COVID-19関連追加(202158日)NSAIDsと臨床転帰の関係

ISARIC Clinical Characterisation Protocol UKコホートにおける

非ステロイド系抗炎症薬の使用とCOVID-19の転帰:

マッチドプロスペクティブコホート研究】

Drake TM, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol UK cohort: a matched, prospective cohort study. Lancet Rheumatology. May 7, 2021.

https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00104-1.

Summary

Background

パンデミックの初期には,非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の使用がCOVID-19患者の疾患重症度の増加につながる可能性が示唆された.NSAIDsは,特にリウマチ患者にとって重要な鎮痛薬であり,一般の人々が処方箋なしで広く入手できるものである.地域研究,行政データ,入院患者を対象とした小規模研究から得られたエビデンスによると,NSAIDsCOVID-19の臨床転帰の悪化とは関連していないことが示唆されている.我々は,NSAIDsの安全性の特徴を明らかにし,既存のNSAIDsの使用がCOVID-19疾患の重症度の増加と関連するかどうかを確認することを目的とした.

Methods

ISARIC-CCP-UKは,イングランド,スコットランド,ウェールズ全域で積極的に募集している前向きコホート研究である.この前向き多施設コホート研究は,2020117日〜810日の間に,COVID-19につながるSARS-CoV-2感染が確認されたか,強く疑われた入院患者(年齢は問わない)を対象とした.NSAIDsへの曝露は,非選択的COX阻害剤またはCOX-2特異的阻害剤を服用している患者と定義した.局所性NSAID製剤は除外した.アスピリンは,NSAIDsが適応となる症状とは異なる症状の治療および予防に頻繁に使用されるため,本分析の目的上,NSAIDsとはみなさなかった

主要アウトカムは院内死亡率,副次アウトカムは,現症としての疾患重症度,集中治療入院(critical care admission),侵襲的人工呼吸の必要性,非侵襲的人工呼吸の必要性,補助酸素の必要性,急性腎障害の発生とした.NSAIDsの使用は,入院前2週間以内とした.ロジスティック回帰を用いてNSAIDsの効果を推定し,交絡変数を調整した.傾向スコアマッチングを用いて,母集団の共変量の違いを考慮しながら,NSAIDsの効果をさらに推定した.

Results

2020117日〜810日に,イングランド,スコットランド,ウェールズの255の医療施設で78,674人の患者が登録された.72,179人の患者の死亡結果を照合することができ,71,915人のうち40,406人(56.2%)が男性,31,509人(43.8%)が女性であった.このコホートでは,4211人(5.8%)の患者が入院前に(全身性)NSAIDsを服用していたことが記録されていた.傾向スコアマッチングにより,NSAIDs服用者とNSAIDs未服用者のバランスのとれた群が得られた(各群4205人).入院時では,曝露群間で重症度の有意差は認められなかった.説明変数で調整した後,NSAID使用は,院内死亡率の悪化(matched OR 0.95, 95%CI 0.84-1.07; p= 0.35),集中治療入院(1.01, 0.87-1.17; p= 0.89),侵襲的人工呼吸の必要性(0.96, 0.80-1.17; p= 0.69),非侵襲的人工呼吸の必要性(1.12, 0.96-1.32; p= 0.14),補助酸素の必要性(1.00, 0.89-1.12; p= 0.97),急性腎障害の発生(1.08, 0.92-1.26; p= 0.33)と関連がなかった

Figure 1: Study profile.

 

 

Table 1: Unmatched patient characteristics by NSAID use.

 

Table 2: Unmatched outcomes by NSAID use.

 

 

Table 3: Outcomes after propensity score matching between those using NSAIDs before admission and those not using NSAIDs.

 

 

マッチングしていないコホートでは,NSAID服用者は,非侵襲的人工呼吸を必要とし,急性腎障害の発生の可能性が高かった(Table 2).マッチングした結果,NSAIDs服用者は,集中治療入院(1.01, 0.87-1.17; p= 0.89),侵襲的人工呼吸の必要性(0.96, 0.80-1.17; p= 0.69),非侵襲的人工呼吸の必要性(1.12, 0.96-1.32; p= 0.14),補助酸素の必要性(1.00, 0.89-1.12; p= 0.97),急性腎障害の発生(1.08, 0.92-1.26; p= 0.33)の可能性は,NSAIDs未服用者より高くなかったTable 3; appendix p14さらに,マッチングした入院時にNSAIDsを服用していた患者は,NSAIDsを服用していない患者と同等のqSOFAおよびNEWS2スコアであったTable 3; Figure 2死亡した患者を除外して感度分析を行ったところ,結果は変わらず,NSAIDsといずれの副次アウトカムとの関連性にも増減は認められなかった(appendix p6.さらに,副次アウトカムが強固であることを確認するために,2つの感度分析を行った.まず,死亡と重症患者の転帰を組み合わせた.次に,集中治療を必要としない集団の死亡率を調べた.これらの分析の結果,NSAIDsと死亡または集中治療入院を組み合わせた場合,NSAIDsと死亡または集中治療入院との間に関連はなく(OR 0.94, 95%CI 0.83-1.06; p= 0.28),集中治療入院しなかった患者の死亡との間にも関連はなかった(0.92, 0.82-1.03; p= 0.16

 

 

Figure 2: Physiological parameters on admission to hospital in NSAID users and those not taking NSAIDs.

NSAID=non-steroidal anti-inflammatory drug. NEWS2=National Early Warning Score 2. qSOFA=quick Sequential Organ Failure Assessment.

最も多く使用されたNSAIDはイブプロフェンで,次いで他のNSAID(ジクロフェナク,ケトロラク,ナプロキセン,オキシカム)とCOX-2阻害剤が使用された(※商品名: ブルフェン,ボルタレン,(ケトロラク),ナイキサン,ロルカムやモービックなど).NSAIDの種類による死亡率の有意差は認められなかった(appendix p10.感度分析として,イブプロフェン服用者とNSAID未服用者,およびイブプロフェン服用者と他のNSAIDs服用者をマッチングさせた群を作成し,長期使用のNSAIDがイブプロフェンと比較して安全性プロファイルが異なるかどうかを検討した.イブプロフェンの使用は,NSAIDs未服用者(matched OR 0.90, 95%CI 0.71-1.13; p= 0.36; appendix p11)あるいは,他のNSAIDs服用者(matched OR 0.82, 0.66-1.03, p= 0.082; appendix p12)と比較して,死亡率の増加とは有意に関連していなかった

 

Interpretation

NSAIDsの使用は,死亡率およびCOVID-19重症度の増加と関連しない.政策立案者は,NSAIDsの処方とCOVID-19の重症度に関するアドバイスの見直しを検討すべきである.

 

 

 

 

 

 

 

COVID-19におけるNSAIDsの使用】

COMMENT. Kragholm K, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use in COVID-19. Lancet Rheumatology. May 7, 2021.

https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00144-2.

COVID-19パンデミック初期,非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs),特にイブプロフェンの使用がCOVID-19の症状を悪化させるのではないかという懸念がありメディアで取り上げられた.これらの懸念は,未発表のデータに基づいており,NSAIDsの使用を控えるよう勧告された1)NSAIDsが広く一般に使用されていることから,この議論は,可能性のある関連性を否定または確認するための複数の研究に拍車をかけた.NSAIDsCOVID-19患者に理論的に害を及ぼすメカニズムとしては,肺,動脈,心臓,腎臓,腸におけるアンジオテンシン変換酵素2ACE2)受容体のアップレギュレーションが挙げられる2).さらに,NSAIDsは炎症や発熱をマスクすることでCOVID-19の診断を遅らせる可能性がある.いくつかの初期研究の後,WHO,欧州医薬品庁(EMA),米国食品医薬品局(FDA)は,COVID-19に対するイブプロフェンの使用に反対する提言はしなかったが,理論的なリスクを考慮して慎重なモニタリングを引き続き推奨している.Lancet Rheumatologyでは,Thomas Drake3)がこの不確実性への決着を試みている.

Drake3)は,ISARIC Clinical Characterisation Protocol UKコホートのデータを使用し,英国の255の医療施設から多くのCOVID-19入院患者(n= 72,179; 71,915人のうち40,406 [56.2%]が男性,31,509 [43.8%]が女性)へアクセスした(2020117日〜810日までの研究期間に英国でCOVID-19で入院した全患者の約60%に相当).著者らは,NSAID曝露と,死亡率,集中治療入院,侵襲的人工呼吸の必要性,補助酸素の必要性,急性腎障害などの重症COVID-19の転帰との関連を分析した.これらの転帰はいずれも,入院前2週間におけるNSAID曝露と有意に関連していなかった.NSAID使用歴の分布は,生存患者と比較して死亡患者ではほぼ同様であり,NSAIDの使用と集中治療入院/治療などの非死亡転帰との関連は,いずれの曝露群においても過剰な死亡率の影響を受けないことが示された.使用したNSAIDの種類に関する重要なサブ解析でも,イブプロフェンを服用している患者は,NSAIDを服用していない患者(matched OR 0.90, 95%CI 0.71-1.13; p= 0.36),または他のNSAIDを服用している患者(matched OR 0.82, 0.66-1.03; p= 0.082)と比較して,死亡リスクの増加を示さなかった.他の類似研究と同様に,著者らは入院中にNSAIDsを継続したか中止したかの影響についてのデータは提供できなかったまた,投与量や治療期間に関するデータも得られなかった結果として,NSAIDsの潜在的な有害作用が,入院中の休薬,低用量,短い治療期間によってマスクされているかどうかは明らかではない.また本研究では,COVID-19の転帰に関して,比較対照薬(すなわち,パラセタモール[アセトアミノフェン])が優れているか,同等であるか,あるいは劣っているかについての洞察は得られなかった.この問題は,NSAIDsの服用がコミュニティにおけるSARS-CoV-2感染に及ぼす影響と同様に,変形性関節症の患者を対象に研究されてきた; 患者はNSAIDsの代わりにco-codamol(パラセタモールとコデイン)またはco-dydramol(パラセタモールとジヒドロコデイン)で治療を受けていた4).今回の研究結果を裏付けるように,この過去の研究では,NSAIDによる有害性の兆候は認められなかった4).また,別の研究では,NSAID使用者がパラセタモール使用者や解熱剤未使用者と比較して,COVID-19転帰の増悪リスクが増加しないことが確認されている5)COVID-19患者403人を対象としたこの小規模な研究のサブグループ分析では,疾患期間中の解熱剤の使用が134人で報告されており,そのうち85人がパラセタモール,49人がイブプロフェンで治療を受けていたが,両治療群のいずれにおいても転帰の増悪リスクの差は明らかではなかった.

結論として,COVID-19NSAIDを使用しても,転帰が不良になるリスクは増加しないと思われる.この考えは多くの証拠によって支持されており,そのうちの大部分は同じ結論を示している4)5)6)7)8)9)NSAIDsの使用に関する詳細(入院後の継続またはき中止の影響,投与量,治療期間など)は,今後の研究で注目される.COVID-19感染症においてNSAIDの使用が有害な影響を及ぼさないというWHOEMAFDAの臨床的見解は,今回の研究によって裏付けられた.今回の研究は,過去に行われたいくつかの観察研究を補完するものであり,そのほとんどがNSAIDの使用とCOVID-19の重症度に関連性がないことを支持している.最後に,現在の知識に基づいて,臨床医は,COVID-19患者にNSAID治療が適応される場合は,NSAIDsの使用を控えたり,中止したりすべきではない.

 

 

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References

1) Day M

Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists.

BMJ. 2020; 368m1086

2) Kuba K Imai Y Rao S et al.

A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury.

Nat Med. 2005; 11: 875-879

3) Drake TM Fairfield CJ Pius R et al.

Non-steroidal anti-inflammatory drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol UK cohort: a matched, prospective cohort study.

Lancet Rheumatol. 2021; (published online May 7.)

https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00104-1

4) Chandan JS Zemedikun DT Thayakaran R et al.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs and susceptibility to COVID-19.

Arthritis Rheumatol. 2021; 73: 731-739

5) Rinott E Kozer E Shapira Y Bar-Haim A Youngster I

Ibuprofen use and clinical outcomes in COVID-19 patients.

Clin Microbiol Infect. 2020; 261259

6) Kragholm K Gerds TA Fosbøl E et al.

Association between prescribed ibuprofen and severe COVID-19 infection: a nationwide register-based cohort study.

Clin Transl Sci. 2020; 13: 1103-1107

7) Abu Esba LC Alqahtani RA Thomas A Shamas N Alswaidan L Mardawi G

Ibuprofen and NSAID use in COVID-19 infected patients is not associated with worse outcomes: a prospective cohort study.

Infect Dis Ther. 2021; 10: 253-268

8) Bruce E Barlow-Pay F Short R et al.

Prior routine use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and important outcomes in hospitalised patients with COVID-19.

J Clin Med. 2020; 92586

9) Jeong HE Lee H Shin HJ Choe YJ Filion KB Shin JY

Association between NSAIDs use and adverse clinical outcomes among adults hospitalized with COVID-19 in South Korea: a nationwide study.

Clin Infect Dis. 2020; (published online July 27.)

https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1056