. Rogan, B. Gladen, Estimating prevalence from the results of a screening test. Am. J. Epidemiol. 107, 71–76 (1978).

doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a112510pmid:623091

39) K. Parag, C. Donnelly, Optimising Renewal Models for Real-Time Epidemic Prediction and Estimation. bioRxiv [preprint]. 8 November 2019.pmid:835181

40) N. Ferguson, D. Laydon, G. Nedjati Gilani, N. Imai, K. Ainslie, M. Baguelin, S. Bhatia, A. Boonyasiri, Z. Cucunuba Perez, G. Cuomo-Dannenburg, A. Dighe, I. Dorigatti, H. Fu, K. Gaythorpe, W. Green, A. Hamlet, W. Hinsley, L. Okell, S. Van Elsland, H. Thompson, R. Verity, E. Volz, H. Wang, Y. Wang, P. Walker, P. Winskill, C. Whittaker, C. Donnelly, S. Riley, A. Ghani, “Report 9: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID19 mortality and healthcare demand” (Imperial College London, 2020). https://doi.org/10.25561/77482.

41) K. V. Parag, Improved estimation of time-varying reproduction numbers at low case incidence and between epidemic waves. medRxiv [preprint]. 18 September 2020.pmid:20194589

 

 

 

 

 

(2)Sridhar D, Gurdasani D. PERSPECTIVE. Herd immunity by infection is not an option. Science. Jan 15, 2021: Vol. 371, Issue 6526, pp. 230-231.

https://doi.org/10.1126/science.abf7921.

Embedded Image

(写真: ブラジルのマナウスにあるパルケ・タルマ墓地には,膨大な数の死者を出したCOVID-19の患者が埋葬されている.)

 

 集団免疫は,感染しやすい個体数を減少させる免疫レベルを持つ集団にウイルスが遭遇するため,ウイルスが容易に拡散できない場合に生じると予想される.Bussらは,ブラジルのアマゾナス州の州都マナウスでの大部分が制御されていないSARS-CoV-2の流行の程度について報告した1)(※(1)の論文)彼らのデータは,人口の76%が感染したと推定されるにもかかわらず,集団免疫が達成されていない大規模な緩和されないアウトブレイクの死亡率への影響を示している.マナウスの事例は,集団への感染が緩和されていない注意すべき例であり,高レベルの感染でも集団免疫が達成されない可能性が高く,許容できないほど高いコストがかかることを示している.

Bussらは,献血者におけるSARS-CoV-2特異的抗体の発現(血清有病率)に関するデータを用いて,経時的な抗体反応の減衰を調整し,6月には66%10月には76%に上昇するというマナウスにおける推定発病率を算出した.発病率とは,ある期間に曝露された後に感染症を発症したリスクのある人の割合である.この発病率によって,結果として2020年の死亡率は例年と比較して4.5倍の超過となった.感染致死率(IFRs)は0.170.28%と推定され,優位なのは若年人口層でCOVID-19による死亡リスクが低いことと一致していた.マナウスでは,確定COVID-19死亡者数は2642[1193/百万人(mil]SARS-CoV-2感染が原因と考えられる重症急性呼吸器症候群による死亡が3789人(1710/mil)であった.同時期(101日まで)の英国(620人),フランス(490人),米国(625人)の死亡率とは大きく異なり、オーストラリア(36人),台湾(0.3人),ニュージーランド(5人)と比較しても桁違いに高い.このように高い割合の人口が感染し,公衆衛生学的介入(NPIs)下でも,マナウスにおける感染伝播は継続しており,実効再生産数はおおよそ1である

これらのデータには多くの意味がある.特に,SARS-CoV-2にとっては,集団免疫閾値(herd immunity threshold(流行の拡大を逆転させるのに十分な感受性のある人を減少させるために免疫を持つ必要がある集団の割合)が高い可能性が高いマナウスにおける基本再生産数(R0)を2.5-3とすると,予想される発病率は8994%であり,HITは均質な集団で6070%となると予想される(2)マナウスでは当初,流行はほとんど抑えられていたが,その後の行動変容(ソーシャルディスタンスなど)やNPIs(マスクなど)の導入が,非均質な集団混合と相まって,予想された発病率よりも低いことが説明できるかもしれないしかし,推定76%の人口が感染しているにもかかわらず,HITには到達していないようであるこれは感染後の免疫の減衰によるものなのか,予想以上にHITが高かったためなのか,あるいは推定よりも発病率が低かったためなのかは不明であるSARS-CoV-2の再感染に関するデータが蓄積されているが,再感染の頻度や効果的な免疫反応の相関関係についてはまだ十分に理解されていないが,一次感染ではすべての感染者に長期的な免疫が一貫して付与されるわけではないことが示唆されている.時間の経過とともに免疫が減衰すると,感染した人は再び感染しやすくなり,新たに感受性のある集団を形成して感染伝播に寄与する可能性がある

これらの所見はまた,未曝露である人の大多数がこのウイルスに感受性があることを示唆しているSARS-CoV-2に対する交差反応性T細胞および液性免疫(抗体関連)がある程度存在している可能性があり(3,4),人口の1040%程度の低い割合の感染者が集団免疫を達成できる可能性があることが示唆されているが(5)Bussらの研究では,そのような免疫が意味のあるレベルでは存在しないことが示されている

さらに,ほとんどの国で血清有病率が20%未満であることを考えると(6),これらのデータは,厳格なコントロール措置がなければ,この流行は今後何ヶ月も加速し続け,受け入れがたいほど高いコストがかかることを示唆している自然に獲得した集団免疫を追求することで増加する死者は壊滅的なものになるだろう.マナウスの人口は特に若い.高齢者の割合が高い集団では,全体の感染致死率(IFRs)は0.460.72%と,サンパウロのように高くなるだろう(1).マナウスのデータから推定された年齢別感染致死率を適用すると,発病率が76%であれば,英国では35万人,フランスでは386,000人,米国では158万人が死亡することになる.

Bussらは,調査対象となった年齢層で同様の血清有病率の推定値を報告しているが,これは集団全体に比較的均一に広がっていたように見え,より多くの人が曝露していた可能性のある特定のサブセットに限定されていなかったことを示唆している.このことは,健常者と脆弱者を識別して分離することが困難であることを考えると,脆弱者を”防御(shield)”し,”重点的な保護(focused protection)”を実施することは事実上不可能であることを示唆する他の世界的な証拠と一致している(7).脆弱な人に感染が拡大し,それに伴うコストが発生することは避けられないだろう(8)

若年層であっても,SARS-CoV-2は有害で致命的であるlong COVIDとその長期にわたる多系統臓器への影響(long-lasting multisystem effects)の証拠が増えていることから,感染後にかなりの合併症(morbidity)がある可能性がある(9,10)long COVIDのリスクは加齢とともに増加するように思われるが,最近報告された小児における多系統炎症症候群およびlong COVIDの報告は,若年層におけるリスクを見過ごすことはできないことを示唆している(11).このことは,まだ完全には解明されていないウイルスに集団の大部分を曝露させることに関連したリスクを強調する.COVID-19を抑制するための戦略は高齢者や合併症を持つ人だけに焦点を当てるべきではなく,むしろ人口全体に焦点を当てるべきである.

SARS-CoV-2に対する免疫がどの程度持続するのか,また再感染のリスクについては多くの不明点が残っている(12).一般的な風邪の原因となる季節性コロナウイルスは免疫が短いことが知られており,再感染は感染後12ヶ月以内に起こることが多い(13).一方,より重篤な疾患を引き起こすSARS-CoVMERS-CoVに対する免疫は数年続くことがある(14)T細胞免疫はより長く持続するかもしれないが,これが12年で減衰するかどうかは明らかではない(3).もし免疫が減衰するならば,特に免疫エスケープすることができる新しい株が出現した場合には,流行のサイクルが繰り返される可能性が高いことを意味している.

Bussらの知見が決定的に示しているのは,自然感染による集団免疫の追求は考えられる戦略ではないということである.感染による集団免疫を達成するには,死亡率や合併症(morbidity)の面で非常にコストがかかり,成功の保証はほとんどない.ワクチン接種による感染伝播を減少させるための免疫の持続期間と有効性は明らかではないが,いくつかの感染症の経験から,必要であればワクチン接種によって免疫を安全に高めることができることが示唆されている.インフルエンザウイルスのように,入院患者数を医療キャパシティ以下に抑えることを目的としたウイルス感染緩和戦略であっても,SARS-CoV-2の場合は明らかに間違った方向性を示している.SARS-CoVMERS-CoVと同様に,このウイルスも積極的な抑制戦略によって最適に対処することができる(15).各国政府は,より正確なNPIs,強固な検査・追跡・隔離システム,国境管理措置,マス検査,より良い治療,ワクチンの開発と提供に焦点を当てる必要がある(15).これは,各国がパンデミックから抜け出すための最も持続可能な道である.

 

 

References

1) L. F. Buss et al., Science 371, 288 (2021).

2) P. Fine, K. Eames, D. L. Heymann, Clin. Infect. Dis. 52, 911 (2011).

3) N. Le Bert et al., Nature 584, 457 (2020).

4) Y. Zhu et al., Sci. Adv. 6, eabc9999 (2020).

5) J. Lourenço et al., medRxiv 20154294 (2020).

6) R. K. Arora et al., Lancet Infect. Dis. 10.1016/S1473-3099(20)30631-9 (2020).

7) N. A. Alwan et al., Lancet 396, e71 (2020).

8) C. S. Richmond et al., medRxiv 20210294 (2020).

9) C. Galeotti, J. Bayry, Nat. Rev. Rheumatol. 16, 413 (2020).

10) I. G. Long, BMJ 371, m4470 (2020).

11) C. Diorio et al., Blood Adv. 4, 6051 (2020).

12) A. Iwasaki, Lancet Infect. Dis. 10.1016/S1473-3099(20)30783-0 (2020).

13) A. W. D. Edridge et al., Nat. Med. 26, 1691 (2020).

14) A. T. Huang et al., Nat. Commun. 11, 4704 (2020).

15) E. Han et al., Lancet 396, 1525 (2020).