COVID-19関連追加(202156-2)生物学的製剤投与中の重症喘息患者について

【生物学的製剤投与中の重症喘息患者におけるSARS-CoV-2感染症は

予後不良である可能性】

Eger K, et al. Poor outcome of SARS-CoV-2 infection in patients with severe asthma on biologic therapy. Repir Med 2021 Feb; 177: 106287.

https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.rmed.2020.106287.

Abstract

Background

喘息や喘息治療薬が重症COVID-19のリスクを増加させるのか減少させるのかは明らかではない.そして,それは特に生物学的製剤を投与されている重症喘息患者に該当する.

Objectives

本研究の目的は,生物学的製剤(omalizumabmepolizumabreslizumabbenralizumabdupilumab)を使用している重症喘息患者におけるCOVID-19罹患率と疾患経過を,オランダの一般集団におけるCOVID-19データと比較して評価することである.

Methods

本研究は,20165月にオランダの重症喘息レジストリRAPSODIRegistry of Adult Patients with Severe asthma for Optimal Disease managementに登録された患者から,COVID-19に関するデータを収集した前向き研究である.これらの患者はすべてERS/ATSガイドラインに従って重症喘息と診断され,インフォームドコンセントを得た上でレジストリに登録された.レジストリへの登録には,除外基準はなかった.COVID-19症例は,2020317日〜430において,RAPSODI 15病院のすべての重症喘息の専門医を対象とした前向きの継続調査により同定された.これらの症例から,併存疾患,COVID-19の進行,喘息の増悪など,患者の特徴に関するデータが収集された.その結果を,オランダの一般人口から得られたCOVID-19データと比較した.

Results

COVID-19 incidence:

オランダでCOVID-19パンデミックが始まった202031日,RAPSODIデータベースには,特徴的な患者707人のデータが登録されており,そのうち634人が喘息の生物学的製剤(19% omalizumab, 39% mepolizumab, 16% reslizumab, 19% benralizumab, 7% dupilumab)による治療を受けていた.RAPSODIデータベースに登録されているこれらの634人の重症喘息患者のうち91.42%)がCOVID-19と診断された(そのうち8人が検査で確認された[1.26%]これらの9人の患者の特徴をTable 1に示す.ほとんどの患者は,抗IL-5生物学的製剤(mepolizumab, reslizumab, benralizumab)による治療を受けていた.肥満,糖尿病,心血管疾患など,重症COVID-19のリスクを高めることが知られている併存疾患は,1/3の症例に認められた.

 

Table 1:

 

COVID-19 disease course:

COVID-19患者9人のうち7人が低酸素血症のために入院し酸素療法が必要となり,そのうち5人(71%)が集中治療室に入院して挿管と人工呼吸が行われ,1人(14%)が死亡した(Table 1).いずれの患者も,CPAP(持続的気道陽圧),NIV(非侵襲的人工呼吸),ECLS(体外式生命維持装置)を受けなかった.COVID-19診断時の喘息症状(wheeze)は1人に認められた.

COVID-19 incidences compared to patients in RAPSODI not treated with biologics and the general Dutch population:

生物学的製剤を使用していないRAPSODI対象患者73人のうち,COVID-19と診断されたのは1人(1.73%)のみで,比較に関しては生物学的製剤を使用している患者とおおむね同様であった(trivial).この患者は50歳の男性で,プレドニゾロン維持療法(10mg/日)を受けており,BMIは正常で,他に関連する併存疾患はなかった.喘息の増悪が続いていたため,3日間入院した.典型的なCOVID-19症状がなかったため,SARS-CoV-2 PCRが陽性となったのは極めて予想外であった.

COVID-19罹患率,COVID-19による入院または挿管,COVID-19関連死亡率は,オランダの一般集団と比較して,生物学的製剤を使用しているRAPSODI集団で高く(Table 2),COVID-19に罹患するオッズ比 4.695%CI 2.3-9.2, p< 0.0001),入院14.06.6-29.5, p< 0.0001),挿管 40.816.9-98.5, p< 0.0001),死亡 5.00.7-35.8, p= 0.106)であった.

Table 2:

 

Discussion

本研究では,生物学的製剤による治療を受けているオランダの重症喘息患者634人におけるCOVID-19罹患率が比較的高く,これらの患者におけるCOVID-19の転帰は不良であることが示されたCOVID-19を発症したオランダの一般集団と比較して,入院と挿管のオッズは,それぞれ14倍と41であったまた死亡率が5倍になる傾向も観察されたこれらの患者でCOVID-19の重症度が増加した要因は,症例数が相対的に少ないために特定できなかったが,肥満,喘息の重症度,生物学的製剤の使用などの併存疾患が影響している可能性がある

我々の研究は,生物学的製剤による治療を受けた重症喘息患者に関する6つの報告の中で最大級のものであり,COVID-19の最悪の転帰を示している.生物学的製剤治療を受けている喘息患者を対象とした他の研究では,COVID-19入院患者19人のうち,挿管されたのは2人のみで,2人が死亡している[15],[18], [19], [20], [21], [22].これらの他の研究と比較して,我々の研究におけるCOVID-19症例は明らかに重症であった.このように重症罹患率が高い原因については推測するしかないが,重要な違いの1つとして,RAPSODI集団では,成人発症の喘息で,非アトピー性で,過去に継続した経口コルチコステロイド治療を受けていた患者の割合が相対的に比較的高かったことが挙げられる[27]

しかし,我々の患者では重症COVID-19症例の罹患率が高いことが,同時期にRAPSODI 15病院のうちの1病院で行われた選択されていないCOVID-19患者の研究の結果から確認された[28].この研究では,198人のCOVID-19患者が低酸素血症のために入院し,そのうち75人(38%)が挿管されており,我々のRAPSODI患者における挿管例の71%よりもはるかに少なかった.これらの比較から,RAPSODI集団における重症COVID-19の罹患率は,生物学的製剤による治療を受けた重症喘息患者を対象とした他の研究や,選択されていないCOVID-19患者を対象とした研究から予想されるよりも高いと確信することができた.

RAPSODI患者において重症COVID-19症例の罹患率が高かった理由としては,一般人口と比較して肥満の割合が相対的に高かったことが考えられる15% vs 30%[29].肥満は重症COVID-19の危険因子であり,OCSを頻繁に使用している重症喘息患者によく見られる[30].また,喘息患者のCOVID-19重症化には、併存疾患が重要な役割を果たしていることが示唆されている[7], [9]

しかし,生物学的製剤の使用自体が,我々の患者のCOVID-19重症化に寄与している可能性も否定できない.現在,重症喘息に使用されている生物学的製剤はすべて,type 2炎症に関与するさまざまな経路を遮断することが知られている.現在のところ,type 2免疫応答,特にSARS-CoV-2に対する抗ウイルス防御における好酸球の役割は,まだ解明されていない[31], [32]type 2炎症がSARS-CoV-2への感染に対する感受性を低下させ,COVID-19の経過を緩和するという証拠がいくつかある.ひとつの仮説は,SARS-CoV-2が細胞に侵入する際に使用するアンジオテンシン変換酵素2ACE-2)受容体の発現レベルが低下することで,この現象が起こるというものである.ACE2受容体のレベルは,Th2遺伝子の発現,アレルゲンへの曝露,インターロイキン(IL-13と負の関係にあることが研究で示されている[33], [34].もう一つの仮説は,type 2炎症がインターフェロン応答を抑制することで,COVID-19重症例で観察される炎症亢進を防ぐというものである[17], [35]したがって,喘息における生物学的製剤は,type 2経路を遮断するので,type 2炎症がもたらす潜在的な保護効果に悪影響を及ぼす可能性が考えられる[36], [37]

生物学的製剤を使用していない患者でCOVID-19に罹患したのは調査期間中に1人のみであり,COVID-19の重症度に対する生物学的製剤の役割について決定的な結論を出すことは困難であった.

本研究の強みは,生物学的製剤療法を受けている喘息患者の重症COVID-19罹患率を推定するために,重症度(入院,挿管,死亡)を客観的に測定したことと,これらの罹患率をオランダの一般集団およびRAPSODI1つの病院における選択していないCOVID-19患者と比較したことである.本研究の限界として,RAPSODI集団におけるCOVID-19の罹患率が過小評価されている可能性が挙げられる.これは,他のリアルワールドの研究と同様に,無症候性患者や軽度の症状しかない患者がCOVID-19の第1波の間に検査されなかったためである.また,オランダ公衆衛生・環境研究所や世界保健機関が推奨する厳格な遮蔽(strict shielding)が,特に慢性肺疾患患者に対して行われたことも,感染率に影響を与えた可能性がある.それでも,RAPSODI集団におけるCOVID-19罹患率は,オランダの一般集団の4倍以上であり,入院や挿管を必要とする重症COVID-19の罹患率はさらに上昇していた.本研究のもう一つの限界は,COVID-19陽性例が少なかったため,重篤な転帰の予測因子を評価し,併存疾患などの交絡因子を調整することができなかったことである.しかし,重症COVID-19の既知の危険因子(肥満,糖尿病,高血圧)は,経口コルチコステロイドの曝露が多いため,COVID-19重症化にどの危険因子が最も重要なのか,すなわち,喘息の重症度,生物学的製剤の使用,ステロイド起因性併存症のいずれかを分離することは難しいかもしれない.

今回の研究は臨床的にも意義がある.生物学的製剤治療を受けている重症喘息患者は,入院や挿管のリスクが高く,重要な臓器の長期的な機能障害やQOL低下を伴うことが多いため,これらの患者が自己隔離中にモニタリングを行い,治療や生物学的製剤を含む投薬へのアクセスを確保し,将来の予防接種プログラムでは優先的に行うことが重要であると考えられる.

Conclusions

生物学的製剤治療を受けている重症喘息患者634人を対象としたこの多施設共同研究では,これらの患者はCOVID-19に罹患する可能性が高いだけでなく,より重症のCOVID-19を発症し,入院,挿管,死亡の割合がオランダの一般人口と比較して高いことが示された.生物学的製剤による治療を受けている重症喘息患者が,より重症のCOVID-19に進行した理由や,本研究の結果が他の報告と異なる理由については明らかではない.

 

 

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