COVID-19関連追加(2021328日)変異株とワクチンその5

mRNAワクチンのアナフィラキシーについて(JAMAより),変異株とワクチンについて(NEJMより),ワクチン接種後の変異株に対するT細胞応答(プレプリント),3編.

202012/1420211/18,米国におけるmRNAワクチン接種後アナフィラキシー】

Shimabukuro TT, et al. Reports of Anaphylaxis After Receipt of mRNA COVID-19 Vaccines in the US—December 14, 2020-January 18, 2021. JAMA. 2021;325(11):1101-1102. https://doi.org/10.1001/jama.2021.1967.

ワクチン接種の実施後,Pfizer-BioNTechワクチンおよびModernaワクチン投与後のアナフィラキシーの症例が報告されるようになった3)4).アナフィラキシーは,ワクチン接種後に起こりうる生命を脅かすアレルギー反応で,通常は数分から数時間以内に発症する5).米国におけるアナフィラキシーの初期推定報告率は,Pfizer-BioNTechワクチンでは投与100万回あたり11.1例(20201214日〜23日),Modernaワクチンでは投与100万回あたり2.5例(20201221日〜2021110日)であった3)4).これらの初期の推定値が算出されてから,両ワクチンは数100万回を超えて接種され,安全性モニタリングにより,さらに多くのアナフィラキシー症例が検出されてきた.今回の分析では,Pfizer-BioNTechまたはModernaワクチンを接種した人のアナフィラキシーの報告率を更新する.

予防接種後の有害事象に関するnational passive surveillance(自発的報告)システムであるVaccine Adverse Event Reporting SystemVAERS6)は,予防接種後のアナフィラキシーが疑われる通知や報告を収集している.米国疾病予防管理センター(CDC)の医師は,これらの報告を評価し,Brighton Collaborationによるアナフィラキシーの症例定義(ブライトン分類)を適用して症例を分類した7)

20201214日〜2021118日まにおいて,米国内でPfizer-BioNTechワクチンが合計9,943,247回,Modernaワクチンが合計7,581,429回接種されたことが報告された(CDC未発表データ, 20212月)CDCは,VAERSによってアナフィラキシーのブライトン分類(レベル1, 2, 3を満たす66の症例報告を確認した: Pfizer-BioNTechワクチン接種後に47件,報告率は4.7/100万回接種Modernaワクチン接種後に19件,報告率は2.5/100万回接種であった.症例は,複数のワクチンロット接種後に発生した.これらのワクチン接種後に報告されたアナフィラキシー症例の特徴をTableに記載する.

 

 

Table:

CDCの医師審査員は,両ワクチン接種後のアナフィラキシー症例の臨床的特徴は類似していると結論付けた.さらに,30分以内に症状が現れたアナフィラキシー症例と30分以降に症状が現れたアナフィラキシー症例の間には,明らかな臨床上の違いは認めなかった(ワクチン接種後15分の観察期間がすべての人に推奨されており,特定のアレルギー反応の既往歴がある人には30分の観察期間が推奨されている)8)

アナフィラキシー症例に共通する徴候・症状は,全身性の蕁麻疹,びまん性紅斑性発疹,血管浮腫,呼吸器・気道閉塞症状,および嘔気であった.66件の症例報告のうち21件(32%は,他の曝露によるアナフィラキシーの既往があることを報告していた.過去の曝露には,ワクチン(狂犬病,インフルエンザ A[H1N1],季節性インフルエンザ,不特定),造影剤(ガドリニウム系,ヨード系,不特定の静脈内),不特定の輸液,サルファ剤,ペニシリン,プロクロルペラジン,ラテックス,クルミ,不特定のナッツ類,クラゲ刺され,不特定の曝露などが含まれていた.

アナフィラキシー症例のうち61件(92%)では,救急治療の一環としてエピネフリンが投与された.66人全員が医療機関で治療を受けた; 34人(52%)が救急部で治療を受け,32人(48%)が入院した集中治療を受けた18人を含み,そのうち7人は気管内挿管が必要であった).カルテを確認し,治療を受けた医療機関や臨床医に追跡調査を行った結果,気管内挿管を必要とした患者7人では,発症までの時間の中央値は6分(range, 1-45分未満)で,1人を除く全ての患者が11分以内に発症した.気管内挿管された7人全員にエピネフリン,6人にコルチコステロイド,5人に抗ヒスタミン薬が投与された; このうち4人に顔面,舌,喉頭の血管浮腫が認められた; 入院期間は13であった.追跡情報が得られた61人(92%)は,VAERSへの報告時点で退院しているか,回復していることがわかった.いずれのワクチンにおいても接種後のアナフィラキシーによる死亡例は報告されていない

米国におけるmRNA COVID-19ワクチンの継続的な安全性モニタリングにより,ワクチン接種後のアナフィラキシーはまれな事象であることが確認されており,2021118日までの情報に基づくと,Pfizer-BioNTechワクチン投与100万回あたり4.7Modernaワクチン投与100万回あたり2.5となっているCOVID-19によるmorbidityおよび死亡率の背景9)を考えると,ワクチン接種のメリットは,治療可能なアナフィラキシーのリスクをはるかに上回っている.アナフィラキシーは急性で生命を脅かすものであるため,すべての症例でエピネフリンの即時投与が必要である.mRNA COVID-19ワクチンの使用8)とアナフィラキシーの管理に関するCDCの指針がある10)COVID-19ワクチンを投与するすべての施設は,アナフィラキシーを管理するために必要な備品と訓練を受けた医療従事者を用意する必要がある.

 

 

References

1) Oliver  SE, Gargano  JW, Marin  M,  et al.  The Advisory Committee on Immunization Practices interim recommendation for use of Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccineUnited States, December 2020.   MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(50):1922-1924. doi:10.15585/mmwr.mm6950e2

2) Oliver  SE, Gargano  JW, Marin  M,  et al.  The Advisory Committee on Immunization Practices interim recommendation for use of Moderna COVID-19 vaccineUnited States, December 2020.   MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;69(5152):1653-1656. doi:10.15585/mmwr.mm695152e1

3) Shimabukuro  T, Nair  N.  Allergic reactions including anaphylaxis after receipt of the first dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine.   JAMA. Published online January 21, 2021. doi:10.1001/jama.2021.0600

4) CDC COVID-19 Response Team; Food and Drug Administration.  Allergic reactions including anaphylaxis after receipt of the first dose of Moderna COVID-19 vaccine—United States, December 21, 2020-January 10, 2021.   MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(4):125-129. doi:10.15585/mmwr.mm7004e1

5) McNeil  MM, DeStefano  F.  Vaccine-associated hypersensitivity.   J Allergy Clin Immunol. 2018;141(2):463-472. doi:10.1016/j.jaci.2017.12.971

6) Shimabukuro  TT, Nguyen  M, Martin  D, DeStefano  F.  Safety monitoring in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS).   Vaccine. 2015;33(36):4398-4405. doi:10.1016/j.vaccine.2015.07.035

7) Rüggeberg  JU, Gold  MS, Bayas  JM,  et al; Brighton Collaboration Anaphylaxis Working Group.  Anaphylaxis: case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data.   Vaccine. 2007;25(31):5675-5684. doi:10.1016/j.vaccine.2007.02.064

8) Rossen  LM, Branum  AM, Ahmad  FB, Sutton  P, Anderson  RN.  Excess deaths associated with COVID-19, by age and race and ethnicityUnited States, January 26October 3, 2020.   MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(42):1522-1527. doi:10.15585/mmwr.mm6942e2

9) CDC. COVID-19 vaccination: interim clinical considerations for use of mRNA COVID-19 vaccines currently authorized in the United States. Updated January 21, 2021. Accessed February 9, 2021.

10) CDC. COVID-19 vaccination: interim considerations: preparing for the potential management of anaphylaxis after COVID-19 vaccination. Updated December 31, 2020. Accessed February 9, 2021.

 

 

 

 

 

 

【新たなSARS-CoV-2変異株−臨床,公衆衛生,ワクチンへの影響】

Abdool Karim SS, et al. CORRESPONDENCE. New SARS-CoV-2 Variants — Clinical, Public Health, and Vaccine Implications. N Engl J Med. Mar 24, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMc2100362.

Covid-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2には,世界中に複数の変異株が存在する.SARS-CoV-2変異株は,米国疾病管理予防センター(CDC)によって,variants of interestvariants of concernvariants of high consequenceに分類されている.その中でも,急速に流行している3つの新しい変異株1)が懸念を呼んでいる: B.1.1.7VOC-202012/01501Y.V2B.1.351P.1B.1.1.28.1である.

B.1.1.7変異株(17のアミノ酸変化を伴う23の変異)は,20201214日に英国で最初に報告され,501Y.V2変異株(17のアミノ酸変化を伴う23の変異)は,20201218日に南アフリカで最初に報告され,P.1変異株(17のアミノ酸変化を伴う約35の変異)は,2021112日にブラジルで報告された.2021222日までに,B.1.1.7変異株は93ヶ国,501Y.V2変異株は45ヶ国,P.1変異株は21ヶ国で報告されている1)3つの変異株はいずれも,スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン(RBD: receptor-binding domain)において,501位でアミノ酸のアスパラギン(N)をチロシン(Y)に変化させるN501Y変異を有している501Y.V2およびP.1変異株には,受容体結合ドメインにK417N/TおよびE484Kという2つの変異が加わっている.これらの変異は,アンジオテンシン変換酵素2ACE2)受容体に対する受容体結合ドメインの結合親和性を高める.これらの変異株の出現により,ウイルスの伝播力,疾患の重症度,再感染率(すなわち,自然免疫からの逃避),ワクチンの有効性(すなわちワクチン誘導免疫からの逃避)への影響が懸念されている.

南アフリカでは501Y.V2変異株が急速に広まり、202010月第1週にはシーケンスされたウイルスの11%392のうち44),202011月第1週にはシーケンスされたウイルスの60%505のうち302)、202012月第1週にはシーケンスされたウイルスの87%415のうち363)を占めた.501Y.V2変異株が優勢な南アフリカの西ケープ州では,第2波の感染では,第1波の感染よりも約50%早く,Covid-1910万症例の閾値に達した(54 vs 107日)501Y.V2変異株は,南アフリカでは既存の変異株と比べて50%2),英国ではB.1.1.7変異株の伝播力は既存の変異株と比べて43%82%3),より伝播力が強いと推定されている

西ケープ州の第1波と第2波では,診断された症例の入院率や入院患者の臨床的プロファイルは同様であった.しかし,国立感染症研究所による中間解析では,南アフリカの第2波では第1波により院内死亡率が20%高くなったことと501Y.V2変異株との関連が示されたこの結果は,主として501Y.V2変異株がより伝播力が強いことによる.このため、医療への負担が急速に増大し,病院での治療を受けるタイミングや治療の質が損なわれてしまった.英国では,B.1.1.7変異株は,既存の変異株よりも死亡リスクがより高いことと関連がある可能性が示唆されている4)抗ウイルス薬や抗炎症治療が,既存の変異株に比べて効果が低いという証拠はないが,回復期血清やモノクローナル抗体による治療は効果的ではない可能性がある

自然免疫からの逃避に関しては,B.1.1.7変異株では中和活性は1/1.5程度の減少であったが,501Y.V2変異株では,Covid-19既感染患者から得られた回復期血清サンプルの48%44人のうち21人)で,中和抗体からの完全な逃避が認められた5)南アフリカで実施されたワクチン試験では,参加者の31%SARS-CoV-2に過去に感染していたが,PCRで確認されたCovid-19の発症率は,プラセボ群において,血清陰性参加者で7.9%,血清陽性参加者で4.4%であったこの結果は,501Y.V2変異株への再感染に対して,既存の変異株の過去の感染が部分的にしか防御できない可能性を示している

ワクチン誘導免疫からの逃避に関しては,ワクチン接種者から得られた血清サンプルのB.1.1.7変異株に対する中和活性はわずか(modest)に低下していた(Table 1ワクチン接種者における501Y.V2変異株に対する血清中和活性は,BBIBP-CorVワクチン,BNT162b2ワクチン,mRNA-1273ワクチンでは1/1.61/8.6に低下したが,AZD1222ワクチンでは完全な免疫逃避を含めて最大1/86に低下した(Table 1ワクチン接種者のP.1変異株に対する中和活性は,BNT162b2ワクチンでは1/6.7mRNA-1273ワクチンでは1/4.5に低下した(Table 1.軽症または重症Covid-19に対する中和活性が低いことの臨床的な関連性は明らかではないが,南アフリカで501Y.V2変異株が伝播している最中に試験された3つのワクチンの臨床試験における有効性は,既存の変異株が存在する国で実施された試験における有効性よりも低かった.英国とブラジルでは,AZD1222ワクチンの有効性が南アフリカよりも3.2倍高く(70% vs 22%),英国ではNVX-CoV237ワクチンの有効性が南アフリカよりも1.8倍高く(89% vs 49%),米国ではAd26.COV2.Sワクチンの有効性が南アフリカよりも1.3倍高い(72% vs 57%)ことが示されている.

 

 

Table 1: Summary Results on SARS-CoV-2 Vaccine Trial Efficacy and Viral Neutralization of the B.1.1.7, P.1, and 501Y.V2 Variants, as Compared with Preexisting Variants.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmc2100362/20210324/images/img_xlarge/nejmc2100362_t1.jpeg

これら3つの新しい変異株の出現は,将来の変異株を早期に発見するための遺伝子サーベイランスによる警戒の重要性を強調するものである.最近では,カリフォルニア州で初めて検出されたB.1.427B.1.429という2つのSARS-CoV-2変異株が,既存の変異株に比べて伝播力が約20%高いことが明らかになり,CDCによってvariants of concernに分類された.変異株は自然誘導免疫やワクチン誘導免疫から逃避する可能性があるため,現在の変異株や将来発生しうる変異株に対して広範な中和活性を示す次世代ワクチンの開発が優先される.新しい変異株の発生リスクを低下させるためには,公衆衛生上の措置とワクチンの公平な配布の両面からウイルスの複製を抑制することが重要である.

 

 

References

1) Pango lineages. Global report investigating novel coronavirus haplotypes. 2021 (https://cov-lineages.org/global_report.html.)

2) Pearson CAB, Russell TW, Davies N, et al. Estimates of severity and transmissibility of novel SARS-CoV-2 variant 501Y.V2 in South Africa. London: CMMID Repository, 2021

(https://cmmid.github.io/topics/covid19/sa-novel-variant.html.)

3) Davies N, Abbott S, Barnard RC, et al. Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. London: CMMID Repository, 2020

(https://cmmid.github.io/topics/covid19/uk-novel-variant.html.)

4) Horby P, Huntley C, Davies N, et al. NERVTAG paper on COVID-19 variant of concern B.1.1.7. London: Department of Health and Social Care, Scientific Advisory Group for Emergencies, January 2021

(https://www.gov.uk/government/publications/nervtag-paper-on-covid-19-variant-of-concern-b117.)

5) Wibmer CK, Ayres F, Hermanus T, et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. January 19, 2021

(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.427166v1.)

Preprint.

 

 

 

 

 

 

COVID-19に曝露したドナーおよびワクチン接種者のCD4+およびCD8+T細胞応答に対するSARS-CoV-2変異株の影響は無視できる】

Tarke A, et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+ and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccines.

bioRxiv. Posted Mar 1, 2021.

https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180.

SUMMARY

SARS-CoV-2変異株の出現により,このウイルスに対する適応免疫反応をより深く理解する必要性が生じた.CD4+およびCD8+T細胞は,疾患の改善やCOVID-19の重症度の調節における役割を果たしているので,CD4+およびCD8+T細胞応答も影響を受けるかどうかを調べることは重要である.ここでは,祖先株,そしてB.1.1.7B.1.351P.1CAL.20Cの各変異株を認識したCOVID-19回復者およびModerna社(mRNA-1273)またはPfizer/BioNTech社(BNT162b2)のCOVID-19ワクチンを接種した被験者のSARS-CoV-2特異的CD4+およびCD8+ T細胞応答を包括的に分析した.同様に,SARS-CoV-2T細胞エピトープ(SARS-CoV-2 T cell epitopes)の大部分の配列は,解析した変異株に見られる変異の影響を受けないことを示している.以上の結果から,COVID-19回復者およびCOVID-19 mRNAワクチン接種者のCD4+およびCD8+T細胞応答は,SARS-CoV-2変異株に見られる変異の影響を実質的に受けないことが明らかになった

 

 

Figure 1: T cell responses of COVID-19 convalescent individuals against SARS-CoV-2 Spike for the different variants.

PBMCs of COVID-19 convalescent individuals (n=11) were stimulated with the Spike MPs corresponding to the ancestral reference strain (Wu, black) and the B.1.1.7 (UK, grey), B.1.351 (SA, red), P.1 (BR, orange) and CAL.20C (CA, light blue) SARS-CoV-2 variants. A) Percentages of AIM+ (OX40+CD137+) CD4+T cells. B) Percentages of AIM+ (CD69+CD137+) CD8+ T cells. C) IFNγ spot forming cells (SFC) per million PBMCs D) IL-5 SFC per million PBMCs. Paired comparisons of Wuhan S MP versus each of the variants were performed by Wilcoxon test and are indicated by the p values in panels A-C. The data shown in panels A and B are plotted to show the Spike MPs titration (1 μg/mL, 0.1 μg/mL, 0.01 μg/mL) for CD4+ (E) and CD8+ (F) T cells in each SARS-CoV-2 variant and the geometric mean of the 0.1ug/mL condition is listed above each titration. In all panels, the bars represent the geometric mean.

 

 

Figure 2: T cell responses of COVID-19 convalescent individuals against SARS-CoV-2 proteome for the different variants.

PBMCs of the COVID-19 convalescent individuals (n=11) were stimulated with the MPs for the entire viral proteome corresponding to the ancestral reference strain (Wu, black) and the B.1.1.7 (UK, grey), B.1.351 (SA, red), P.1. (BR, orange) and CAL.20C (CA, light blue) SARS-CoV-2 variants. A) Percentages of AIM+ (OX40+CD137+) CD4+ T cells for the total reactivity. B) Percentages of AIM+ (CD69+CD137+) CD8+ T cells for the total reactivity. Bars represent the geometric mean. Paired comparisons of Wuhan versus each of the variants were performed by Wilcoxon tests. C) Percentages of AIM+ (OX40+CD137+) CD4+ T cells for each MP D) Percentages of AIM+ (OX40+CD137+) CD4+ T cells for each MP.

Figure 3: T cell responses of COVID-19 vaccinee individuals against SARS-CoV-2 Spike for the different variants.

PBMCs of Pfizer/BioNTech BNT162b2 (n=8, triangles) and Moderna mRNA-1273 COVID-19 vaccines (n=11, circles) were stimulated with the Spike MPs corresponding to the ancestral reference strain (Wu, black) and the B.1.1.7 (UK, grey), B.1.351 (SA, red), P.1. (BR, orange) and CAL.20C (CA, light blue) SARS-CoV-2 variants. A) Percentages of AIM+ (OX40+CD137+) CD4+ T cells. B) Percentages of AIM+ (CD69+CD137+) CD8+ T cells. C) IFNγ spot forming cells (SFC) per million PBMCs D) IL-5 Spot forming cells (SFC) per million PBMCs. E) Percentages of IFNγ were calculated from the total IFNγ and IL-5 SFC per million PBMCs. Paired comparisons of the ancestral reference strain-based S MP versus each of the variants were performed by Wilcoxon test and are indicated by the p values in panels A-E. The data shown in panels A and B are also plotted showing the spike MPs titration (1 μg/mL, 0.1 μg/mL, 0.01 μg/mL) for CD4+ (F) and CD8+ (G) T cells in each SARS-CoV-2 variant. The geometric mean of the 0.1ug/mL condition is listed above each titration. In all panels, the bars represent the geometric mean.

 

 

Figure 4: SARS-CoV-2 T cell epitope sequences affected by the variants.

CD4+ and CD8+ T cell epitopes of the ancestral strain identified in a previous study (Tarke et al.) are analyzed as a function of the number and percentage of response that are or are not conserved across the B.1.1.7 (UK, grey), B.1.351 (SA, red), P.1. (BR, orange) and CAL.20C (CA, light blue) SARS-CoV-2 variants. The SARS-CoV-2 epitopes for the most immunodominant SARS-CoV-2 proteins in terms of numbers and percentage of response are shown for CD4+ (A-B) and CD8+ (C-D) T cells. The SARS-CoV-2 epitopes for the Spike protein only in terms of numbers and percentage of response are shown for CD4+ (E-F) and CD8+ (G-H) T cells.