COVID-19関連追加(2021424日)

メチルプレドニゾロンあるいはデキサメタゾン?

当院HP関連ファイル:

2020719日(RECOVERY試験)

2020104

COVID-19入院患者の治療において,メチルプレドニゾロンとデキサメタゾン、どちらが優れた副腎皮質ホルモンであるか: 三重盲検無作為化比較試験】

Ranjbar K, et al. Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial.

BMC Infect Dis 21, 337 (2021). https://doi.org/10.1186/s12879-021-06045-3.

Background>

COVID-19アウトブレイクから約1年が経過し,有望なワクチンの報告がなされていますが,これらの対策がすべての人に行き渡るまでには,まだ長い道のりである.

SARSに関する過去の研究では,なサイトカイン調節不全が臓器機能障害の主要な病因であることが示されていた[17].したがって,COVID-19患者の状態悪化が始まったときが,SARSMERSの経験でもそうであったように,コルチコステロイドやその他の免疫抑制薬が有利に働く可能性がある介入の重要なタイミング[18,19,20]と考えられる.

英国では,主要な無作為化臨床試験(RCT)において,人工呼吸を受けている,また,やや程度は落ちるものの低酸素補助酸素療法を受けているCOVID-19入院患者に低用量デキサメタゾンを使用することで死亡率が低下することが示された[21].しかし,中間作用型コルチコステロイドであるメチルプレドニゾロンのエビデンスはこれまで限られていた[22, 23].ほとんどのRCTでは,この薬剤がARDSの集中治療室(ICU)管理で使用される主要なコルチコステロイドとなっている.そのため,多くのICU医師はこの薬剤を投与することに慣れている[24].メカニズム的には,メチルプレドニゾロンは動物モデルにおいて,デキサメタゾンよりも高い肺組織対血漿比(lung tissue-to-plasma ratios)を達成しており,そのため肺傷害に対してより効果的であると考えられる[24].また,これまでの研究で,メチルプレドニゾロンのSARS疾患に対する有効性が示されている[25, 26].したがって,我々はメチルプレドニゾロンが他のコルチコステロイド,特にデキサメタゾンよりも有効である仮説を立てた.

そこで,これらの情報に基づいて,COVID-19入院患者のアウトカムに対するメチルプレドニゾロンの効果を評価し,わが国のガイドラインに従って日常的に使用されているデキサメタゾンと比較するために,無作為化対照試験を実施した.

Methods

Patients:

我々の過去の研究[16]に記載されているように,SARS-CoV-2感染がリアルタイムPCRで確認され,Shiraz University of Medical Sciencesの主要教育病院に入院した18歳以上の患者を登録した.包含基準は,18歳以上の入院患者で,入院時に室内気経皮的酸素飽和度(SpO292%未満であった.除外基準は,妊娠,コントロールされていない糖尿病(DM),コントロールされていない高血圧,何らかの理由によるステロイド治療の既往,またはステロイド投与の禁忌,免疫不全,室内気SpO292%以上,研究に参加する意思がない場合,であった.

Study design:

本試験は,層別化された三重盲検RCTである.患者は,20208月〜202011月にかけて,イラン・シーラーズのFaghihi病院に登録され,標準治療とともにメチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンを10日間投与する1:1の割合で無作為に割り付けられた[27, 28]ブロック無作為化による無作為割り付けは,年齢(55歳未満,55歳以上)とSpO2に基づく疾患重症度(85%未満,85%以上)の2つの予後因子に基づいて,それぞれの層において行われた.進捗の間,割り付けは隠されたままだった.両群の患者,評価者,分析者は,無作為化リストと投与薬の種類を知ることはできなかった(三重盲検法)すべての患者は標準治療を受けた.さらに,介入群にはメチルプレドニゾロン2mg/kg11回,60分かけて静脈内投与し,5日ごとに半分量に漸減した.メチルプレドニゾロンの投与は,重度の血圧上昇(収縮期血圧180mmHg以上 and/or 拡張期血圧120mmHg以上)や血糖値のコントロール不能(入院中の2型糖尿病患者の血糖値を180mg/dL未満に維持するために0.5U/kgを超える長時間作用型インスリンが必要)であった患者では中止した.対照群に無作為に割り付けられたすべての患者には,デキサメタゾン6mg10日間,毎日静脈内投与したFigure 1を参照.

 

 

Figure 1: CONSORT Flow diagram of a randomized clinical trial of Methylprednisolone vs. Dexamethasone in patients with COVID-19.

figure1

 

Clinical and laboratory monitoring:

患者の評価は,人口統計的特徴,基礎疾患,喫煙状況,およびSpO2,補助酸素の種類,呼吸数,定期的な健康診断などで行われた.両群の患者の臨床状態の結果を比較するために,WHOが提供するOSCIOrdinal Scale for Clinical Improvement)と呼ばれるガイドが使用され,臨床的またはウイルス学的に感染の証拠がない(非感染者)状態を0,死亡を8として割り当てられた9段階評価が用いられた[29].また,試験期間中の機械式換気の必要性,入院期間,死亡についても記録した.特定の日に入院した患者の健康状態が変化した場合は,最も悪い状態のスコアを記録した.10日目には最終評価が行われた.しかし、患者は退院後は,外来診療において28日目のアウトカムを追跡調査された.

End points:

主要評価項目は,28日間の全死亡率およびWHO9段階評価による登録後5日間および10日間の臨床状態であった

副次評価項目は,侵襲的機械式換気の必要性およびとICUへの入院であった予め設定された探索的評価項目は,登録後28日間の入院期間および最終的には病院での死亡であった.これらの評価項目を達成した患者の割合は,5日目と10日目にも評価された.

Statistics:

信頼度95%(第一種アルファ過誤5%),検出力80%と仮定するとともに,少なくとも0.30の観測値を考慮し,介入群(0.25)と対照群(0.55)の間で治療結果に差があると予想し,解析には合計82人のCOVID-19患者(すなわちメチルプレドニゾロン群41人,対照群41人)が必要と計算した.測定データは平均値±標準偏差(SD),数値データは数(%)で記述した.統計的な差異は,カテゴリー変数としてPearson's chi-squareまたはFisher's exact testを用いて適宜評価した.メチルプレドニゾロン投与前後での臨床指標の変化を評価するために,ペアサンプル検定を用いた.すべての解析はSPSSバージョン26.0で行い,p< 0.05を統計的に有意とした.

Results

この臨床試験には合計86人の患者が登録され,44人には標準治療に加えてメチルプレドニゾロンが投与され,42人には標準治療に加えてデキサメタゾンが投与された.Table 1は,本試験の患者のベースラインデータを示している.

Table 1: Demographic status of subjects in the intervention and control groups at baseline (N=86).

 

Table 1に示すように,人口統計特徴,併存疾患,入院日の疾患重症度(SpO2)に基づく両群間の有意差はなかった.

患者は,0日目(入院時),5日目,10日目に評価され,OSCIに基づいて比較された.Table 2に示すように,介入群と対照群の入院時のOSCIスコアには,有意な相関は見られなかった(4.79 vs 4.69, p= 0.504).しかし,介入群では,入院5日目(4.02 vs 5.21, p= 0.002)および10日目(2.90 vs 4.71, p= 0.001)において,対照群よりもOSCIが有意に低かった

Table 2: Mean and standard deviation of clinical status in the intervention and control groups at days 0, 5 and 10.

 

 

0日目,5日目,10日目の臨床経過を調べるために,反復測定モデル(repeated measure model)を利用した.臨床状態に対する有意な時間の効果(effect of timeが認められた(Wilks's Lambda= 0.659, F (2.83) = 21.450, p > 0.001.また,介入群(3.909, range 3.458-4.360)と対照群(4.873, range 4.411-5.335)の間で,全体の平均スコアに有意差が認められた(p= 0.004

反復ANOVA測定では,すべての参加者において,臨床状態スコアが追跡期間中に有意に変化したことが示された(グループ内比較, p= 0.001.また,追跡期間後にも両群間で有意差が認められた(p= 0.001Figure 2

Figure 2: Diagram of clinical status in the intervention (methyl-prednisolone) and control groups.

Fig. 2

 

死亡率については,対照群では15人(37.5%),一方介入群では8人(18.6%)が死亡したが,この差は統計的に有意ではなかった(p= 0.076

入院期間についても比較した.正確な推定値を算出するため,入院期間中に死亡した患者は除外した.残りの患者数に基づくと,介入群と対照群の平均入院期間は,それぞれ7.43±3.64日と10.52±5.47日であった(p= 0.015

もうひとつの転帰指標は,機械式換気の必要性であった.機械式換気の必要性は,介入群(18.2%)が対照群(38.1%)よりも有意に低かった(p= 0.040

Discussion

本研究では,COVID-19入院患者の標準治療レジメンにメチルプレドニゾロンを追加投与した場合の治療効果を評価することを目的とした.メチルプレドニゾロンは肺への移行性が高く[31, 32]COVID-19の治療および呼吸器合併症の改善において,より優れた免疫抑制薬として作用するという仮説に基づいて,我々のデータを従来から認められているコルチコステロイド治療薬であるデキサメタゾンと比較した.この理論に従って,我々のデータは,臨床状態スコア(順序尺度スコアに基づく),入院期間,および機械式換気の必要性の点で,メチルプレドニゾロンが患者の治療経過および転帰に有意な有益性を示したまた,メチルプレドニゾロンを投与された患者の死亡率は,デキサメタゾンを投与された患者よりも低かったが(8 vs 15人),これは統計的な有意差には至らなかった.サンプル数が多ければ,統計的に有意な差が認められた可能性はある.

Edalatifardらが行った無作為化臨床試験では,メチルプレドニゾロンの静脈内投与の有効性が評価された [38].この研究では,メチルプレドニゾロンを投与された患者は,対照群に比べて死亡率が低く,生存期間も長かった.また,メチルプレドニゾロン投与群では,標準治療群に比べて,筋肉痛,胸痛,咳,胃腸症状などの臨床所見が少なく,試験終了時にはSpO2BORGスケールの増加が認められた.また,臨床検査では,CRP値の低下と血小板数の増加が認められた.この研究では,メチルプレドニゾロンの投与量と投与期間が我々の研究とは異なるが,結果は一致している.我々の研究では,上記の研究とは異なり,標準治療を受けた人にはデキサメタゾンが投与されたが,デキサメタゾンのみの投与に対するメチルプレドニゾロンの優位性も強調している

Wangらが行ったレトロスペクティブコホート研究[39]では,COVID-19患者の治療に低用量のメチルプレドニゾロンを短期間投与することを評価しており,12mg/kg/日のメチルプレドニゾロンを57日間投与された患者は,入院期間が短く、人工呼吸の必要性も少なかったが,標準治療を受けた患者と比較して死亡率には差がなく,この結果は我々の結果と一致している.さらに別の研究では,メチルプレドニゾロンの投与を受けた患者の転帰不良の減少が報告されている[40,41,42]

我々の研究では,両治療群にコルチコステロイドが投与されたが(対照群にはデキサメタゾンが投与された),メチルプレドニゾロンを投与された患者の方が,結果的に転帰が良好であり,機械式換気への依存度も低かった.このデータは,デキサメタゾンと比較してメチルプレドニゾロンの肺への移行性が優れていることが,このような転帰の改善につながった可能性を示唆している今回の差は,デキサメタゾン16mgがメチルプレドニゾロン約32mgに相当すると推定されることから[46]コルチコステロイドの投与量が相対的に多かったことで説明できるかもしれないこのことから、対照群は標準体重70kgの男性に基づいて約0.5mg/kg/日の投与量に換算されるため,メチルプレドニゾロン群はより強力な用量を投与されたことになる.投与量や薬剤の違いに関わらず,低酸素状態で入院したCOVID-19患者では,メチルプレドニゾロン2mg/kgがデキサメタゾン6mg/日と比較して良好な結果が得られた.

COVID-19患者に対するグルココルチコイド投与によって,さらなる感染症,免疫抑制,高血糖などの合併症が生じる可能性があるが,最近の研究では,経過において重大な合併症は報告されていない.しかし,メチルプレドニゾロンを投与された患者では,実質的な合併症はなく管理されたが,頻回に高血糖が認められた[38,39,40,42].さらに,合併症のある症例では,適切な抗菌薬,ヒト免疫グロブリンなどの免疫調整薬を用いる必要性も示唆されている[39]

本研究には,各群のサンプルサイズが小さいこと,合併症,検査データ,CT撮影の特徴に関するデータが限られていることなど,いくつかのlimitationがある.COVID-19肺炎患者におけるメチルプレドニゾロンの有益な効果を評価するためには,より大きなサンプルサイズと後続の経過観察を伴う,さらなる無作為化比較試験が必要である.

Conclusions

COVID-19肺炎の入院患者において,メチルプレドニゾロンを2mg/kg/日静脈内投与は,デキサメタゾン6mg/日と比較して,入院期間の短縮,機械式換気の必要性の減少,5日目および10日目の臨床状態の改善が認められた

 

 

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