COVID-19関連追加(2021216日)COVID-19関連肺アスペルギルス症

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2020112

COVID-19関連肺アスペルギルス症について】

Salmanton-García J, Sprute R, Stemler J, Bartoletti M, Dupont D, Valerio M, et al. COVID-19–associated pulmonary aspergillosis, March–August 2020. Emerg Infect Dis. 2021 Apr [date cited]. https://doi.org/10.3201/eid2704.204895.

Abstract

2019年末,中国でSARS-CoV-2による肺炎が出現した(1, 2).このウイルスによる重度の免疫調節とリンパ球減少,それに続く免疫系に向けられた薬物治療により,患者は真菌による重複感染症を発症する可能性がある(3-6)20203月〜8月において全世界でコロナウイルス感染症関連肺アスペルギルス症(CAPA: coronavirus diseaseassociated pulmonary aspergillosisを発症した患者186人からデータを収集した.全体で182人が集中治療室(ICUに入院した; ARDS180人と機械式換気管理となった175人が含まれていた.コロナウイルス疾患の診断後,中央値10日でCAPAは診断されたAspergillus fumigatus が患者の培養検査の80.3%で確認され,そのうち4例はアゾール耐性であった.ほとんどの患者(52.7%)がボリコナゾールを投与されていた.合計で患者の52.2%が死亡した; そのうち33.0%CAPAによるものであったICUにおけるCAPAの累積発生率は1.0%39.1%であった

Introduction

20208月時点で,COVID-19関連肺アスペルギルス症(CAPA(7-9),侵襲性カンジダ症(10),コクシジオイデス症(11),フザリヌス症(12),ヒストプラズマ症(13),ムーコル症(14),ニューモシスチス症(15),およびサッカロミセス症(16)が報告されている.CAPA累積率は様々であり,COVID-19患者の0.7%7.7%(17,18)ICOVID-19ICU患者の2.5%39.1%(19, 20),および機械式換気を受けているCOVID-19患者の3.2%29.6%(7, 17)などが報告されている.これらの患者の多くは,悪性腫瘍,好中球減少,または同種幹細胞移植あるいは固形臓器移植の既往歴など,侵襲性肺アスペルギルス症(IPA: invasive pulmonary aspergillosis)と通常関連する併存疾患を有していない(21)ICU入院や重症インフルエンザもまた,好中球減少がない患者におけるIPAの危険因子である(22-25)CAPAの報告はほとんどが少数の単施設研究に限定されている; したがって,国際的な分布の包括的な分析は現在のところ不足している(4)

我々は,CAPA患者のベースライン状態,臨床的管理,および関連する死亡について記述するために,文献(26-50; 51-55に関してはAppendix)およびFungiScopeレジストリ(56)の報告を分析した.また,この分析によって,利用可能な累積発生率との蓋然性を確認する.

Results

欧州がん研究治療機構/侵襲性真菌感染症共同研究グループおよび国立アレルギー・感染症研究所真菌症研究会基準(21)Blotらのアルゴリズム(23),およびKoehlerらのコンセンサス定義(57)に従って,202031日〜831日において17ヶ国におけるCAPA症例186人を同定した(Figure 1, 2; Appendix Table 1.文献から62人(33.3%),FungiScopeレジストリから45人(24.2%)を同定し,両方の情報源からさらに79人(42.5%)を同定した(Table 1).CAPA患者の年齢中央値は68歳(IQR 59-73; range 15-87歳)であった.患者のほとんど(135; 72.6%)は男性であった(Table 2).

Figure 1: Enrollment process in study of patients with CAPA, March–August 2020.

Enrollment process in study of patients with CAPA, March–August 2020. Patients were identified in the FungiScope registry and academic literature using the search string “(Aspergill*) AND (invasive OR putative OR probable OR infection OR case OR patient OR report) AND (COVID* OR corona* OR SARS-CoV-2) (Appendix Table 1). The initial 288 COVID-19 patients suspected to have IA were revised in a deduplication process; 59 double entries were identified. Only 1 report per patient was maintained. Thus, 221 individual COVID-19 patients suspected to have IA were assessed for CAPA. CAPA, COVID-19–associated pulmonary aspergillosis; COVID-19, coronavirus disease; EORTC/MSG, European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group; IA, invasive aspergillosis.

 

 

Figure 2: Global distribution of the 186 CAPA patients reported in the literature and FungiScope registry, March–August 2020.

In total, 39 patients were from France, 36 from Italy, 26 from Spain, 23 from Germany, 14 from the Netherlands, 11 from the United Kingdom, 9 from Pakistan, 8 from Belgium, 6 from Mexico, 3 from Brazil, 3 from Switzerland, 2 from Denmark, 2 from Qatar, 1 from Argentina, 1 from Australia, 1 from Austria, and 1 from Ireland (Appendix Table 8). CAPA, COVID-19–associated pulmonary aspergillosis; COVID-19, coronavirus disease.

Global distribution of the 186 CAPA patients reported in the literature and FungiScope registry, March–August 2020. In total, 39 patients were from France, 36 from Italy, 26 from Spain, 23 from Germany, 14 from the Netherlands, 11 from the United Kingdom, 9 from Pakistan, 8 from Belgium, 6 from Mexico, 3 from Brazil, 3 from Switzerland, 2 from Denmark, 2 from Qatar, 1 from Argentina, 1 from Australia, 1 from Austria, and 1 from Ireland (Appendix Table 8). CAPA, COVID-19–associated pulmonary aspergillosis; COVID-19, coronavirus disease.

 

 

Table 1: Pathogens of 186 patients with coronavirus disease–associated pulmonary aspergillosis, March–August 2020*.

 

*Some patients had >1 pathogen or form of mycologic evidence. BAL, bronchoalveolar lavage; EORTC/MSG, European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (21).A total of 2 patients had A. fumigatus and A. niger coinfection, 1 patient had A. flavus and A. fumigatus coninfection, 1 patient had A. flavus and A. niger coinfection, 1 patient had A. fumigatus and A. terreus coinfection, and 1 patient had A. fumigatus and A. versicolor coinfection.One patient had an Aspergillus spp. infection diagnosed by culture. No species determination was provided. Other patient samples were diagnosed as Aspergillus spp, using serologic techniques.§Small numbers of other pathogens were also retrieved from patient samples (Appendix Table 6).AspICU method uses algorithm described by Blot et al. (23) for determining proven or putative aspergillosis in patients with influenza.#Up to 78 cases (41.9%) were considered nonclassifiable according to the definition (Appendix Reference 57) because of lack of specific details about the type of aspiration performed. Of these, 75 (96.2%) were classified as putative according to the Blot et al. algorithm (23) and 3 (3.8%) as probable according to EORTC/MSG criteria (21).**Culture was used to analyze 50 BAL, 47 tracheal aspirate, 34 bronchial aspirate, 17 nondirected bronchial lavage, 3 sputum, 2 nonspecified lower respiratory tract, and 1 BAL and tracheal aspirate sample.††Microscopy was used to analyze 1 BAL, 1 bronchial aspirate, and 1 tracheal aspirate sample.‡‡Histologic techniques were used to analyze 7 lung tissue samples.§§PCR was used to analyze 16 BAL, 12 tracheal aspirate, 10 nondirected bronchial lavage, 3 bronchial aspirate, 1 lung tissue, and 1 serum sample.¶¶Galactomannan tests were used to analyze 63 BAL, 30 serum or plasma, 22 nondirected bronchial lavage, 9 tracheal aspirate, 3 bronchial aspirate, and 1 sputum sample.

 

ほぼすべての患者(182; 97.8%)がICUに入院しており,そのほとんどがARDS180; 96.8%)または機械式換気管理(175; 94.1%)のために入院していたその他の一般的なベースラインの状態と特徴は,コルチコステロイド投与(98; 52.7%),慢性心血管疾患(94; 50.5%),腎不全(74; 39.8%),糖尿病(64; 34.4%),肥満(47; 25.3%)などであった全体では40人(21.5%)が慢性肺疾患を有していた(Table 2

合計で患者110人(59.1%)がCOVID-19治療のためにヒドロキシクロロキン(98; 52.7%)またはクロロキン(12; 6.5%)のいずれかを投与されていた.患者68人(36.6%)はコルチコステロイド,主にメチルプレドニゾロン単剤療法(26; 14.0%)または抗ウイルス薬(67; 36.0%),特にロピナビル/リトナビル単剤療法(56; 30.1%)を受けていた.回復または死亡までのCOVID-19治療は中央値7日間(IQR 6-11日間; range 1-32日間)行われていた(Table 2; Appendix Table 3

患者152人(81.7%)において,rtPCRによるSARS-CoV-2感染の呼吸器サンプル陽性後,中央値10日(IQR 5-16; range 0-51日)でCAPAと診断された全患者の中で,Aspergillus fumigatusが最も多く報告された(122/152; 65.6%.患者6人(3.2%)で> 1種以上のAspergillusが培養陽性であった.サンプルは主に気管支肺胞洗浄液(BAL)(50; 26.9%),気管吸引液(48; 25.8%),または気管支吸引液(34; 18.3%)からのものであった.患者55人(29.6%)において,培養検査が陽性になった唯一の診断検査であった.ガラクトマンナン(GM: Galactomannan)レベルは,BAL63人(33.9%),血清または血漿29人(15.6%),NBL22人(11.8%)を含む患者113人のサンプル(60.8%)で陽性(すなわち,optical density index 1.0)であった.診断に組織学的手法が用いられたのは7人(3.8%)であった.放射線画像異常は182人(97.8%)に認められた; CTスキャン(94; 50.5%),胸部X線写真(48; 25.8%),またはその両方(40; 21.5%)であった(Table 2).

全体で,患者30人(16.1%)が,欧州抗菌薬感受性検査委員会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)のガイドライン(20; 10.8%(58)Etest11; 5.9%),臨床検査標準化機構(Clinical and Laboratory Standards Institute)の微小希釈手順(microdilution procedures)(1; 0.5%(59)などを参考に,サンプルに対して> 1回の抗真菌感受性検査が行われた.検査は主に分離されたA. fumigatus29; 15.6%)に実施され,そのうち3株はcyp51A遺伝子にTR34L98H耐性変異を有していた.1人(0.5%)はボリコナゾール耐性A. lentulusEUCASTガイドラインによるMIC 2µg/mL)であった(Appendix Table 4).

CAPA患者186人のうち49人(26.3%)は抗真菌薬が投与されていなかった最も多かった治療薬はトリアゾール(117; 62.9%)で、特にボリコナゾール98; 52.7%; うちボリコナゾールが第一選択薬だった患者79人を含む)とイサブコナゾール(isavuconazole)(23; 12.4%)であった.アンホテリシンB,特にリポソームアンホテリシンBを投与された患者は合計34人(19.4%)であった(23; 12.4%).アムホテリシンBを投与された患者のうち,15人(65.2%)が第一選択薬としてアムホテリシンBを投与されていた.回復または死亡までの抗真菌薬治療は中央値16日間(IQR 10-33日間; range 1-92日間)行われていた(Table 2; Appendix Table 5

合計で患者97人(52.2%)が死亡し,そのほとんど(89; 47.8%)がCAPA診断後< 6週間以内に死亡していた患者32人(17.2%)において,死亡の原因はアスペルギルスに起因していた; アスペルギルス症とCOVID-19感染で死亡した25人(13.4%)を含むCAPA診断後の患者の観察期間は中央値22日間(IQR 7-42 日間; range 0-144日間); 生存者の治療期間は中央値40日間(IQR 28-50日間; range 1-144日間)死亡した患者の観察期間は中央値9日間(IQR 3-18日間; range 0-144 日間)であった(Table 2

合計39施設のうち19施設の患者が,研究期間中の累積発生率の分母となった.COVID-19患者におけるCAPA発生率は0.1%9.7%であったCOVID-19ICU入院患者の累積発生率は1.0%-39.1%であった機械式換気を必要とするICU入院患者では,累積発生率は1.1%-47.4%であった(Table 3

 

Table 2: Characteristics of 186 patients with coronavirus disease–associated pulmonary aspergillosis, March–August 2020*.

 

 

 

*Values are no. (%), except as indicated. Some patients had >1 baseline condition or characteristic, image abnormality, or antifungal drug. CAPA, COVID-19–associated pulmonary aspergillosis; COVID-19, coronavirus disease.By definition, all CAPA patients had COVID-19 (Appendix Table 3).In total, 54 patients had acute renal failure, 18 had chronic renal failure, and 2 had nonspecified renal failure.§In total, 9 patients had hematologic malignancy: 3 had chronic leukemia, 3 had lymphoma, 2 had myelodysplastic syndrome, and 1 had acute leukemia. Eight patients had a solid tumor: 1 had breast cancer, 1 had carcinoma, 1 had cervical/uterine cancer, 1 had lung cancer, 1 had esophageal carcinoma, 1 had prostate cancer, 1 had testicular cancer, and 1 had urothelial carcinoma. Two patients had hematologic disease: 1 had acquired hemophilia type A and 1 had hemophagocytic lymphohistiocytosis.In total, 3 patients had a kidney transplant, 1 had a liver transplant, and 1 had a lung transplant.#Small numbers of patients had other concurrent conditions and characteristics (Appendix Table 7).**In total, 32 patients died of CAPA or CAPA/COVID-19: 7 died of CAPA only; 25 died of CAPA and COVID-19. In addition, 26 died of COVID-19 only.

 

Table 3: Cumulative incidences of CAPA in 19 facilities, March–August 2020*.

 

Discussion

我々はCPAP症例を,文献から62人,FungiScopeレジストリから45人,202031日〜831日に診断された両方の情報源からの症例79人について記載した.CAPAの有病率は女性よりも男性の方が高かった(2.6 : 1).この所見は,300万人を超えるCOVID-19患者のメタアナリシスにおいて,男性は重症COVID-19のリスクが高く,したがってCAPAなどの合併症のリスクが高いことを示したものと一致している(60)

ほとんどの患者(97.8%)は,主としてARDSあるいは/そして機械式換気管理のためICUに入院していたコルチコステロイド投与,慢性心血管疾患,腎不全,糖尿病,肥満がこれらの患者の共通の特徴であることがわかった5人に1人の患者が慢性肺疾患を有していた.患者は,Schauwvliegheらによるインフルエンザ関連肺アスペルギルス症(IAPA患者(22)と多くの類似点があり,機械式換気(IAPA 90.0% vs CAPA 94. 1%),コルチコステロイド投与(IAPA 56.0% vs CAPA 52.7%),ベースラインの腎不全(IAPA 42.0% vs CAPA 39.8%),肥満(IAPA 30.0% vs CAPA 25.3%),および慢性肺疾患(IAPA 16.0% vs CAPA 21.5%)の割合が同程度であった.IAPA患者は悪性腫瘍(30.0% vs 11.3%)と固形臓器移植(13.0% vs 2.7%)の割合が高かった; しかし,CAPA患者は糖尿病(12.0% vs 34.4%)の有病率が高かった.我々の研究では,患者の50.5%が慢性心血管疾患を有していた.IAPA患者とCAPA患者におけるこれらのベースライン特性の分布の違いは,COVID-19の疫学を反映しており,COVID-19は慢性心血管疾患を有する患者ではより一般的であるのに対し,IAPA患者では造血器悪性腫瘍または固形悪性腫瘍腫瘍(22)学的悪性腫瘍がより一般的であった(61)COVID-19患者の2%のみが癌を有していた(62)

呼吸器サンプルの採取手技はSARS-CoV-2感染伝播リスクが高いことと,初期はCOVID-19診断に気管支鏡検査が非推奨であったこと(64, 65)が,我々の研究におけるCAPA診断のためのBAL検査数の少なさを説明しているかもしれない.Schauwvliegheらは,患者の63.0%BAL培養,88.0%はガラクトマンナン検査でIAPAと診断している(22).今回の研究では,COVID-19患者の26.9%BALにてアスペルギルスが培養された; ガラクトマンナン検査では患者の33.9%が陽性であった.代替呼吸器サンプル(気管支吸引液,NBL,気管吸引液,喀痰など)が培養検査に用いられたのはIAPA患者で35.4%(22)CAPA患者で31.2%であった.CAPA患者の17.2%ではガラクトマンナン検査にもこれらの代替サンプルが用いられた; optical density indexのカットオフ値が代替サンプルに標準化されていない場合は,臨床医はBALカットオフ値を使用した.ほぼすべての患者(97.8%)に異常画像所見が認められた; しかし,多くはわずかな典型的なアスペルギルス症の特徴しか認められず,放射線学的基準によるCAPAの鑑別診断が妨げられる.

CAPA患者の81.7%から真菌が分離されたIAPA患者と同様に,最も一般的な病原体はA. fumigatusであった(80.3%(22)合計で患者5人がアゾール抵抗性であった: A. fumigatus 4人,A. lentulus 1人であった.過去にトリアゾールに曝露された可能性のある患者が2人いた.これら2人の患者の職業は,防カビ剤(fungicides)への曝露と、トリアゾール抵抗性A. fumigatusを含む有機物の操作に関係していた.そのため,治療チームは,職場での曝露がこれらの患者の病気に寄与しているのではないかと仮説を立てた.アゾール系薬剤への曝露歴を持つ患者の割合は,Verweijらの報告(66)と同様であった; しかしサンプル数が少ないため,Verweijらが示した割合には注意が必要である.

抗真菌薬の投与頻度が最も高かったのはトリアゾール,特にボリコナゾールであった: 研究コホートの52.7%,そして抗真菌治療中の患者の71.5%がボリコナゾールを投与されていたボリコナゾールの使用は死亡の減少と関連していることがわかった患者98人のうち79人(80.6%)にボリコナゾールが第一選択薬として使用されたことは,現在の推奨事項と一致している(57, 61, 63)

CAPA診断後12週における死亡率は50%あった.この所見は,同じ時間枠におけるIAPA患者の死亡率(51.0%)と同様である; しかし,この割合は,急性白血病に伴うアスペルギルス症患者(33.8%)のような他のコホートと比較して20ポイント近く高い(67).それにもかかわらず,我々の研究では,CAPAが主たる死因とされたのは患者の17.2%のみであったのに対し,Koehlerらの報告(67)では,血液疾患を有する患者の26.9%CAPAが主たる死因であった

発生率は施設によって異なっていた(ICUに入院したCAPA患者の1.0%39.1%)であったが,研究期間中の患者のCAPA累積発生率は全体で6.9%であった.ほとんどの施設では,CAPAの発生率はIAPAの発生率(14%19%(68)よりも低かった.しかし,これらの範囲は,様々な国および医療施設の診断プロトコルによって異なる可能性がある.COVID-19患者におけるCAPAのスクリーニング方法の違いが,検出率に影響を与え,したがって累積発生率の計算に影響を与えているかもしれない(8).この検出率の地理的分散を確立するためには,さらなる分析が必要である.

Limitation: @この研究の横断的デザインのために,疾患重症度をコントロールできなかったことである.A下気道サンプルはコロニー化と感染を区別するための最良の方法であるが,本研究ではBAL培養やガラクトマンナン検査で真菌学的証拠が得られた患者の割合は低かった.B我々は多くの症例を文献から分析したが,詳細について特定の著者と連絡を取ることができなかった.さらに,施設がすべてのCAPA症例を文献やFungiScopeレジストリに記録しているわけではない.患者分布の地域差を考えると,縦断的な研究の方がより適切な割合を決定できるかもしれない.C本研究はレトロスペクティブな性質を持っているため,すべての患者の必要な臨床および診断の詳細を得ることができなかった.その結果,多くの患者はこの論文で使用した定義に従って分類できず,CAPAの過小診断の一因となっている可能性がある.

Conclusions

我々は、文献とFungiScopeレジストリによる症例を用いて,CAPA患者の大規模なコホートを記述した.CAPAは主に機械式換気管理を行っているICU患者で発生するCAPA患者では慢性心血管疾患腎不全糖尿病コルチコステロイド使用の割合が高いことがわかった.また,累積発生率は施設によって異なるものの,CAPACOVID-19患者の高い死亡率に実質的に寄与していることがわかったスクリーニングの改善により,CAPAの早期発見および早期治療が可能になると考えられる

 

 

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