COVID-19関連追加(202129日)Oxford–AstraZenecaワクチンについて

 

Oxford–AstraZeneca COVID-19ワクチンの効果】

Voysey M, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. Dec 8, 2020.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1.

Introduction

ChAdOx1 nCoV-19ワクチン(AZD1222)は,オックスフォード大学で開発され,SARS-CoV-2構造表面糖タンパク質抗原(スパイクタンパク質; nCoV-19)遺伝子を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルスベクターChAdOx1replication-deficient chimpanzee adenoviral vector ChAdOx1で構成されている

2020423日に英国で第1相臨床試験(COV001)が開始されたのに続き,英国(COV002),ブラジル(COV003),南アフリカ(COV005)でも候補ワクチンの3つの無作為化比較試験が開始された.ケニアでは最近,さらに第1/2相試験が開始されたが,ここでは報告しない.18-55歳の健康な成人1077人を対象とした英国第1/2相試験COV001試験5)と,56歳以上の高齢者を対象とした第2相試験COV002コホート6)の免疫原性の結果が発表されており,ワクチンの安全性プロファイルとして,2回目のワクチン接種後の抗体価の上昇をもって,インターフェロン-γ酵素結合免疫スポット反応(interferon-γ enzyme-linked immunospot responses)の発生と同様に,結合/中和抗体の誘導が認められている5)6)7)

1相試験(COV001)には有効性コホートが含まれ,第2相試験および第3相試験(COV002COV003,およびCOV005)では,医療従事者など,ウイルスに曝露する可能性の高いより広い集団に登録が拡大された.第3相試験では除外基準が緩和され,高齢者やさまざまな合併症を持つ人も登録された.すべての試験はそれぞれの有効性コホートの登録を完了し,フォローアップ段階(follow-up phase)に入っている.小児を対象とした試験はまだ開始されていない.ここでは,ChAdOx1 nCoV-19の無作為化比較試験から得られた有効性と安全性の中間解析をまとめて報告する.

Methods

この解析には,英国,ブラジル,南アフリカで実施された4つの進行中の盲検無作為化比較試験のデータが含まれている18歳以上の参加者は,ChAdOx1 nCoV-19ワクチン群と対照群(髄膜炎球菌群ACWY conjugate vaccineまたは生理食塩水)に無作為(1:1)に割り付けられた.ChAdOx1 nCoV-19群の参加者は,5×1010個のウイルス粒子を含む2回接種(標準用量,SD/SDコホート)を受けた; 英国試験のサブセットは,1回目の接種量が半量(低用量),2回目の接種量が標準用量(LD/SDコホート)であった.主な有効性解析は,2回目のワクチン接種後14日以上経過して核酸増幅検査が陽性である血清陰性の症候性COVID-19参加者を含んでいた.参加者は,2020114日をデータカットオフとし,受けた治療に応じて解析された.ワクチンの有効性は,年齢で調整したrobustなポアソン回帰モデルから導き出された1−相対リスクとして計算された.研究はISRCTN89951424およびClinicalTrials.govNCT04324606NCT04400838NCT04444674に登録されている.

Results

2020423日〜114日において,4つの試験で参加者23848人が募集され,接種された.COV001(英国)では1077人,COV002(英国)では10673人,COV003(ブラジル)では10002人,COV005(南アフリカ)では2096人であった11)COV002COV003の参加者11636人が一次解析の組み入れ基準を満たし,そのうち5807人がChAdOx1 nCoV-192回,5829人が対照薬を2回投与された.試験の概要と主要解析からの除外理由をappendix 1に示す(pp5-7).ここでは,初回投与後の追跡調査の74341人月(person-months)(中央値3.4ヶ月, IQR 1.3-4.8)と2回投与後の追跡調査の29060人月(中央値2.0, 1.3-2.3)に関する安全性データを提供する.

主要有効性解析対象となったCOV002およびCOV003の参加者において,18-55歳が大半を占めた(英国7548人のうち6542人(86.7%),ブラジル4088人のうち3676人(89.9%; Table 1).56歳以上の参加者はその後に募集され,今回の解析ではコホート全体の12.2%を占めた(英国1006[13.3%],ブラジル412[10.1%]).参加者7045人(60.5%)は女性であった.英国の参加者6902人(91.4%),ブラジルの参加者2723人(66.6%)は白人であった(Table 1).安全性集団のベースライン参加者をappendix 1に示す(pp9-10).

Table 1:

 

 

プライミング(priming)およびブースターワクチンの投与時期は研究によって異なる.試験進行中にブースター投与を追加するためのプロトコルの修正が行われたため,そして新しいワクチンを新たな生産し流通させるには時間がかかるので,4週間間隔で投与することができなかったCOV002LD/SD2741人のうち1459人(53.2%)が1回目の接種から少なくとも12週間後に2回目の接種を受けており(中央値84, IQR 77-91),1回目の接種から8週間以内に2回目の接種を受けたのは22人(0.8%)のみであった.COV002SD/SD群の投与間隔中央値は69日(50-86日)であった.逆に、COV003参加者のSD/SD群の大多数(4088人のうち2493[61.0%])は,1回目の投与から6週間以内に2回目の投与を受けた(中央値36, 32-58; appendix 1 p11).

ベースライン時に血清陽性であった参加者はごく一部であった(英国では10673人のうち138[1.3%],ブラジルでは10002人のうち235[2.3%]).ベースライン時に血清陽性だった参加者3人は,その後のスワブではNAAT陽性であった.参加者1人は,ChAdOx1 nCoV-19 1回目の接種から3週間後に無症候性感染を示した.対照群の他の参加者2人は,ベースラインの検体採取から8週間後および21週間後に症候性感染が認められた.

2回目の接種後14日以上経過したLD/SDまたはSD/SD群における症候性COVID-19症例は131人であり(Table 2),主要有効性解析に含めることができた感染症例は,ワクチン接種群5807人のうち30症例(0.5%),対照群5829人のうち101症例(1.7%)であり,ワクチン有効性は70.4%95.8%CI 54.8-80.6; Table 2; Figure)であった標準用量のワクチンを2回接種した参加者では,ワクチン有効性は62.1%95%CI 41.0-75.7)であったのに対し,1回目に低用量のワクチンを接種した参加者では,ワクチン有効性は90.0%と高かった(67.4-97.0; pinteraction= 0.010; Table 2; appendix 1 pp12-13

 

 

Table 2:

 

 

Figure: Kaplan-Meier cumulative incidence of primary symptomatic, NAAT-positive COVID-19.

Figure thumbnail gr1

 

イングランドおよびウェールズでは,毎週129529件の自己スワブがDHSCによって処理され,そのうち 126324件(97.5%)が研究参加者と一致した.陽性スワブが435件あり,そのうち354件(81.4%)が研究参加者と一致した.これらの参加者の症状は,自己検査でありスワブは郵送されたため,ルーチンでは評価されなかった.無症候性感染あるいは症状が報告されていない感染は参加者69人で認められた(Table 2ワクチン有効性は,LD/SD24人では58.9%95%CI 1.0-82.9)であったのに対し,SD/SD45人では3.8%(−72.4-46.3)であった(Table 2

ベースライン時に血清陽性であり,そしてintention to treatによる参加者を含む感度解析の結果は,主要結果と非常によく似ていた(データは示されていない).

この解析で示されたサブグループ比較の結果は,全体の結果と同様であった(Table 3).英国における18-55歳のSD/SDコホートでは,49人が解析対象となり,ワクチン有効性は59.3%95%CI 25.1-77.9; pinteraction= 0.019; Table 3さらに8週間以上開けてワクチンを接種した人に限定すると,33人がSD/SD解析に含まれ,ワクチン有効性は65.6%24.5-84.4; pinteraction= 0.082; Table 3; appendix 1 pp12-13)であった英国およびブラジルのSD/SDコホートでは,接種間隔が6週間未満の参加者では53.4%(−2.5-78.8),接種間隔が6週間以上の参加者では65.4%41.1-79.6)と,ワクチン有効性は同様であった(pinteraction= 0.56; Table 3

 

Table 3:

 

標準接種のみを受けた参加者の1回目の標準接種後21日以上経過した症例の副次解析では,症例は192人含まれており,ワクチン有効性は64.1%95%CI 50.5-73.9; Table 4; Figure

Table 4:

 

 

1回目の接種から21日以上経過した後,参加者10人がCOVID-19WHO臨床増悪スコア≧ 4と定義)により入院し,そのうち2人は重症COVID-19WHOスコア≧ 6)と評価され,そのうち1人は死亡例であった.10人はすべて対照群であった(Table 5

Table 5:

 

主要解析に含まれた感染症例5人は55歳以上の参加者に発生した.高齢者層におけるワクチン有効性は評価できなかったが,十分なデータが得られた場合には,将来より多くの症例が発生した後の解析において決定されるだろう.

4つの試験すべてにおいて,重篤な有害事象と特別な関心のある有害事象は試験群間で均衡しており,ワクチンの安全性プロファイルは良好であった.重篤な有害事象は参加者168人で発生し,そのうち79人がChAdOx1 nCoV-19を接種され,89人がMenACWYまたは生理食塩水コントロールを接種された(appendix 1 pp15-18).イベントは175件(ChAdOx1 nCoV-1984件,対照群91件)で,そのうち3件は実験あるいは対照ワクチンに関連している可能性があると考えられた.英国の第1/2相試験の対照群において,MenACWYワクチン接種後10日目に発生した溶血性貧血の症例は、介入と関連している可能性があると考えられ,以前にも報告されている5)

横断性脊髄炎(transverse myelitisの症例が,ChAdOx1 nCoV-19ブースターワクチン接種から14日後に報告され,independent neurological committeeは,特発性,短椎間,脊髄脱髄(idiopathic, short segment, spinal cord demyelination)という診断の可能性が最も高いと考えている.ワクチンに関連する可能性のある重篤な有害事象が,南アフリカでワクチン接種の2日後に,40℃以上の発熱を認めた参加者において報告されたが,他の診断をされることなく急速に回復し入院はしなかった.この参加者はグループ割り付け,試験の継続において隠されたままで割り付けられたワクチンの2回目の接種を受けたが,同様の反応は見られなかった.

当初は関連する可能性があると報告されていた横断性脊髄炎が2件追加されたが,後に同委員会によってワクチン接種との関連性は低いと判断された.1件はChAdOx1 nCoV-191回目の接種から10日後に発生したもので,当初は関連性があると評価されていたが,その後の調査で当初は認識されていなかった多発性硬化症の既往が判明したため,関連性はないと判断された.2件目はMenACWYワクチン接種から68日後に報告された報告の時点では,治験責任医師は関連性があると考えていたが,同委員会ではその可能性は低いと考えられている.すべての試験参加者は回復したか,安定あるいは改善した状態にあった.

各試験で報告されたCOVID-19以外の死亡は4件(対照群で3件,ChAdOx1 nCoV-19群で1件)で,いずれもワクチンとの関連性はないと考えられ,死因は交通事故,鈍的外傷,殺人,真菌性肺炎とされている

Discussion

ここでは,ウイルスベクターコロナウイルスワクチンChAdOx1 nCoV-19の安全性と有効性に関する最初の暫定的データを発表するこれは3大陸にまたがる4つの試験で評価され,2回の接種で70.4%,少なくとも1回の標準接種で64.1%の有意なワクチン有効性が示され,安全性に懸念はなかった

本試験の盲検化を解除する前に、国内および国際的な規制当局(national and international regulators)からのフィードバックを受けて決定された事前指定された解析集団には,一般性を向上させるために複数の国からのプール解析および,英国での試験における2つの用量のサブグループが含まれている.このプーリング戦略(pooling strategy)は,治験責任医師(AJP)と研究統計学者(MV)によって,異なる対照群をプールすることへの懸念なく承認された.また議論に参加した規制当局にも受け入れられた.

当初,LD/SDレジメンの方がSD/SDレジメンよりも有効性が低いのではないかという懸念があったが,規制当局が2つの試験レジメン(LD/SDSD/SD)を解析に含めることを受け入れたのは,これらのレジメンが同レベルの結合抗体(binding antibody)を産生し,有効性を損なうことなく解析可能なサンプル数を増やすことができるという観察に基づいていたからである.プーリングとLD/SDの組み入れについての議論は,英国における疾病率が低い時期に行われたものであり,パンデミックの状況下においては,プーリングを行うことで,公衆衛生に貢献しうる有効性を可能な限り早期に読み取ることができるという点で合意されたものである.

ウイルスベクターを用いたコロナウイルスワクチンの有効性に関する臨床試験は過去に発表されておらず,本研究は,動物モデルで観察されたように,ウイルスベクターを用いてスパイクタンパクに対する免疫応答を誘導することで,ヒトにおいても本疾患に対する防御効果が得られるという、初めての査読付き証拠を提供するものである.

標準用量を2回接種した参加者において,症候性COVID-19に対する有効性は,英国(有効率60.3%)とブラジル(有効率64.2%)のどちらでも一貫しており,これらの結果は,ブースター接種の時期が異なる2つの多様な環境を通して,一般化が可能であることを示している(英国ではほとんどの参加者が1回目の接種から12週間以上経過してからブースター接種を受け,ブラジルではほとんどの参加者が1回目の接種から6週間以内に2回目の接種投与を受けた).査読者および編集者の要請により実施された探索的サブグループ解析でも,接種間隔が短い(6週間未満)参加者と長い(6週間以上)参加者を比較しても、有効性の推定値に有意な差は認められなかったが,投与時期の詳細な調査が必要とされるかもしれない.

英国では低用量をプライム(prime)として投与された患者で90.0%の有効性が認められたことは,本研究の他の所見と比較して興味深いものであったこのように異なる結果には偶然性が関与している可能性もあるが,LD/SD群とSD/SD群における無症候性感染に対する有効性が同様に対照的であったことは,この観察を支持するものである(58.9%[95%CI 1.0-82.9] vs 3.8%[72.4-46.3].査読者および編集者の要請により,18-55歳の参加者に限定した探索的サブグループ解析,または投与間隔を揃えた(8週間以上)サブグループ解析が行われたが,同様の所見が得られた.プライミング(priming)のために低用量のワクチンを使用することによって,供給が制限されている時期に,実質的に多くのワクチンを供給できる可能性があり,これらのデータは,それによっても防御を損なうことにはならないことを示唆している.COVID-19を防ぐことができるワクチンは,公衆衛生上の実質的な利益をもたらす一方で,無症候性感染の予防は,ウイルス感染伝播を減少させ,ワクチン接種に反応しない,あるいは接種することができない健康上の理由がある人,ワクチンを受けようとしない,あるいは受けられない人を保護し,社会に幅広い利益を提供することができるだろう。しかし,推定値の広い信頼区間は,今後の解析で利用される可能性があるこれらの暫定的な知見を確認するためにさらなるデータが必要である.

同様の結果は他のワクチンでも見られ,乳児期にプライミングの回数や種類を減らすと,ブースターワクチンに対する反応が高くなる可能性がある10)LD/SDレジメンでの有効性上昇のメカニズムを明らかにするためには,さらなる研究が必要だが,中和抗体のレベルが高いこと初回接種においてベクター由来の抗原含有量が低いために抗ベクター免疫のレベルが低いこと,あるいは抗体の機能性や細胞性免疫の違い(活性や免疫優位性の変化を含む)などによるものかもしれない

他のコロナウイルスワクチン開発者は,脂質ナノ粒子mRNAワクチンBNT162b290%以上の有効性が報告されていること11),国立疫学・微生物学研究センター(the National Research Centre for Epidemiology and Microbiology)で開発されたスプートニクVワクチンで92%以上の有効性が報告されていること12)Modernaの脂質ナノ粒子mRNA-1273ワクチンで94.5%の有効性が報告されていること13)など,高い有効性の暫定結果を公表している.近い将来,COVID-19に対する複数の有効なワクチンの使用が承認される可能性があることは心強いことである.しかし、パンデミックコロナウイルスの制御は,これらのワクチンの認可,製造,流通が前例のない規模で達成され,ワクチン接種が脆弱なすべての人々にロールアウトされた場合にのみ達成される.

米国食品医薬品局のガイドラインでは,少なくとも50%以上の有効性を示したパンデミックウイルスに対するワクチンを認可することが示されている14).そしてWHOは,対象となる製品プロファイルにおいて,最低50%の有効性を示している15).あるモデル研究では,有効性が60-80%のワクチンであれば,フィジカルディスタンスを縮めることは可能であるが,そのためには高いカバー率が必要であろう16).今回の結果は,ChAdOx1 nCoV-19の有効性がこれらの閾値を超えており,公衆衛生に影響を与える可能性が示されている.ワクチンの有効性推定値の統計的信頼性については,ワクチンを接種する可能性のある全世界の人口規模を考慮して多くの検討が行われてきた.臨床試験における有効性のポイント推定値が十分に強固であることを保証するために,一部の規制当局は,有効性の信頼区間下限値を20%よりも高くすべきと考えている(私信)が,他の規制当局はより厳しく,認可のための下限値を30%と予想している14).ここでは,本試験の盲検化を解除する前に規制当局と合意していたプール解析において,これらの閾値を超えるデータを提示し,国別試験および試験群別試験の個別解析で設定された閾値も満たしている.

我々は,パンデミックの初期段階で研究を設計し,第一波が世界中に広がる中,専門家の分析とPublic Health EnglandWHOのガイドライン(現在では大幅に更新されているが17)18))に基づいて,主要症候性疾患エンドポイントを固定した.COVID-19に関連する他の多くの症状は非特異的なものであるため,我々は症候性疾患の定義を限定的に使用してきた.異なるワクチンのプロトコルにおけるエンドポイントが十分に一致していないため,プログラム間で有効性を比較することは困難であることを認識している.しかし,今回の研究では入院や重症化もエンドポイントに含めており(他のワクチンと比較して評価しやすいかもしれない),初回接種から21日以上経過した解析対象となった10人では,COVID-19の入院に対する完全な防御効果があることがわかった.

今回発表したデータは,ほとんどの症例はこれまでのところ55歳未満の成人に発生しており,ChAdOx1 nCov-19が症候性疾患に対して有効であることを示しているが,公衆衛生上の重要な考慮点は,高齢の成人集団における本疾患の罹患率と死亡率であり,それゆえこの年齢層における有効性の可能性である.我々は,70歳以上を含む高齢者において,ChAdOx1 nCov-19 ワクチンの2回接種後の免疫原性データを55歳未満の若年層と比較したところ,同様の免疫反応を示したことを報告している6).高齢者は若年層に比べて募集時期が遅かったため,症例が発生するまでの期間が短かった.その結果,これらのコホートでの有効性データは症例数が少ないため,現時点では限定的ではあるが,今後の解析で追加データが得られるだろう.

これらの試験は3つの異なる大陸で実施され,地理的にも民族的にも多様な人々が登録された.重症COVID-19は,男性,肥満,高齢者だけでなく19)20),白人以外の民族でも不均等に影響を与えることが確認されている.

我々の研究では,参加者の人口統計的特徴は国によって異なっていた.英国では,登録された集団は主に白人であり,若年層においては,医療従事者の登録に焦点を当てたため女性の参加者が多かった.これは重症COVID-19の典型的な低リスク集団である.英国では無症候性感染に対する自己スワブ検査が毎週行われていることと合わせた人口統計プロファイルを見ると,症例重症度プロファイルはより軽症であった.ブラジルでは,非白人民族の割合が高く,参加者の大部分が医療従事者であった.

我々は以前,ChAdOx1 nCoV-19の局所的および全身的な反応原性について報告し,忍容性があり,低用量を接種した高齢者では,2回目以降の投与で副作用の強さ,頻度ともに減少することを示した.本試験では,含まれる母集団の規模と健康状態を考慮して重篤な有害事象が多数報告されたが,本試験では安全性シグナルとなるようなパターンは見られなかった.当初、予想外の重篤な有害事象の疑いとして横断性脊髄炎が3件報告されたが,そのうち2件はChAdOx1 nCoV-19ワクチン群で報告され,それぞれの症例について慎重な検討を行うために試験を一時中断した.これらの症例についての独立した臨床検討では,接種群1件と対照群1件は試験介入との関連性が低いことが示されているが,3件目の症例では関連性がある可能性が残っている.本試験では,神経的事象を含む安全性の慎重なモニタリングが継続して行われている.すべての安全性データは規制当局に提供され,審査を受ける予定である.

この暫定解析では,最初の試験が20204月に開始され,すべての疾患エピソードが最初の接種から6ヶ月以内に発生しているため,防御期間を評価することができなかった.防御期間とワクチンの追加ブースター投与の必要性を判断するためには,さらなる証拠が必要となる.

今後の解析では,追加データを追加しながら,高齢者コホート,民族性,投与レジメン,ブースターワクチンの接種時期などの鍵となるサブグループの違いを調査し,防御の相関関係を探る予定である.ここでは,我々はウイルスベクターワクチンであるChAdOx1 nCoV-19が効果的であり,このパンデミックにおける疾病の制御に貢献しうることを初めて示した.

 

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