COVID-19関連追加(2021322日)再感染に対する防御効果

2020年にデンマークでPCR検査を受けた400万人を対象とした

SARS-CoV-2の再感染に対する防御の評価】

Hansen CH, et al. Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study. Lancet. Mar 17, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00575-4.

Background

SARS-CoV-2感染が,その後の再感染に対してどの程度の防御をもつのかはよくわかっていない.2020年デンマークにおける無料大規模PCR検査戦略の一部として,約400万人(人口の69%)が1060万件の検査を受けた.この2020年の全国PCR検査データを用いて,SARS-CoV-2の再感染に対する防御を推定した.

Methods

この集団レベルの観察研究では,2020年にデンマークで検査を受けた患者の個人レベルのデータをDanish Microbiology Databaseから収集し,202091日〜1231日までのCOVID-19流行の2回目の急増期の感染率を,1回目の急増期(20203月〜5月)のPCR検査における陽性者と陰性者の間の感染率と比較して解析した.本解析では,2回の感染急増の間に初めて陽性反応が出た人と,2回目の急増前に死亡した人は除外した.別のコホート解析では,日付に関係なく,少なくとも3ヶ月より早く感染が確認された人とそうでない人の間で,年間を通しての感染率を比較した.また,代替コホート解析では,年齢層,性別,感染後の経過時間による違いが見られるかどうかを調べた.潜在的な交絡因子を調整した率比(RR: rate ratios)を算出し,再感染に対する防御効果を1-RRとして推定した

Results

デンマークにおけるSARS-CoV-2PCR検査のキャパシティは,2月の最初の検査から年末にかけて2020年を通して急速に向上し,毎週平均して人口の約10%が検査を受けた.流行の最初の急増期(つまり6月以前)には,533381人が検査を受け,そのうち11727人(2.20%)がPCR陽性であった.2回目の急増期(202091日〜1231日まで)では,348万人が検査を受け,そのうち150159人(4.32%)が陽性であった(Figure 1).20201231日までに,人口580万人の3分の2を超える396万人が少なくとも1回の検査を受け,そのうち255万人(64.4%)が2回以上の検査を受けた(Figure 2; appendix p6).

 

 

Figure 1: Weekly incidence of PCR-confirmed SARS-CoV-2 (A) and test rate (B) in Denmark over 2020.

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Figure 2: Number of tests per person.

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流行の1回目の急増から2回目の急増の間に初めて陽性となった610人と,2回目の急増前に(原因を問わず)死亡した7432人(このうち659人は1回目の急増期にSARS-CoV-2陽性であった; appendix p2)を除くと,流行の1回目の急増期に検査を受けた525339人が2回目の急増期にも追跡調査されていた.この集団では,1回目の急増期に陽性だった11068人(2.11%)のうち,2回目の急増期に再び陽性と判定された72人(0.65%[95%CI, 0.51-0.82]と,1回目の急増期では陰性であった514271人のうち16819人(3.27%[95%CI, 3.22-3.32]が比較された.

2回目の急増期における1日あたりの感染率(daily rate of infection)は,過去に陽性で反応を示した人では10万人あたり陽性検査5.35件,過去に陰性反応を示した人では10万人あたり27.06件であった(Table 1).過去に陰性反応しか示していない人に比べて,過去に陽性反応を示した人における調整済み感染率比(adjusted RR)は0.19595%CI, 0.155-0.246)であった.過去のSARS-CoV-2感染後の再感染に対する推定防御率は80.5%95%CI, 75.4-84.5; Table 1).

Table 1:

 

2回目の急増期における検査頻度は,1回目の急増期に陽性反応がでた人よりも,1回目の急増期に陽性反応が出なかった人のほうが少し高かった(appendix p3).感度分析では,我々は,頻繁に検査を受ける看護師,医師,ソーシャルワーカー,医療補助者15604人にサンプルを限定した.彼女/彼らは,2020年にそれぞれ中央値で10回(IQR, 9-12)検査を行い,1回目の急増期において658人(4.2%)が陽性反応を示した(Table 1).1回目の急増期で陽性となった658人のうち8人(1.2%)は,2回目の急増期でも陽性となった.一方,2回目の急増期では,1回目の急増期に感染していなかった14946人のうち934人(6.2%)が陽性となった.調整済みRR0.18995%CI, 0.094-0.379),再感染に対する推定防御率は81.1%95%CI, 62.1-90.6)であった.2つの感度分析で2回目の急増期が始まった日を移動させ,1回目の陽性反応と2回目の陽性反応の間隔を変えることで,本研究における再感染の定義を修正したが,再感染に対する推定防御率にはわずかな影響しかなかった(Table 1).

2432509人が代替コホート解析の対象となり,そのうち28875人(1.19%)が曝露期間に,2405683人(98.90%)が非曝露期間に,2049人が非曝露期間と曝露期間の両方に寄与し,合計138件の再感染が認められた.2回を超えて陽性となった人はいなかった.この代替コホート解析の結果は,暦年を通して再感染を解析できる分析手法により追跡期間が延長されたため,本解析の方がより多くの事象を対象としているにもかかわらず,本解析の結果と非常によく似ていた(Table 1).この解析では,再感染に対する推定防御率は78.8%95%CI, 74.9-82.1)であった.

また,代替コホート解析では,過去の感染によって与えられたPCR陽性率によって測定した再感染に対する防御の程度が,65歳未満の年齢層によって異なるという証拠はほとんど認めなかったしかし,65歳以上の年齢層では,それ未満の年齢層に比べて,再感染に対する防御が低かったTable 2.また,性別による再感染に対する防御の推定値の違いや,6ヶ月間の追跡調査後に再感染に対する防御が低下していることを示す証拠は認めなかった(Table 2; appendix p 7).

Table 2:

 

 

Discussion

我々は,過去のSARS-CoV-2感染がどの程度,再感染を防ぐことができるかを推定するために,個別に照会可能なPCR検査結果の大規模な全国サーベイランスデータセットを用いた.その結果,65歳未満では80%以上,65歳以上では47%程度の防御効果があることがわかったまた,2020年内においては再感染に対する防御が低下する兆候は見られなかった

我々は,過去のSARS-CoV-2感染後の全体的な防御効果は77-83%と推定しているが,これは,再感染はCOVID-19症例のわずか1%未満という,英国,カタール,米国で行われた他のいくつかのコホート研究と一致している2)3)16)17).過去のSARS-CoV-2感染後,再感染に対する防御がどの程度持続するかは,パンデミックが始まってからの経過時間が短すぎるため不明であるが,英国で2万人を超える医療従事者を対象に行われたある研究では,初感染から少なくとも5ヶ月間はSARS-CoV-2再感染リスクが83%減少することが示されている3).また,英国の医療従事者12541人を対象とした別の研究では,少なくとも6ヶ月にわたって,89%の防御効果があったことが示されている2).また,カタールで43000人を対象にPCR法でスクリーニングを行った研究では,陽性と判定された人の95%に再感染にたいする防御効果があり,少なくとも7ヶ月間は持続することが示唆された17).これまでの研究では,他のコロナウイルスに対する抗体は時間の経過とともに減少し,長期的には再感染を引き起こすことがわかっている; コロナウイルス感染後の抗体反応の正確な持続時間はまだ昭奈になっていない.循環しているヒトコロナウイルス(circulating human coronavirus)では,推定される防御免疫期間は11ヶ月であった18)MERS-CoVでは,約5ヶ月後に抗体が減少していたが,一方免疫は最大3年持続し,SARS-CoVでは最大2年持続した8)9)10)19)SARS-CoV-2に対するIgG抗体の血清有病率の推定値は,使用した検査方法,選択したコホート,地理的位置,参加者の民族性および社会経済的背景によって異なる20).感染から再感染までの期間を後期(late)と前期(early)の2つに分類した本研究において,我々は研究期間中に再感染に対する防御低下を示すような効果を観察しなかった.

SARS-CoV-2に対する免疫のメカニズムとその持続期間に関する情報を得るためには,疫学的研究に加えて,血清学的およびその他の免疫学的な縦断的研究が必要である.米国で行われた観察研究では,SARS-CoV-2の抗体検査を受けた320万人を対象に,その後のPCR検査のパターン(PCR-test patterns)を調べている16).対象者の血清検査の指標日から3ヶ月後,SARS-CoV-2抗体検査が陰性だった人は,抗体検査が陽性だった人の少なくとも10倍の頻度でPCR検査が陽性となった16)SARS-CoV-2感染後の獲得免疫については,多くの研究が行われている1)SARS-CoV-2に対する免疫記憶(immunological memory)の縦断的研究では,抗体,メモリーB細胞,CD4およびCD8 T細胞の測定結果から,約95%の人が感染後8ヶ月まで免疫を維持していた21)SARS-CoV-2スパイクと受容体結合ドメイン(RBD)に対する抗体の濃度は,8ヶ月の研究期間を通して緩やかに減少したが,メモリーB細胞数は増加し,メモリーCD4およびCD8 T細胞の半減期は3-5ヶ月であった.このように,獲得免疫システムの一部としての異なるタイプの免疫記憶(immunological memory)は活性化しているが,その動態は異なっており,循環抗体(circulating antibodies)の測定値はT細胞の記憶(T-cell memory)を予測するようではなかった.

65歳以上の高齢者の再感染に対する防御効果は,若年層に比べて比較的低いと推定された.65歳以上の高齢者は,SARS-CoV-2初感染後の再感染に対する防御効果は50%未満であった.しかし,異なる研究デザインを用いた別の研究グループは,高齢者の再感染に対する高い防御効果を示している22)

高齢者ではすでに陽性である場合,再び陽性反応が出る可能性が若年者より高いという我々の発見は,免疫老化(immune senescence)とも呼ばれる高齢者の免疫システムの自然な加齢変化(natural age-related changes)によって説明できる.このような変化は,自然免疫/獲得免疫システム,および免疫応答の調整に影響を与えるため,高齢者はSARS-CoVMERS-CoV,その他のウイルスのような新興感染症の影響を受けやすくなる23)24)25)SARS-CoV-2特異的CD4およびCD8 T細胞応答の協調性は,65歳以上の高齢者では損なわれているが,若年層では損なわれていないことが示されている26)

さらに,ナイーブT細胞(naive T cells)の欠乏は,加齢やCOVID-19転帰の悪化と関連していた26).これらの証拠を踏まえ,今回の解析は,過去の感染状況にかかわらず,ワクチン接種,フィジカルディスタンス,フェイスマスクなどの個人防護具によって,高齢者をSARS-CoV-2の再感染から守る必要性を強調する.

医療従事者はウイルスに曝露するリスクが高く,臨床症状にかかわらず頻繁に検査を受けるので,医療従事者の再感染の可能性は特に注目される.医療従事者を対象とした感度分析では,主要な解析と同様の結果が得られた.医療従事者を対象としたいくつかの血清有病率調査では,このグループのSARS-CoV-2感染リスクは一般人口よりも高いことがわかっている20)27)28)29).イランのある研究では,IgGの血清検出率はほぼ20%であった27).デンマークの医療従事者を対象とした血清有病率調査では,COVID-19病棟で働く第一線の医療従事者の感染リスクは,院内の他の医療従事者に比べて1.38倍高いことが示されている30).我々の研究では,医療従事者の感染率は,一般人口の約2倍であることがわかった.

本研究の主な強みは,デンマークの全人口を対象とし,2020226日〜1231日までにSARS-CoV-2の検査を受けたすべての個人を含む,データセットの規模と完全性にある.デンマークには大規模な検査キャパシティがあり,年齢,症状および感染の疑いの有無にかかわらず,紹介状を必要とせずに無料で検査を受けることができるという状況を,我々は利用した.この枠組みにより,年齢層による違いを調べることができた.説明したように,調査期間中に検査施設へのアクセスが容易になり,1週間あたりの検査数は,1回目の急増期に比べて,2回目の急増期では最大で10倍に増加した.我々は,全体の検査数の変化がこの解析に影響を与えたとは考えていない.むしろ,1回目の急増期において陽性反応が出た人は,2回目の急増期では検査を受けることが制限されなかったと考えられるので,この変化は我々の解析をより完全なものにしたかもしれない.

1回目の陽性反応の認識は,その人の行動に影響を与え,結果的に誤った分類を導いてしまう可能性がある.過去にPCR検査で陽性になったことがある人は,免疫があると思い込んでいるため,よりリスクの高い行動(例えば,フェイスマスクを着用しないなど)をとる可能性があり,その結果,2回目の検査で陽性になる可能性が高くなる.一方,おそらくより可能性が高いのは,そのような人が自分は免疫があると思い込んでいるため,2回目のPCR検査を受ける可能性が低いことであろう.このような行動は,過去の感染による防御効果を過大評価することになる.この過大評価の可能性については,我々は2つの方法で対処した: すなわち,検査を行った数で解析を調整することと,医療従事者の感度分析を行うことである.この解析の結果は,主要な解析の結果を裏付けるものであった.データの解析方法を変えても,全体的な結果は変わらず,1回目および2回目の急増期の間のtime periodを変えても,結果は変わらなかった.これは,再燃した感染を再感染と誤認するケースが減少したため,再感染の基準がより特異的になったことを示唆している.したがって,我々は,この集団における再感染に対する防御については,代表的な結論を出すことができると信じている.

Limitation: 今回の研究の限界の一つは,患者が重症COVID-19で入院しない限り,詳細な臨床パラメータは通常記録されないため,症状と再感染に対する防御の相関性が得られなかったことである.今回のデータセットには,症状がほとんどない人の検査結果も含まれているため,中等症または重症者だけを対象にした場合に比べて,免疫応答がかなり低くなっている可能性がある.しかし,中等症または重症感染者のみを対象とした場合,我々の調査結果は,症状のある感染者にのみに一般化されることになっただろう.また,検出可能なウイルスRNA3ヶ月を超えて残っている患者がいた場合,再感染の分類を誤る可能性があったかもしれない.しかし,このような潜在的なバイアスは,パンデミック急増期の間の定義されたtime periodを変更することによって,解析におけるこの可能性のある誤分類に対処したので,今回の結果に大きな影響を与える可能性は少ない.PCR検査による分類の誤りがあったかもしれないが,今回使用した検査は,感度が97.1%,特異度が99.98%と非常に精度が高いと考えられている31).したがって,感染していない人では10,000件の検査につき約2件の偽陽性が,感染している人では100回の検査につき約3件の偽陰性が予想されるにすぎない.この結果は,検査の精度を考慮しても,非常にわずかな影響しか受けない(データは示していない).最後に,デンマークでは最近,SARS-CoV-2の受容体結合領域に484Kまたは501Y置換をもつ新しい変異株が出現しており32)33)34),いくつかの変異株はオリジナルよりも感染力が高いことが知られている35)36).調査期間中,デンマークではこのような変異株はまだ見つかっていなかったが,2021年にはこのパターンは変わりつつある37).抗体価や再感染に対する防御の低下,ウイルスの抗原シフト(抗原不連続変異)や抗原ドリフト(抗原連続変異)が免疫に及ぼす影響などを明らかにするためには,分子レベルでのサーベイランスを併用した,より前向きで縦断的なコホート研究が必要である.

Conclusions

SARS-CoV-2再感染に対する防御効果は強固(robust)で,大多数の人で検出することができ,65歳未満の自然感染者の80%以上が観察期間内の再感染から保護されることがわかったしかし,65歳以上の高齢者では,SARS-CoV-2再感染に対する防御効果が50%未満であることが確認された

 

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