COVID-19関連追加(2021221-2

 

Post-COVID-19 ILDに対する治療[ステロイドなど]について

Post-COVID-19の持続性炎症性間質性肺疾患: コルチコステロイド治療の観察的研究】

Myall KJ, et al. Persistent Post-COVID-19 Inflammatory Interstitial Lung Disease: An Observational Study of Corticosteroid Treatment. Annals of the American Thoracic Society. Accepted Jan 12, 2021.

https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202008-1002OC.

Rationale

SARS-CoV2からの回復の自然経過は不明である.同様のコロナウイルスから回復した患者の特徴として,持続的な生理的障害(physiological deficit)を伴う線維化が過去に報告されており,治療によって早期に疾患経過が修正され,不可逆的な機能障害を防ぐ可能性がある.

Objectives

プレドニゾロンで治療した場合のSARS-CoV-2感染に続く持続性炎症性間質性肺疾患(ILD)の発生率を同定し,その進行を説明する.

Methods

Study Design:

これは,SARSCoV2肺炎と診断されて退院6週間後の患者を対象とした単一施設の前向き観察研究である.症状が継続している患者のスクリーニング後に構造化された評価を行い,MDTILDと診断された患者は,the interstitial lung disease serviceでさらに検討された.臨床的に適切と判断された場合には,リスクとベネフィットについて詳細に議論した上で,コルチコステロイドによる治療が行われた.安全性のために,患者はILD専門看護師によって毎週電話でフォローアップされ,電話によるヘルプラインにアクセスすることができた.3週時点で,患者は肺機能検査とHRCT検査を繰り返し,医師によって評価された.

Identification of Patient Cohort:

Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust(ロンドンの中心的な教育病院であり,3ILDユニット)に入院し,PCR陽性あるいは陰性だが臨床放射線学的診断でSARS-CoV-2感染が疑われたすべての患者に,退院4週間後に電話でベースラインに戻ったかどうかを尋ねた.症状が継続している患者は,構造化された臨床評価が行われ,呼吸器または感染症の上級医師によって評価された.評価を拒否した患者は除外され,完全に回復したと報告した患者には,英国のガイダンスに沿って12週時点で胸部X線検査が行われた9)本試験の最終コホートは,18歳以上の成人で,SARS-CoV2肺炎の院内診断を受け、症状が持続し、退院後6週時点で, ILDMDT診断を受け,経口コルチコステロイドによる治療に同意した患者である

Structured Clinical Assessment:

当院に来院したすべての患者は,来院時に胸部X線写真を撮影した.バイタルサインとBMIbody mass index)を測定した.Current Medical Research Council (MRC) Dyspnoea scoreを記録し,発病前(prior to their illness)の機能(their function)をレトロスペクティブに報告してもらった.肺機能,6分間歩行テスト(6MWT),心エコー,心電図は評価する臨床医が利用可能であった.血液検査では,腎機能,肝機能,CRP,フィブリノゲン,Dダイマー,フェリチンを測定した.そしてSpO24%以上低下あるいは肺機能の異常で定義される生理学的障害,あるいは/また胸部X線異常が継続している患者には,その日のうちに胸部CTComputed Tomography)撮影を行った.放射線画像検査の結果は,胸部放射線専門医3人と呼吸器・感染症専門医15人で構成される週1回のpost-COVID MDT特別会議で議論された.これにより,疾患とその画像診断についての理解を深めることができた.

Treatment:

post-COVID MDTSARS-Cov-2感染後のILDと同定された患者は,コルチコステロイドによる治療を検討するためにthe interstitial lung disease serviceに登録を促された.これらの患者は初期感染から回復しており,生化学マーカーとクリアランスの時間枠からウイルスは消失したと考えられた10).すべての患者は,提案された治療法について詳細な議論を行い,その根拠と潜在的な有害事象を理解した.

患者は,症状が毎週改善していない報告があった場合,および6MWTや肺機能検査の組み合わせで示されるような生理的・機能的障害を伴うMDT確認済みのILDがある場合にのみ治療が行われた.

Results

2020228日〜529日において,当院では患者1272人がSARS-CoV2肺炎と診断された(Figure 1).このうち1239人がPCR陽性で,診断におけるCTの感度を考慮して18),残りは臨床-画像診断であった.死亡率は19.1%245人)であった.執筆時点で,74人(6%)は入院中であった.残りの患者953人(死亡,入院中を除く)のうち837人(88%)が研究に含まれた.116人の患者(9%)は,2回の電話と手紙に応答しなかった.電子カルテのデータから,28日目に連絡が取れなかった患者116人のうち4人が死亡していたことが確認された.

残りの患者837人はすべて,最初に電話によるスクリーニングを受けた.そのうち316人(38%)が完全に回復したと報告した.325人(39%)は症状が持続していることを報告し,これらの患者にはstructured assessmentが行われた.最初の登録の後,電話によるスクリーニングを受けた57人(9%)はフォローアップを拒否し,139人(16%)は病院を受診することができなかったが,分析に含まれた.

 

 

Figure 1: Flowchart of the study population recruited between February and May 2020.

 

 

Outcomes Following Structured Outpatient Clinical Assessment:

電話スクリーニング時に症状が継続しており,structured assessmentを行った患者325人のうち138人(42.9%)では生理学的障害や胸部X線で持続的変化を認めず,安心して退院したか,正式なリハビリテーションを受けていた.110人(33.8%)では,持続する肺疾患や肺塞栓症の放射線学的証拠がないが,機能的または生理的障害が認められた.これらの患者は,あらかじめ決められた道筋で,循環器内科,腎臓内科,糖尿病科,精神科,またはリハビリテーション科に適切に紹介された.CT撮影後,患者77人(24%)が臨床医からpost-COVID lung disease MDTに紹介された.

Radiological Finding:

MDTでは,紹介された77人のうち6週目に撮影された59人(76.6%に前回の感染と関連が推定される持続性の肺実質異常が認められた.診断は放射線学的パターンのMDTコンセンサスに基づいて行われ,肺生検は行われなかった.胸部X線画像変化はほぼ完全に消失したが,CTに異常を認めた患者を含め,様々な所見が観察された.また胸部X線とCTのいずれも変化が持続していた患者もいた.大多数の患者では,最初のフォローアップCTで観察されたパターンは器質化肺炎様(organaizing pneumonia-like)パターンであった.中肺野〜下肺野に分布する両側性胸膜下すりガラス影は,器質化肺炎とされた.症例のある割合では,これは胸膜下および気管支周囲の線状の密なconsolidationを伴っていた.一部の患者では,初回のフォローアップ画像において,肺実質線維化を反映する可能性があり,fibrotic organaizing pneumoniaに一致する様々な程度の牽引性気管支拡張を認めた.COVID-19に関連した画像変化を認めなかった患者18人のうち3人は正常な肺実質所見であった.残りの患者には肺塞栓(1人),肺梗塞(1人),クレブシエラ肺炎(1人),ニューモシスティス・ジロベシィ肺炎(1人),肺結節(1人)といった新たな所見が認められた.一部には既往症として,膠原病関連ILDCTD-ILD, 1人),気管支拡張症(2人),sickle lung disease1人),気道疾患(1人)が確認された.

ILD MDT Outcomes:

post-COVID19の間質変化が持続した59人のうち,大多数(59%)に器質性肺炎を認めた.以前にステロイド治療を受けていた3人(5.0%)では,軽度のすりガラス影(肺病変の15%未満)のみであり,パターンは固定していると考えられた.さらに21人(38.9%)では,限定的に肺病変の15%未満の純粋なすりガラス影および散在性分布を有していたか,あるいは機能障害を認めなかった.残りの35人(66%)では,生理的に制限が生じた器質性肺炎が認められ,症状の改善が見られない場合には,コルチコステロイドによる治療が推奨された.残りの患者は3ヶ月後にCTと肺機能検査のフォローアップが行われた.治療が推奨された5人(22%)では,併存疾患があること,あるいは症状の改善に限界があることからステロイド治療は適切ではないと患者と臨床医との合意により決定され,患者30が治療とフォローアップを完了した.

患者は退院後61日目(±19)時点で,治療を受けた.器質化肺炎管理のための現地の標準プロトコールに基づき,プレドニゾロンの初期最大投与量は0.5mg/kgで提案された平均的な開始用量は26.6mgで,炎症の継続的な要因がないと推定されることから,3週間の迅速な漸減が適切と考えられた.いくつかの症例では,併存疾患を考慮して,治療を行う臨床医が投与量を減量した(Figure 2).

Figure 2: Steroid dosing by week.

 

Characteristics of Patients with Persistent Inflammatory Interstitial Lung Disease:

post-COVID ILD患者は男性(71.5%が多く,平均BMI28.3±4.0の過体重であったが,肥満は26%にとどまった(Table 1).ほとんどが少なくとも1つの併存疾患を有しており,最も多かったのは糖尿病と喘息(22.9%)であった.平均入院日数は16.9±12.5日であった.酸素療法を必要としたのは82.9%で,その半数(55%)が集中治療室(ICU)への入院,46%が侵襲的機械式換気を必要としていたTable 2

生化学的指標では,フォローアップ時には全身の炎症が改善しており,CRPはピーク時の平均230.2±162.6mg/Lから退院時には30.9±37.5mg/L,クリニックでは6.1±9.79mg/Lに低下していた.同様に,フェリチンはピーク時に平均1592.4±1274.6ug/Lと高値を示したが,退院時に807.6±450.0ug/Lstructured assessmentでは179.0±141.8ug/Lまで低下していた.入院時のDダイマーは17.2±8.1mg/Lと高く,6週間後には低下したが,2.35±3.7mg/Lと持続的に上昇していた(Table 3).

structured assessmentの結果,持続性ILD患者には機能的および生理学的障害があることが明らかになった.患者はCOVID前のMRC1(±2),6週間のstructured assessment時のMRC3(±2)と報告した.フォローアップ時の肺機能検査では,平均FVCは予測値の91.9%(±15.9),TLCOは予測値の60.6%(±24.9)であった(Table 4).これらは,平均FVC 86.4%(±16.3)、TLCO 56%(±19.6)と治療したコホートでわずかに低かった

Table 1: Baseline characteristics of patients with interstitial lung disease following infection with SARS-CoV-2.

 

Table 2: Admission data from patients with interstitial lung disease following infection with SARS-CoV-2.

 

 

Table 3: Patients demonstrated improvement in markers of systemic inflammation at six weeks post-discharge.

 

 

Table 4: Results following structured assessment of patients with interstitial lung disease following infection with SARS-CoV-2.

 

Response to Therapy:

患者30が治療を完了し,臨床検査,CT,肺機能検査を行いフォローアップしたすべての患者30人がプレドニゾロン治療後に息切れと肺機能が有意に改善し,MRC中央値が3(±2)から2(±1)に改善したと報告した(p= 0.002その結果,3週間後のFVCの平均相対上昇率は9.6%(±13.6),TLCOの平均上昇率は31.49%(±27.7)であり,統計学的に有意であった(Figure 3, Table 5.患者1人は肺機能が低下しており,代わりに6MWTを用いて反応性を評価した.structured assessment時には130m(予測値の33.0%)の歩行が可能であり,経皮的酸素飽和度は89%に低下した.治療後は343m(予測値の86.6%)を完歩し,最小経皮的酸素飽和度は92%であった.ステロイド治療による大きな合併症は認められなかった.

すべてのステロイド後のCT画像はMDTで再検討された.すべての症例で,コンセンサスはCT所見が改善したということであった.撮像を繰り返すことで,同じ分布でよりわずかなすりガラス影パターンを残して,よりsolidな成分の改善が示された.パターンが最初に純粋なすりガラス影であった部位では,これらの変化は治療後に一様に減少した.3週時点での画像フォローアップでは,線維化へ至る炎症性変化の進行は観察されなかった.典型的な反応は,Figure 4に示しており,supplementary Figure 2, 3にさらに示した.しかし,任意の残存変化の意義は不明のままであり,さらなる縦断的な画像を必要とする.

議論と患者の選択によりステロイドを投与しなかった患者3のフォローアップが行われた画像診断は2人で実施され,すりガラス影の成分にある程度の改善が見られたが,注意すべきことに,フォローアップCTでは2人ともに牽引性気管支拡張も確認された3ヶ月後のFVCの平均上昇率は8.9%TLCOの平均上昇率は6.9%であった

Table 5: Follow up data from patients with interstitial lung disease following infection with SARS-CoV-2.

 

 

Figure 3: Change in lung function following treatment with oral prednisolone in patients with interstitial lung disease following infection with SARS-CoV-2.

 

 

Figure 4: Imaging.

 

Discussion

ここでは,退院後6週目に肺病変が残存していた患者を含む,COVID-19入院後に回復した患者の大規模コホートの特徴を述べる.患者30人には,器質化肺炎を示唆する持続的な間質性変化を認め,プレドニゾロンが経口投与された.目的は,SARS-CoV-1の長期追跡調査で報告されている永久的な肺機能障害を伴う肺線維症11)12)の発症を予防することであった.

電話によるスクリーニングでは,症状が持続する患者のコホートを特定し,迅速な臨床的トリアージが可能となった.正式な評価の後,6週間後に放射線学的炎症性肺疾患(器質化肺炎型)と持続的な生理的・機能的障害を認める患者のコホートが同定された.この時点での疾患の自然経過はこれまでに報告されておらず,回復過程が明らかになっていないことが本研究の限界である.画像所見の変化は,単に肺傷害からの部分的な正常な回復であるかを単一時点から推測することは困難である.15%未満の肺病変を持つ患者は,特に肺機能が比較的温存されていることから,”典型的な”回復の軌跡を表している可能性が高いように思われる.

電話によるスクリーニングでは,症状が持続する患者のコホートを特定し,迅速な臨床的トリアージが可能となった.正式な評価の後,6週間後に放射線学的炎症性肺疾患(器質化肺炎型)と持続的な生理的・機能的障害を認める患者のコホートが同定された.この時点での疾患の自然経過はこれまでに報告されておらず,回復過程が明らかになっていないことが本研究の限界である.画像所見の変化は,単に肺傷害からの部分的な正常な回復であるかを単一時点から推測することは困難である.15%未満の肺病変を持つ患者は,特に肺機能が比較的温存されていることから,”典型的な”回復の軌跡を表している可能性が高いように思われる.

しかし,他の原因によるARDSの後の主な放射線学的パターンは,典型的には器質化肺炎パターンではない19)20).実際,他のコロナウイルス感染症との類似性を考慮すると,介入がなかった場合,一部の患者では肺機能障害が持続し,永続的な線維化が残っていた可能性がある.ILDと診断されたのは,初感染から生存した患者の4.8%,症状が持続した患者の10.8%であり,24時間以上の酸素療法を必要としない比較的軽症の患者が含まれていた.これは,英国での第一波の間、当院ではICUでコルチコステロイドが積極的に使用されていたことを考えると,真の有病率を過小評価している可能性がある.しかし,入院患者におけるデキサメタゾンの有用性が確立されていることを考えると,この研究はその後の波で世界中の臨床実践を反映したものになるだろう6)7)

放射線学的にpost-COVID-19 ILDは,器質化肺炎パターン(59%が優位であったMDT診断の信頼性の高さから,このコホートではBALも肺生検も実施されなかったが,これは明らかに今後の研究課題である.また,ICUや侵襲的機械式換気を必要とする患者が多かった(46%にもかかわらず,線維化優位の所見は認められなかった.重大な併存疾患を持つこのような集団のスクリーニングで予想されたように,IPFCTD-ILDを含む未診断の呼吸器疾患も診断された.我々は回復期の患者において持続している器質化肺炎パターンを示したが,器質化肺炎の放射線学的パターンは,COVID-19の既知の死後所見3)15)と一致している.ステロイドは他の原因による器質化肺炎の第一選択の治療法として受け入れられており,post-COVID-19患者が治療されたのはこのような根拠に基づいていたCTスキャンで15%以上の肺病変があり,呼吸機能障害がある患者では,免疫抑制療法に良好な反応を示した.治療の忍容性は良好であり,治療前に臨床経過が停滞していた患者では,3週間後には呼吸機能の著明な改善を示した臨床的な改善は画像診断でも反映されており,炎症性変化は放射線学的に改善した.本研究は,主に放射線学的研究ではなく,CTスキャンは治療前に正式にスコア化されていない.しかし,それぞれの症例については,3人の上級放射線科医が,標準的なILD MDTの実践に沿って半定量的にMDTで治療前後の検討を行い,患者から報告された呼吸機能や生理学的パラメータの改善と所見を対にして検討した.これに加えて,我々の研究にはいくつかの限界がある.第一に,画像や臨床所見が,進行中の回復の遅れ以外の何物でもないことを表しているかどうかを理解することには,いくつかの困難がある.これは無作為化対照試験ではなく,治療レジメンは他の要因が引き金となって引き起こされた器質性肺炎を治療するための確立されたベスト・プラクティス・プロトコルに基づいて行われた.初期治療後に良好な回復が見られたが,間質性変化のある患者では,この状態の経過を観察し,理解するために綿密なフォローアップが必要である.しかし,他の誘因による二次的な器質性肺炎との類似性を考慮すると,一旦治癒しても再発する可能性は低いと考えられる.

入院患者数が少ないということは,炎症性疾患の真の有病率を過小評価していることを意味しているかもしれない.しかし,世界的に症例数が増加し続けていることを考えると,これらの推定値であっても,これらの炎症性後遺症のリスクがある患者の大規模なコホートが存在する可能性が高く,長期的な不可逆的な肺障害を防ぐためには,早期の評価と迅速な治療が明らかに有益であると考えられる.これらの暫定的なデータは,SARS-CoV-2感染後の持続性炎症性間質性肺疾患患者の自然経過と治療法の可能性についてのさらなる研究に役立つはずである.

 

 

References

1) Zhao W, Zhong Z, Xie X, Yu Q, Liu J. Relation between chest CT findings and clinical conditions of coronavirus disease (covid-19) pneumonia: A multicenter study. Am J Roentgenol 2020; 214: 1072–7.

2) Bradley BT, Maioli H, Johnston R, et al. Histopathology and ultrastructural findings of fatal COVID-19 infections in Washington State: a case series. Lancet 2020; 396: 320–32.

3) Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes at Chest CT during Recovery from Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Radiology 2020; 295: 715–21.

4) Wang Y, Dong C, Hu Y, et al. Temporal Changes of CT Findings in 90 Patients with COVID19 Pneumonia: A Longitudinal Study. Radiology 2020; 296: E55–64.

5) Cordier JF. Organising pneumonia. Thorax 2000; 55: 318–28.

6) Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. N Engl J Med 2020; : 1–11.

7) Sterne JAC, Murthy S, Diaz J V., et al. Association between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality among Critically Ill Patients with COVID-19: A Metaanalysis. JAMA - J Am Med Assoc 2020; 324: 1330–41.

8) George PM, Barratt SL, Condliffe R, et al. Respiratory follow-up of patients with COVID-19 pneumonia. Thorax 2020; 75: 1009–16.

9) BTS guideline.

file:///C:/Users/Kate/AppData/Local/Packages/Microsoft.MicrosoftEdge_8wekyb3d8bbwe/TempState/Downloads/Resp follow up guidance post covid pneumonia (1).pdf.

10) He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med 2020; 26: 672–5.

11) Hui DS, Joynt GM, Wong KT, et al. Impact of severe acute respiratory syndrome (SARS) on pulmonary function, functional capacity and quality of life in a cohort of survivors. Thorax 2005; 60: 401–9.

12) Zhang P, Li J, Liu H, et al. Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome: a 15-year follow-up from a prospective cohort study. Bone Res 2020; 8. DOI:10.1038/s41413-020-0084-5.

13) Matthay MA. Acute respiratory distress syndrome. Acute Respir Distress Syndr 2003; 2: 1–566

14) Wilcox ME, Patsios D, Murphy G, et al. Radiologic outcomes at 5 years after severe ARDS. Chest 2013; 143: 920–6.