COVID-19関連追加(2021325日)

mRNAワクチンのアナフィラキシー(PEG)について

当院HP関連ファイル:

20201216

202111

SARS-CoV-2ワクチンの安全性を維持するために】

Castells MC, et al. REVIEW ARTICLE.  Maintaining Safety with SARS-CoV-2 Vaccines. N Engl J Med. 2021; 384: 643-649.  

https://doi,org/10.1056/NEJMra2035343.

※Published Dec 30, 2020.

 

これまで,SARS-CoV-2感染予防を目的としたmRNAワクチンの開発は,現在進行中の第3相臨床試験において,重大な懸念が確認されず,サクセスストーリーとなっている1).痛み,発赤,腫れなどの軽微な局所的副作用(副反応)は,プラセボに比べてワクチンでより頻繁に観察されている.発熱,倦怠感,頭痛,筋肉痛,関節痛などの全身症状も,プラセボに比べてやや多く見られ,その多くは接種後2448時間以内に発生している1) PfizerBioNTech社とModerna社のmRNAワクチンの第13相臨床試験では,ワクチンのいずれかの成分にアレルギー反応を起こしたことのある被験者は除外された.PfizerBioNTech社の試験では,すべてのワクチンに関連する重度のアレルギーの既往歴がある参加者も除外された1)2).過敏症(hypersensitivity)の有害事象は,両試験ともにプラセボ(通常の生理食塩水)群とワクチン群で同等に認められた1)

英国の医薬品・医療製品規制庁(MHRA: Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency)は,PfizerBioNTech社のmRNAワクチンの緊急使用を最初に承認した.2020128日,医療従事者と高齢者を対象とした英国の集団予防接種プログラムの開始から24時間以内に,食品や薬物のアレルギーが知られており,自己注射用エピネフリンを携帯していた40歳と49歳の女性2人にアナフィラキシーの可能性があることが報告された.1211日,米国食品医薬品局(FDA: Food and Drug Administration)は,PfizerBioNTech社のmRNAワクチンの緊急使用許可(EUA: emergency use authorization)を発行し,1214日(月)から医療従事者への一般接種が開始された.1215日,アラスカの32歳の女性医療従事者が,既知のアレルギーがなく,ワクチンの初回接種後10分以内にアナフィラキシー反応を呈した.これらの最初の3例のアナフィラキシーを認めた参加者は,その履歴に基づくと,mRNAワクチンの臨床試験から除外されることはなかっただろう1)2)

アラスカでの指標症例以降,米国では約200万人の医療従事者にワクチンを接種した後,PfizerBioNTech社のmRNAワクチンに関連したアナフィラキシーの症例がさらに数例報告されている.PfizerBioNTech社のSARS-CoV-2 mRNAワクチンに関連したアナフィラキシーの発生率は,他のワクチンに関連した既知のアナフィラキシーの発生率である100万分の1と比較して,約10万分の1であり,これまでのすべてのワクチンで報告された発生率の約10倍となっているようであるModerna mRNAワクチンのEUA1218日に発出されており,このワクチンに関連してアナフィラキシーの同様のシグナルが発生するかどうかを知るのは現時点ではまだ早いが,現時点で,1224日にボストンで,自己注射用エピネフリンを携帯していた貝アレルギーの医療従事者に発生した1例を含め,少数のアナフィラキシーの可能性のある症例が報告されている.

英国で発生した2例アナフィラキシーを受けて,MHRAPfizerBioNTech社のSARS-CoV-2 mRNAワクチンの接種を一時停止し,いかなる食品,医薬品,ワクチンに対してもアナフィラキシー反応の既往歴のある人を除外するように発表した.米国疾病管理予防センター(CDC)は,PfizerBioNTech社またはModerna社のmRNAワクチンの1回目または2回目の接種に関する指針を発表し,ポリエチレングリコール(PEG: polyethylene glycolポリソルベート(polysorbates)などのPEG誘導体を含むワクチン成分のいずれかに関連して重度または即時(4時間以内)のアレルギー反応の既往歴がある人を除外することを推奨している3)

アナフィラキシーは,急速に発症する重篤な多臓器反応であり,窒息(asphyxiation),心血管虚脱,その他の合併症により死に至る可能性がある4).アナフィラキシーは,生命を脅かす症状の急速な進行を阻止するために,迅速な認識とエピネフリンによる治療が必要である.アナフィラキシー反応の原因は、抗原の結合とIgEの架橋を介した肥満細胞の活性化である; 症状は,ヒスタミン,プロテアーゼ,プロスタグランジン,ロイコトリエンなどのメディエーターの放出に対する組織の反応に起因し,典型的には,顔面紅潮,蕁麻疹(hives),喉頭浮腫,喘鳴,悪心,嘔吐,頻脈,低血圧,心血管虚脱などがある.患者は,過去の抗原への曝露によってIgE感作されるアナフィラキシーの臨床症状に類似した反応は,以前はアナフィラクトイド反応(anaphylactoid reactions)として知られていたが,現在ではIgEを介さないことからIgE介在性反応(non-IgEmediated reactionsと呼ばれている

その反応は,同様の臨床症状とエピネフリンに対する反応を示すが,肥満細胞や好塩基球の直接的な活性化,補体の活性化,またはその他の経路によって起こり,初めての曝露でも発症しうるトリプターゼは,IgE介在性アナフィラキシーでは典型的には血中で上昇し,また,その程度は低いものの,非IgE介在性肥満細胞活性化では,肥満細胞が炎症メディエーターの供給源であることを示す特徴がある.特定の薬物の原因を特定するためには,プリックテスト,皮内反応,および血液検査による血清IgEの分析が行われるが,これらの検査では100%の陰性予測値が得られない5).英国の2例と米国の1例の臨床症状は,アナフィラキシーの説明に合致している: 注射後数分以内に発症し,症状は典型的で,全員がエピネフリンに反応した.初回曝露による発症は,IgE介在性反応としては,典型的ではない; しかし,ワクチンの成分に対する既存の感作がこの観察を説明することができる4)

アナフィラキシーは,後遺症はない,治療可能な症状である.それにもかかわらず,これらの反応のニュースは,地域社会における新しいワクチンのリスクに対する不安を引き起こしている.このようなアナフィラキシーの事例は,答えよりも多くの疑問を投げかける; しかし,何百万人もの人々へのワクチン接種に着手するにあたり,このような安全性のシグナルはおおよそ避けることはできず,原因となるメカニズムを明らかにし,このような反応のリスクがある集団を特定し,そして管理と予防を促進する戦略を実施するための堅牢で積極的な”安全性ロードマップ(safety roadmap)”の必要性が強調される(Figure 16)

 

 

Figure 1: Assessing Reactions to Vaccines.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/2021/nejm_2021.384.issue-7/nejmra2035343/20210213/images/img_xlarge/nejmra2035343_f1.jpeg

ワクチン関連のアナフィラキシーは,ほとんどの既知のワクチンにおいて,100万回の注射につき1例という稀な事象であり6),我々は安心することができる.ワクチン接種後の急性アレルギー反応は,ワクチン抗原,残留非ヒトタンパク質(residual nonhuman protein),あるいはワクチン製剤中の防腐剤や安定剤(賦形剤(excipientsとも呼ばれる)6)によって引き起こされる可能性がある.局所的な反応は,ワクチン中の活性抗原に関連することが一般的だが,IgE介在性反応やアナフィラキシーは,歴史的に,より典型的には,卵,ゼラチン,またはラテックスなどのワクチン製造過程の不活性成分あるいは生成物に関連してきた6)

Pfizer-BioNtech社とModerna社が開発したmRNAワクチンは,脂質ナノ粒子キャリアシステム(lipid-based nanoparticle carrier systemを使用しており,mRNAの急速な酵素分解を防ぎ,in vivoでの運搬を容易にしている1)2)7).この脂質ナノ粒子キャリアシステムは,親水性層を提供することで半減期を延長するpolyethylene glycol (PEG) 2000 lipid conjugateよってさらに安定化されている.mRNAワクチンの技術は新しいものではないが,ライセンスされたmRNAワクチンはなく,PfizerBioNTech社とModerna社のワクチンが初めてEUAを取得した.そのため,mRNAワクチンに関連するアレルギー反応の可能性やメカニズムを説明する先行事例はない.ワクチンの脂質成分やPEG-脂質成分のいずれかに関連して,非IgE媒介性脂肪細胞活性化あるいは補体活性化のリスクが高い集団がある可能性はある.一方,pegylated liposomal doxorubicinのような製剤では,投与される人の最大40%に注入反応(infusion reactions)が見られる; この反応は,過去に薬剤の曝露がなく,最初の注入時に起こる補体の活性化が原因と推定され,2回目以降の注入で軽減される8)

PEGは,医薬品の賦形剤として使用される化合物であり,IgE介在性反応やアナフィラキシーの再発の原因となる,稀な”隠れた危険(hidden danger)”として関与している9)

mRNAワクチンに脂質であるPEG 2000が含まれていることから,この成分がアナフィラキシーに関与している可能性が懸念されている.現在までに,PEGを賦形剤とする他のワクチンは広く使用されていない.感作のリスクは,より高分子量のPEGを含む注射剤で高くなるようだ; PEG 3350からPEG 4000を含む腸管製剤(bowel preparationsに関連するアナフィラキシーが症例報告で指摘されている9)10).これらの報告には,患者がPEG3350の腸管製剤に曝露した後のアナフィラキシーが含まれている; 即時型過敏症に関する警告が表示されているpegylated liposome microbubbleである”PEGLip 5000 perflutren echocardiography contrast Definity社)”に患者が初めて曝露した際に,引き続きアナフィラキシーが発症した11)PEG 3350を含むメチルプレドニゾロン酢酸エステル(methylprednisolone acetate注射用メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesteroneなどの薬剤では,現在,アナフィラキシーの原因は活性薬剤よりもPEG成分である可能性が高いと考えられている9)12)SARS-CoV-2 Pfizer-BioNTech mRNAワクチンでアナフィラキシーを起こしたことのある患者にとって,Moderna SARS-CoV-2 mRNAワクチンのアナフィラキシーのリスクは未知数である(同じくPEG 2000をベースとしたデリバリーシステムだが,それぞれの脂質混合物が異なるため(Table 1参照))また,アデノウイルスキャリア/タンパク質サブユニットを用いたSARS-CoV-2ワクチンは,PEGと似た構造を持つ非イオン性の界面活性剤・乳化剤であるpolysorbate 80を用いて製剤化されるのが一般的であるが,今後の使用に関する影響は不明である6)13).現在のCDCの推奨によると,mRNA SARS-Cov-2ワクチンのいずれかの成分に対してアナフィラキシー反応の既往歴がある人は,これらのワクチンを避けるべきであり,そして,この推奨は現在,PEGに関連する即時反応の既往歴がある患者を除外している.また,Pfizer-BioNTech社またはModerna社のいずれかのワクチンを接種した後にアナフィラキシーの既往歴があり,すべてのPEG 2000製剤のmRNAワクチン,およびすべてのPEG製剤と注射用ポリソルベート80製剤を避けるべき患者も,さらなる調査が行われ、より多くの情報が得られるまでは,現時点では除外されている.

現在,我々は重要な時期を迎えており,優先順位の高い様々なサブグループの人に段階的にワクチンを接種することを迅速に進めている.英国ではPfizer-BioNTech社のワクチンに関連したアナフィラキシーが発生し,米国でも数件のアナフィラキシーが発生していることを受けて,CDCはワクチンのいずれかの成分にアレルギーがあることがわかっている人のみを接種から除外するよう推奨している.既存の過敏症症例や新たな症例に対して体系的なアプローチをとることで,我々の戦略が,このワクチンだけでなく、成分が共通または類似したものであろう今後のmRNAワクチンやSARS-CoV-2ワクチンの安全性の維持が保証されるだろう(Figure 1, Table 16)

 

 

Table 1: SARS-CoV-2 Vaccines under Emergency Use Authorization (EUA) or in Late-Phase Studies.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/2021/nejm_2021.384.issue-7/nejmra2035343/20210213/images/img_xlarge/nejmra2035343_t1.jpeg

今後数ヶ月間だけでも,少なくとも5種類の新しいワクチンが米国で発売され,さらに数種類のワクチンが開発されることになるだろう(Table 113).ワクチンへの躊躇を最小限に抑えるためには,国民の信頼を維持することが重要となる14)15)post-EUAプログラムと同様に,臨床試験では確認されなかった有害事象が予想される.また,臨床試験で調査された集団は,他の集団に存在する可能性のある有害事象の起こしやすさを反映していない可能性がある16).開発の速さにかかわらず,すべての医薬品,ワクチン,および医療製品において,いくつかの有害事象が予想される.幸いなことに,免疫介在性有害事象は稀である.我々は現在,今後数ヶ月の間に世界中で何百万人,何十億人もの人が新しいワクチンに曝露する時期に入っているため,個人や集団レベルで有効性と安全性を最大限に高める戦略を開発する準備をしなければならない.ワクチン接種の安全性に関する体系的でエビデンスに基づいたアプローチの開発も非常に重要であり,そのアプローチは,ワクチンの有効性や再接種の必要性に関する知識と交わるだろう.一般の人に珍しい副作用が観察された場合(例えば,Pfizer-BioNTechワクチン試験グループで報告されたベル麻痺の4),それらが本当にワクチンに関連したものであるかどうかは,依然として結論づけられない1)

あるSARS-CoV-2ワクチンに反応した場合,別のSARS-CoV-2ワクチンを接種したときの安全性にはどのような影響があるだろうか?さらに,どのような安全性の問題が,将来のワクチン接種を本当に不可能にするのだろうか?実際,mRNAワクチンは有望な新技術であり,その安全性を実証することは,世界的に重要な他のいくつかのウイルスや多くのがんに対するワクチンの開発にも関連している7).パンデミックがいまだに拡大している当面の間は,安全で効率的な方法で大量のワクチンを接種することが重要である.しかし,将来的には,これらの新しいワクチンは、個人や集団のレベルで最も安全で効果的なワクチンを調整する個別化ワクチンの時代の始まりとなるかもしれない17).さらに,ワクチン接種後のサーベイランスと文書化が課題となるかもしれない.公衆衛生レベルでは,Vaccine Adverse Event Reporting System VAERS; https://vaers.hhs.gov.)は,認可されたワクチンの安全性に関する問題を早期に発見するために設計された全国的な報告システムだが,Covid-19ワクチンの場合は,EUAが発行された後も,そのシステムが同様の機能を果たすことになるだろう.個人レベルでは,どのSARS-CoV-2ワクチンを接種したかを記録し,ワクチンに関連する潜在的な長期有害事象を監視する手段を提供するシステムが,個人の安全性と有効性にとって重要となる.

V-safehttps://cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/vsafe.html.)は,患者が必要に応じて2回目の接種を受けることを促し,Covid-19ワクチンに関連する副作用を追跡・管理するためのスマートフォン用アプリケーションである.

Covid-19やワクチンの世界では,多くの疑問が残されている.自然感染やワクチン接種後の防御免疫の相関関係はどうなっているのか?免疫はどのくらい持続するのか?広範な免疫は集団におけるウイルスの拡散を制限するのか?ワクチンのどの成分がアレルギー反応を引き起こすのか?ワクチンの中には,IgEおよび非IgE介在性反応を引き起こす可能性が低いものがあるか?ワクチンの安全性に対する戦略的かつ体系的なアプローチを行うためには,長期にわたる慎重なワクチン安全性監視と,異なるSARS-CoV-2ワクチンプラットフォームにおける有害事象のメカニズムの解明が必要となる.

 

 

References

1) Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615.

2) Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 — preliminary report. N Engl J Med 2020;383:1920-1931.

3) Dooling K, McClung N, Chamberland M, et al. The Advisory Committee on Immunization Practices’ interim recommendation for allocating initial supplies of COVID-19 vaccine — United States, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1857-1859.

4) Bochner BS, Lichtenstein LM. Anaphylaxis. N Engl J Med 1991;324:1785-1790.

5) Castells M. Diagnosis and management of anaphylaxis in precision medicine. J Allergy Clin Immunol 2017;140:321-333.

6) tone CA Jr, Rukasin CRF, Beachkofsky TM, Phillips EJ. Immune-mediated adverse reactions to vaccines. Br J Clin Pharmacol 2019;85:2694-2706.

7) Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261-279.

8) Chanan-Khan A, Szebeni J, Savay S, et al. Complement activation following first exposure to pegylated liposomal doxorubicin (Doxil): possible role in hypersensitivity reactions. Ann Oncol 2003;14:1430-1437.

9) Stone CA Jr, Liu Y, Relling MV, et al. Immediate hypersensitivity to polyethylene glycols and polysorbates: more common than we have recognized. J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7(5):1533-1540.e8.

10) Sellaturay P, Nasser S, Ewan P. Polyethylene glycol-induced systemic allergic reactions (anaphylaxis). J Allergy Clin Immunol Pract 2020 October 1 (Epub ahead of print).

11) Krantz MS, Liu Y, Phillips EJ, Stone CA Jr. Anaphylaxis to PEGylated liposomal echocardiogram contrast in a patient with IgE-mediated macrogol allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8(4):1416-1419.e3.

12) Lu IN, Rutkowski K, Kennard L, Nakonechna A, Mirakian R, Wagner A. Polyethylene glycol may be the major allergen in depot medroxy-progesterone acetate. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:3194-3197.

13) Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 2020;586:516-527.

14) Freeman D, Loe BS, Chadwick A, et al. COVID-19 vaccine hesitancy in the UK: the Oxford Coronavirus Explanations, Attitudes, and Narratives Survey (OCEANS) II. Psychol Med 2020 December 11 (Epub ahead of print).

15) Lazarus JV, Ratzan SC, Palayew A, et al. A global survey of potential acceptance of a COVID-19 vaccine. Nat Med 2020 October 20 (Epub ahead of print).

16) Chung CH, Mirakhur B, Chan E, et al. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-α-1,3-galactose. N Engl J Med 2008;358:1109-1117.

17) Poland GA, Ovsyannikova IG, Kennedy RB. Personalized vaccinology: a review. Vaccine 2018;36:5350-5357.