COVID-19関連追加(2021513日)

小児と成人におけるSARS-CoV-2発病率の違い

【小児と成人におけるSARS-CoV-2発病率の違いはバイアスを反映している可能性】

Hyde Zoë. Difference in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Attack Rate Between Children and Adults May Reflect Bias. Clinical Infectious Diseases, ciab183. Feb 26, 2021.

https://doi.org/10.1093/cid/ciab183.

小児におけるCOVID-19の疫学は確立するのが困難である.小児は成人に比べてSARS-CoV-2感染に対する感受性が低く,伝播においてはわずかな役割しか果たさないと主張されてきた[1].パンデミックの最初の数ヶ月間のデータを分析したモデル研究では,感染に対する感受性においては,20歳未満は20歳以上の成人の約半分であり,子供や10代の若者を対象とした介入はわずかな効果しか期待できないと結論している[2].しかし,このような結論は時期尚早であり,むしろ,子供におけるウイルスの不可解な性質を反映しているかもしれない.

成人とは対照的に,子供のSARS-CoV-2感染症は一般的に軽症であり,死亡率は非常に低い[3].子供と青年の感染致死率(infection fatality ratio)は0.002%と推定されているのに対し,中年の成人では0.1%65歳以上の成人では1%以上である[4].しかし,”long COVID”(感染の急性期後に持続する症状の存在)[5]は,小児の集団では十分に認識されていない.英国では,211歳の小児における5週間後の持続的な症状の有病率が12.9%95%CI, 10.4%-16.0%)と高い可能性があり,人口全体では22.1%21.2%-23.2%)となっている[6].また,SARS-CoV-2に感染すると,子供はまれに多系統炎症症候群を起こすことがあります[7]

それにもかかわらず,子どもには無症候性感染が非常に多い.子どもは大人の2倍,無症候性である可能性が高く [8],子供や青年の無症候性感染率は50%にも上ると言われている [9].韓国の小児患者を対象とした研究では,接触者を追跡した結果として検査を受けなければ,ほとんどが発見されなかったと考えられ,症状が出た時点で診断されたのはわずか9%だった [10].したがって,症状に基づく検査では,小児症例を見逃す可能性が高い.

家庭内接触調査では,二次発病率に非常に不均一性があることが特徴であった.成人に比べて子供の感染の可能性は非常に低いと報告しているものもあれば [11],同程度の発病率を示す報告もある [12].しかし,いくつかの研究では,症候性の接触者のみを対象としており,子供は成人よりも検査を受けていないという証拠がある[11].これは,バイアスの差を生む重要な要因となる.また,子供は,成人に比べて検出可能な期間が短い可能性がある.ある家庭内接触の前向き調査では,ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)による連続検査を行った結果,1人の感染した子供を特定できる期間はわずか2日間であることが明らかになった [13]

このような課題を考えると,血清検査は子供の感受性についてより良い知見を与えてくれるかもしれない.20205月にイタリア流行地域で実施された10歳以上の6098人を対象とした血清有病率調査では,思春期(25%)と若年〜中年の成人(23%-26%)で同様の血清陽性率が報告された[14]60歳以上では血清陽性率が低かったが(18%-22%),これはこの年齢層のmorbidityと死亡率の高さを反映している可能性があり,したがって生存者バイアスがかかっていると考えられる.症状のある者とその接触者は,リアルタイムPCRで検査された.注目すべき点は,PCRで検出された症例と血清検査で検出された症例の比率が,参加者全体では1:3であったのに対し,青年期では1:7であったことである.70歳以上では1:1であり,症例の検出に関して著しい年齢差があることが示された[14]

20201月〜7月にかけてドイツのバイエルン州で実施された11,000人以上の子供と青年を対象とした集団研究でも,同様の相違が見られた[15].血清有病率は,PCR検査で示唆されていたよりも6倍高かった.これは当然のことで,成人での感染も頻繁に過小検出されている.しかし,6歳以下(0.84%)と718歳(0.98%)では,血清陽性率に有意差は認めなかった.一方,PCRを用いた公式検査では,若年への影響ははるかに低いことが示唆された(6歳以下の子供100,000人あたり111人に対し,718歳の子ども100,000人あたり182人).この研究では,血清陽性の子供のほぼ半数(47%)が無症状であった[15]

ブラジルの25,000人を超える人々を対象とした血清有病率の反復横断調査では,20205月の1回目の調査では,子供と10代(1.3%-1.6%)と成人(0.6%-1.9%)の血清有病率は同程度であったが,20206月の2回目の調査では,成人の血清有病率が高かった(小児と10: 1.9%-2.2% vs 成人: 2.1%-3.7%[16].成人における血清有病率の増加は,毎日自宅を出る人の割合の増加と関連していたため,より多くの曝露を反映していると考えられる[16].これは,学校閉鎖が広まった時期に,18-64歳の人は家庭外で感染する可能性が高く,子供は家庭で感染する可能性が高いことを示した中国のデータと一致している[17]20204月下旬〜5月上旬にかけて実施されたスペインの61,000人以上を対象とした血清有病率調査では,SARS-CoV-2に対する抗体を持っていたのは,成人の4.4%6.0%に対し,子供は3.4%だった[18].ただし,スペインの学校は1年の大半が閉鎖されていたため,これらの差は”遮蔽”を反映していた可能性がある.バルセロナで実施された家庭における血清有病率調査(曝露は,同等ではないが,同様である可能性が高い)では,14歳以下(17.6%)と15歳以上(18.7%)の血清陽性率は同程度であった [19]

しかし,血清検査に限界がないわけではない.世界保健機関(WHO)は,特に偽陽性が問題となる可能性のある有病率の低い環境では血清検査の広範な使用を推奨していない[20],しかし血清検査は重要な役割を果たす可能性がある.PCR検査の有用性が制限される子供の活動的な感染を特定することが困難であることを考えると,家庭内接触調査は特に強化される可能性がある.しかし,子供は成人に比べると幅広い抗体反応を示さないため,偽陰性の可能性が高くなるかもしれない[21]感染した夫婦の3人の子供がPCR検査で繰り返し陰性となったが,1人の子供の血漿中にスパイク蛋白質に対するIgG抗体が検出され,3人の子供全員の唾液中に抗スパイクIgAが検出されたという興味深い症例報告がある[22]著者らは,ルーチンのウイルス学的・血清学的検査では,小児の症例を特定できないことがあると指摘している[22]

これらの問題は,子供は成人よりも感染に対する感受性が低いと報告した最近のシステマティックレビューとメタアナリシスの結論[23]に疑問を投げかけている.さらに,説明されていない複雑な問題として,行動要因や環境要因の影響がある.メタアナリシスの著者らは,家庭内のすべての接触者にとって曝露は同様である可能性の仮説を立てているが,これは文献的には裏付けられていない.成人患者のパートナーは,同じ家庭に住む他の成人よりも感染する可能性が高い[24, 25]1年のうちかなりの期間,学校が閉鎖されていたため,成人が指標患者となる可能性は子供より高くなってきた.そのため,成人の方が指標患者との物理的な接触が多いため,二次発病率が高いと考えられるが,これは必ずしも子供の生物学的感受性が低いことを意味するものではない.また,親は子供を感染から守ろうとしたかもしれない.これは,医療従事者が多く含まれている研究では,特にその可能性が高いかもしれない[26].状況的要因の影響を明確に示した研究もある.シンガポールで行われた家庭内調査では,父親ではなく母親が指標患者となった場合,子供が感染する可能性は2倍だった(それぞれ11.1% vs 6.7%[27].米国で行われた研究では,指標患者の子供である場合,その子供が感染する可能性が高いことがわかった[25]

世帯調査における曝露に関しては,エアロゾル感染がどの程度発生しているかという点も考慮しなければならない.どこにでもあるものであれば,家庭内のすべての者の曝露量は同程度であり,高い発病率が予想される.指標患者の濃厚接触(例えば,配偶者)の発病率が高いという事実 [24, 25] は,airborne transmissionの頻度が低いことを示唆しているかもしれない.しかし,エアロゾルは発生源でより濃縮されるため [28] ,空気媒介性経路が否定されるわけではない.さらに,一部の人は”スーパーエミッター”と呼ばれ、他の人よりもエアロゾルを多く排出する生物学的な素因を持っている可能性がある.194人の健常被験者の呼気を調査したところ,18%の被験者が発生する総エアロゾル粒子数の80%を占めていたことが判明している[29].これは,airborne transmissionもパレート分布(Pareto distribution)に従うことを意味している.これを裏付ける証拠として,家庭内での研究ではクラスタリングが観察されている.Ladhani[30]は,医療従事者の子供を対象とした血清有病率前向き調査を実施した.この研究のサブセットである,親のうち1人以上が感染した21家族では,顕著なクラスター化が認められた.9家族ではほぼすべての子供(95%)が血清陽性であったのに対し,残りの12家族では血清陽性の子供が一人もいなかった[30].したがって,エアロゾル伝播は,家庭内の二次発病率の不均一性(heterogeneity)を説明する新たな要因となり得る.

これまで述べてきた問題に加えて,パンデミックの大半で子供への検査が制限されていたことから,子供は実際よりも感染に対する感受性が低いという認識が生まれている可能性がある[31].パンデミックの初期段階において多くの国では,検査は,発熱や呼吸器症状を呈し,直近の海外旅行から帰国した者や感染者への濃厚接触者に対象は限られて行われてきた.その後,検査の対象は拡大されたが,子供の場合,検査の対象にならない非典型的症状を呈することがある.一部の地域では,深刻な病状でない限り,小児は定期的に検査を受けていない [32].また,パンデミックの最初の年の大半は学校が閉鎖されていたため,小児の曝露が著しく減少し,誤解を招く結果となった.

先に述べたように,子供の場合,成人に比べて症例を検出できる期間(window)が短い可能性がある[13].このため,小児感染者を特定するためには,別の方法を用いる必要があるかもしれない.Yuan[33]は,SARS-CoV-2に対する肛門スワブサンプルの有用性を調査する研究を行った.武漢でSARS-CoV-2感染が疑われた子供212人の咽頭と肛門の両方のスワブサンプルのPCR検査が実施された.その後,感染が確認された78人のうち,どちらのスワブも陽性だったのは24人(31%),咽頭スワブのみが陽性だったのは37人(47%),肛門スワブのみが陽性だったのは17人(22%)だった.肛門スワブのみが陽性だった子供は,咽頭スワブのみが陽性であった子供もよりも無症候性である可能性が高かった(59% vs 32%)が,統計的に有意差には届かなかった[33].したがって,肛門スワブサンプル検査は,家庭内接触者調査において,他の方法では検出できないような症例を特定するための有用な補助手段となり得る.糞便へのウイルス排出は,呼吸器管分泌物と比較して長期にわたるようであり[34],したがって,小児症例の検出可能期間が短いことに対する解決策となりうる.

ランダム検査は,パンデミックに子供がどの程度関与しているかをより正確に把握するためのもう一つの手法である.初期のデータでは,学校の閉鎖が拡大された時期に得られたが,現在では子供が感染者の多くを占めるようになっている.イングランドの人口を対象としたランダム検査では,子供と10代の若者が,他のどの年齢層よりも感染する可能性が高いことが示されている [35].また,政府のデータによると,イングランドの子供と10代の若者は,成人よりも家庭内にウイルスを持ち込む可能性が高く,他の家族にウイルスを伝播させる可能性は2倍を超えることが示されている [36]

SARS-CoV-2の年齢別伝播力は,依然として重要な未解決問題である.子供のウイルス量は成人と同程度(場合によってはそれ以上)だが [37] ,子供は無症候性の可能性が高く,感染性期間も短いため,伝播リスクは低いと考えるのが妥当だろう.しかし,子供は学校での接触回数が多いため,リスクが低くても相殺(offset)されてしまう可能性がある.学校閉鎖が広まった時期に行われた接触者追跡調査によると,子供も大人もSARS-CoV-2を伝播させる可能性は同じである可能性が示唆されている[38, 39]

オーストラリアのビクトリア州では,保育所や学校での感染の66%が単一症例に限定されていた[8].これは心強いと思われるかもしれないが,SARS-CoV-2伝播が過分散しているという背景で解釈する必要がある.一次感染者の5%20%で二次感染者の約80%を説明でき,約70%が誰にも感染させていない[39, 40].なぜ多くの人がウイルスを伝播させないのかは不明だが,おそらく,機会,行動,環境(伝播しやすい環境もあればそうでない環境もある),エアロゾルの生成量が多いか少ないかという生物学的素因,感染のタイミングなど,生物学的要因と状況的要因が組み合わさって反映されているのだろう.したがって,オーストラリアの報告は,少なくとも学校に関しては,伝播における子供の役割の低下を示唆するものではない.

これらの観察結果は,パンデミックにおける子供の役割についての初期の結論[1]とは対照的であり,再評価の必要性を示唆している.子供は当初考えられていたよりもSARS-CoV-2感染に対してより感受性があり,地域社会での伝播に重要な役割を果たしていると考えられるからである.子供におけるCOVID-19の疫学を明らかにするためには,研究デザイン,データ収集,データ解釈の修正が必要である.

 

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