COVID-19関連追加(202154-2)トシリズマブについて 

その4RECOVERY trial

当院HP関連ファイル:

2020820-2

2021127

202135

COVID-19入院患者に対するTocilizumabの投与(RECOVERY: 無作為化、対照,非盲検,プラットフォーム試験】

RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. May 1, 2021.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0.

Background

本研究の目的は,低酸素と全身性炎症を伴う成人COVID-19入院患者を対象に,tocilizumabの効果を評価することである.

Methods

Study design and participants:

The Randomised Evaluation of COVID-19 TherapyRECOVERY)試験は,COVID-19入院患者を対象に,可能性のある治療効果を評価するための,医師主導の個別無作為化対照非盲検プラットフォーム試験である.本試験は,英国国立衛生研究所(National Institute for Health Research)の臨床研究ネットワーク(appendix pp2-25)の支援を受け,英国の国民保健サービス(National Health Service)急性期病院で実施されている.本試験は,試験主催者であるオックスフォード大学のNuffield Department of Population Health(英国,オックスフォード)によってコーディネートされている.本試験は,International Conference on Harmonisation-Good Clinical Practice guidelinesの原則に従って行われており,UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agencyおよびケンブリッジイースト研究倫理委員会の承認を得ている.プロトコル,統計解析計画,および追加情報は,本研究のウェブサイトで公開されている.この報告は成人患者に限定している.18歳未満の小児におけるtocilizumabの無作為化評価は継続中である.

入院患者は,臨床的にSARS-CoV-2感染が疑われるか,あるいは検査室でSARS-CoV-2感染が確認されており,主治医の意見として,試験に参加した場合に患者を実質的に危険にさらす可能性のある病歴がない場合に,本試験の対象となった.すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを得た.患者の体調不良,あるいは同意を得られない場合は,その法定代理人からも同意を得た.

Randomisation and masking:

試験開始時に,人口統計と主な併存疾患を含むウェブベースの症例報告書を用いてデータを収集した(appendix p32).試験適格であり同意を得た全患者は,通常の標準治療を受け,最大で3つのパートからなる初期(主要)無作為化を実施された(appendix pp29-30: part 1,追加治療なし vs デキサメタゾン,ロピナビル・リトナビル,ヒドロキシクロロキン,アジスロマイシン,コルヒチンのいずれか; part 2,追加治療なし vs 回復期血漿またはREGN-COV2SARS-CoV-2スパイクタンパクに対する2つのモノクローナル抗体の組み合わせ)のいずれか; part 3,追加治療なし vs アスピリン.時間経過とともに,プロトコルに治療群が追加あるいは削除された(appendix pp26-29).また,すべての病院ですべての治療が受けられるわけではなかった.同様に,すべての治療が一部の患者に適しているわけではない(例えば,併存疾患や併用薬のため).これらの場合、無作為化はより少ないグループ間で行われた.

主要無作為化から21日までは,治療の割り付けにかかわらず,進行COVID-19が臨床的に証明されたRECOVERY試験参加者(室内気SpO2 <92%あるいは酸素療法を受けていること,そしてCRP75mg/L7.5mg/dL)以上と定義)は,tocilizumab vs 通常治療のみに対する無作為化を検討することができた.この無作為化のために収集されたベースラインデータには,呼吸サポート量(respiratory support),進行性COVID-19のマーカー(2回目の無作為化前の直近の酸素飽和度,CRP,フェリチン,クレアチニンの結果を含む),試験治療への適合性,実施施設でのtreatment availability[appendix pp33-34]).一部の患者では,登録時に病院でtocilizumabが入手不可,あるいは管理医師が絶対的な適応または絶対的な禁忌であるとの判断を下した.このような場合,患者はtocilizumabの無作為化に参加できなかった.tocilizumabに対する既知の過敏症,活動性結核感染の証拠,または活動性の細菌,真菌,ウイルス,その他の感染(COVID-19以外)の明確な証拠がある患者は,tocilizumabの無作為化に参加できなかった.

tocilizumabへの無作為化の対象となった患者は,通常標準治療あるいは通常標準治療にtocilizumabを加えた治療のいずれかに,1:1の割合で割り付けられ,割り付けは無作為化後まで遮蔽されたウェブベースの単純(層別なし)無作為化によって行われた.割り付けられた治療は,管理医師によって処方された.Roche Products社(Welwyn Garden City, UK)は,tocilizumabの提供を通じて本試験を支援した.参加者および現地の研究スタッフは,割り付けられた治療についてマスクされなかった.運営委員会,治験責任医師,および試験に関わるすべての人は,試験中,結果データに対してマスクされた.

Procedures:

tocilizumabに割り付けられた患者は,tocilizumab60分かけて単回静脈内投与された.tocilizumabの投与量は体重によって設定された(体重91kg以上の場合は800mg; 66kg以上90kg以下の場合は600mg; 41kg以上65kg以下の場合は400mg; 40kg以下の場合は8mg/kg主治医が患者の状態が改善していないと判断した場合には,1224時間後に2回目の投与を行うことができた

参加者が退院したとき,死亡したとき,または最初の無作為化から28日後のいずれか早い時点で,1枚のオンライン追跡調査票は完了となった(appendix pp35-41).割り付けられた試験治療へのアドヒアランス,他のCOVID-19治療,入院期間,呼吸器または腎臓支持療法,バイタルステータス(死因を含む)などの情報が記録された.さらに,全追跡期間における日常的な治療および登録データを入手した(バイタルステータス[死亡日および死因],退院,呼吸器支持療法または腎代替療法に関する情報が含まれた).

Outcomes:

アウトカムは,tocilizumab vs 通常治療のみの群に無作為に割り付けた後,28日目に評価し,さらに6ヶ月目に解析を行った.主要アウトカムは全死亡率であった副次アウトカムは,退院までの期間,および無作為化時に侵襲的人工呼吸を受けていなかった患者が侵襲的人工呼吸(ECMOを含む)を受けるか死亡するかであった事前指定された補助的臨床アウトカムは,非侵襲的呼吸療法(HFNCCPAPNIVと定義),侵襲的人工呼吸離脱までの期間(28日以内に侵襲的人工呼吸を離脱し,28日まで生存したと定義),および腎透析(renal dialysis)または血液濾過(haemofiltration)の使用であった事前指定された安全性は,原因別死亡率および主要な心原性不整脈とした.重篤な副作用が疑われる情報は,規制当局の要求に応じて迅速に収集された.

Results

2020423日〜2021124日において,tocilizumab比較試験に参加した英国の131施設のいずれかでRECOVERY試験に登録された患者21,550人のうち4116人(19%)が無作為割当の対象となった.2022人の患者がtocilizumabに,2094人の患者が通常治療に無作為に割り付けられた.参加者の平均年齢は63.6歳(SD 13.6)であった.無作為化の時点で,4116人のうち562人(14%)が侵襲的人工呼吸を受けており,4116人のうち1686人(41%)が非侵襲的呼吸療法(HFNCCPAPNIV)を受けており,4116人のうち1868人(45%)が単純酸素療法以外の呼吸サポートを受けていなかった(これらの患者のうち9人は無作為化の時点で酸素療法を受けていなかったと報告されている: table 1CRPの中央値は143IQR 107-204mg/Lであった82%の患者が無作為化時にコルチコステロイドを投与されていたと報告されている(20206月にRECOVERYからデキサメタゾンの結果が発表されてから登録された患者の97%が投与されている)

 

 

Table 1: Baseline characteristics.

Data are mean (SD), n (%), or median (IQR). Information on sex, ethnicity, and SARS-CoV-2 test result were recorded on the main randomisation form when patients first entered the study. All other information was recorded on the second randomisation form (when patients were randomly assigned to tocilizumab vs usual care alone).

* Includes ten pregnant women.

Includes nine patients not receiving any oxygen and 1859 patients receiving low-flow oxygen.

Includes patients receiving high-flow nasal oxygen, continuous positive airway pressure, or other non-invasive ventilation.

§ Includes patients receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membranous oxygenation.

Defined as requiring ongoing specialist care.

|| Defined as estimated glomerular filtration rate <30 mL/min per 1·73 m2.

** 2631 participants were randomly assigned into part B and 1615 into part C of the first randomisation.

†† Information on use of corticosteroids was collected from June 18, 2020, onwards following announcement of the results of the dexamethasone comparison from the RECOVERY trial. Participants undergoing first randomisation before this date (and who were not allocated to dexamethasone) are assumed not to be receiving systemic corticosteroids.

 

 

フォローアップフォームは,tocilizumab群に無作為に割り付けられた患者2022人のうち1964人(97%),通常治療群に割り付けられた患者2094人のうち2049人(98%)が完了した.フォローアップフォームが記入された患者のうち,tocilizumabに割り付けられた1964人のうち1647人(84%),通常治療に割り付けられた2049人のうち77人(4%)がtocilizumab(または他のIL-6アンタゴニストであるsarilumab; Figure 1; appendix p44)を少なくとも1回投与された.tocilizumab1964人のうち565人(29%),通常治療群2049人のうち17人(1%)が1回を超えるtocilizumab(またはsarilumab)を投与された.無作為化後の28日間におけるCOVID-19の他の治療は,tocilizumab群,通常治療群で同様であった(appendix p44.無作為化された参加者の99%が,主要および副次アウトカムのフォローアップを完了した.

Figure 1: Trial profile.

 

tocilizumabの投与は,通常治療のみの場合と比較して,主要アウトカムである28日死亡率の有意な低下と関連していた(トシリズマブ群2022人のうち621[31%] vs 通常治療群2094人のうち729[35%]; 率比 0.85; 95%CI, 0.76-0.94; p= 0.0028; Figure 2ASARS-CoV-2検査結果が陽性であった 3927人(95%)に限定した探索的解析でも,同様の結果が得られた(率比 0.86; 95%CI, 0.77-0.97; p= 0.0098

Figure 2: Effect of allocation to tocilizumab on 28-day mortality (A) and discharge from hospital within 28 days of randomisation (B).

 

 

tocilizumabの投与は,28日以内の退院確率が高くなることと関連していた57% vs 50%; 率比 1.22, 1.12-1.33, p< 0.0001; Figure 2B, Table 2ベースラインで侵襲的人工呼吸を行っていない患者では,tocilizumabの投与は,通常治療のみと比較して,事前指定された複合副次アウトカムである侵襲的人工呼吸または死亡に至るリスクの低減と関連していた35% vs 42%, リスク比 42%, 0.77-0.92, p< 0.0001; Table 2

Table 2:

Data are n (%), n/N (%), or median (IQR) unless stated otherwise. RR=rate ratio for the outcomes of 28-day mortality, hospital discharge, and successful cessation of invasive mechanical ventilation, and risk ratio for other outcomes.

* Analyses include only those on no ventilator support or non-invasive ventilation at second randomisation.

Analyses include only those on no ventilator support at second randomisation.

Analyses restricted to those on invasive mechanical ventilation at second randomisation.

§ Analyses exclude those on haemodialysis or haemofiltration at second randomisation.

 

無作為化時の呼吸サポート量を含め,事前指定されたすべてのサブグループで同様の結果が観察された(Figure 3, appendix pp48-49).仮説検定の数を考えると,コルチコステロイドを投与された群とされなかった群とを比較して,より大きな比例死亡率(proportional mortality)の減少が示唆されたこと(interaction p= 0.01)は,偶然の産物(the play of chanceである可能性がある探索的解析では,28日死亡率に対するtocilizumabの効果は,入院後≤2あるいは>2日経過した患者に無作為に割り付けられた患者で同様であった(interaction p= 0.892379人の患者のうち合計439人が死亡した,tocilizumab vs 通常治療を比較した8つの過去の試験では,割り付けられたtocilizumab群は有意ではないが死亡率の11%低下と関連していた(率比 0.89, 0.72-1.11; Figure 4RECOVERY試験の28日死亡率を今回のメタアナリシスに加えた結果,9つの試験の死亡率比は0.860.78-0.94, p= 0.0017となった

Figure 3: Effect of allocation to tocilizumab on 28-day mortality by baseline characteristics.

 

 

Figure 4: Meta-analysis of mortality in randomised, controlled trials of tocilizumab in patients hospitalised with COVID-19.

 

事前指定された補助解析では,無作為化時に呼吸サポートを受けていなかった患者がその後に非侵襲的呼吸サポートや侵襲的人工呼吸を受けることに対して,tocilizumabの有意な効果は認められなかった(Table 2, appendix p50また,無作為化時に侵襲的人工呼吸を行っていた患者の侵襲的人工呼吸離脱率にも有意な影響はなかったしかし,tocilizumabの投与により,無作為化時に血液透析(haemodialysis)または血液濾過(haemofiltration)を受けていなかった患者では,血液透析または血液濾過の使用が減少した6% vs 8%, リスク比 0.72, 0.58-0.90, p= 0.0046; Table 2COVID-19以外の感染症やその他の原因による過剰死亡の証拠はなかった(appendix p45).また,新たな不整脈の発生頻度にも有意差は認めなかった(appendix p46).tocilizumabに関連すると思われる重篤な副作用(adverse reactions)の報告は3件認められた: 外耳道炎,黄色ブドウ球菌による菌血症,肺膿瘍がそれぞれ1件ずつで、いずれも標準的な治療で改善した.

Discussion

この大規模な無作為化試験の結果,低酸素で炎症(CRP ≥75mg/L)が認められるCOVID-19入院患者に対して,tocilizumabが有効な治療であることが示されたtocilizumabの投与により,28日の生存そして退院の可能性が改善し,侵襲的人工呼吸が必要な可能性が低下したこれらの効果は,侵襲的人工呼吸を行っている患者,非侵襲的呼吸補助を行っている患者,単純酸素療法以外の呼吸補助を行っていない患者など,調査したすべての患者群で一貫していたまた,酸素療法を必要とするCOVID-19患者の通常の標準治療である全身性コルチコステロイドによる治療6)7)を受けている患者においても,tocilizumabの有用性が明確に認められた

これまでの試験では,tocilizumabが退院までの期間を短縮,侵襲的人工呼吸への進行あるいは死亡を低減する可能性があることを示すいくつかの証拠が得られている9)13)2020年半ば以降,COVID-19の治療を目的としたtocilizumabの無作為化対照試験が8つ報告されている.これらの試験には,7つの小規模試験(各試験の死亡者数は100人未満)と,やや規模の大きいREMAP-CAP試験(この試験では,99%を超えるCOVID-19患者が非侵襲的呼吸サポートまたは侵襲的人工呼吸を必要としていた)が含まれている8)9)10)11)12)13)14)15).これらの試験を総合すると,tocilizumabによる治療では,死亡率の有意な改善は認められなかった(死亡率比 0.89, 95%CI 0.72-1.11; Figure 4).RECOVERY試験は,これまでのすべての試験を合わせた情報の約4倍の情報を含んでいる.9つの試験すべてを合わせて考えると,tocilizumab群は,28日死亡率における14%の減少と関連している.これらの結果から,低酸素および全身性炎症が認められるCOVID-19患者において,全身性コルチコステロイドと tocilizumab を併用することで,単純酸素療法を受けている患者では約1/3,侵襲的人工呼吸を受けている患者では約1/2の死亡率の低下が期待できることが示唆された6)

RECOVERY試験の結果は,tocilizumabの使用を支持するものである我々の結果は,tocilizumabの効果が,他の呼吸サポートの有無にかかわらず,酸素吸入を受けている患者の幅広いグループに及ぶことを示しており,それらの効果には侵襲的人工呼吸と腎代替療法の必要性の減少が含まれているCOVID-19の入院初期には合併症となる細菌感染はまれであるため,tocilizumabの使用に関連して認識されているこの懸念は,早期に使用することで軽減されるだろう20)ISARIC4Cデータベースによると,英国におけるCOVID-19入院患者の約49%が今回の対象基準を満たしており,したがってtocilizumabの投与が有益であると考えられる(ISARIC4C Investigators,私信).IL-6アンタゴニストの代替としてSarilumabがあるが,その有効性に関するエビデンスは決定的ではなく15)21)22),最大規模の試験(NCT04315298)の結果はまだ発表されていない.

本試験の強みは,無作為化されていること,サンプルサイズが大きいこと,様々な呼吸サポート(単純酸素療法から侵襲的人工呼吸まで)を必要とする患者が含まれていること,主要アウトカムのフォローアップが99%完了していることなどである.本研究では,炎症性バイオマーカーとしてCRPを選択した.CRPは世界中で広く使用されており,価格も手ごろであること,血清IL-6濃度と相関があること,COVID-19の初期の臨床研究における重症度と予後は関連する,すなわち50mg/Lを超えると重症と関連し,75mg/L前後で致死的な症例と非致死的な症例が区別されるという報告などからCRPを選択した23)24)25)26)27)28)

CRP 75mg/L未満の低酸素症患者がtocilizumabの恩恵を受けられるかどうかは不明である.

この研究にはいくつかの限界がある.我々はCOVID-19以外の感染症に関する詳細な情報は収集しなかった.無作為割り付け後,tocilizumab群の16%の患者がこの治療を受けなかったと報告され,その理由は記録されていない.したがって,本論文で報告されたtocilizumabの効果の大きさは,実際に治療を行った場合の真の効果を過小評価していると考えられる.これらの患者の多くは入院期間が非常に長く,28日以降のアウトカムがまだ把握されていない.しかし,事前予定された6ヶ月時点での解析では,臨床アウトカムに対するtocilizumabの完全な効果に関する追加情報が得られるだろう.また,患者のアウトカムと医療資源の使用(入院期間,侵襲的人工呼吸や腎代替療法の頻度)の両面から,tocilizumabおよび関連するIL-6阻害薬の医療経済的利益を検討するために,さらなる研究が必要である.

RECOVERY試験では,重症COVID-19入院患者に対して,tocilizumabを投与することで,死亡率が低下し,退院できる可能性が高まり,侵襲的人工呼吸が必要となる可能性が低下することが示されたこれらの有益性は,これまでにデキサメタゾンで報告されている有益性にさらなる効果を加える.これらの知見は,すでに始まっている臨床ガイドラインの更新と,tocilizumabの世界的な入手可能性と価格の向上に向けた努力を必要とする29)30)

 

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