COVID-19関連追加(2021516-2)回復期血漿についてRECOVERY試験

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202046

【回復期血漿についてRECOVERY試験】

RECOVERY Collaborative Group. Convalescent plasma in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised controlled, open-label, platform trial. Lancet. May 14, 2021.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00897-7.

Summary

Background

COVID-19患者の多くは,抗SARS-CoV-2抗体を含む血漿で治療されてきた.我々は,COVID-19入院患者に対する回復期血漿療法の安全性と有効性を評価することを目的とした.

Methods

この無作為化対照非盲検プラットフォーム試験(Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy [RECOVERY])は,英国でCOVID-19入院患者を対象に,いくつかの可能性のある治療法を評価している.この試験は,英国内の177NHS病院で実施されている.同意を得た適格患者は,通常治療のみを受ける群(通常治療群)と,通常治療に加えて高力価の回復期血漿を投与する群(回復期血漿群)に無作為に割り付けられた(1:1).主要アウトカムは28日死亡率で,intention-to-treat基準で分析した.本試験は,ISRCTN50189673)およびClinicalTrials.govNCT04381936)に登録されている.

Results

2020528日〜2021115日において,RECOVERYに登録された16287人の患者のうち11558人(71%)が,回復期血漿の適格者であり,回復期血漿群または通常治療群のいずれかに割り付けられた.発症から無作為化までの期間(中央値)は9日(IQR 6-12)日であった.この試験は人工呼吸を必要とする患者(無作為に割り付けられた全参加者のうち617[5%])に焦点を当てていない.また登録された患者は国際的な標準治療を正確に反映しており,10,681人(92%)の患者がコルチコステロイドを投与されていた

両群間で28日死亡率に有意な差はなく,回復期血漿群5795人のうち1399人(24%),通常治療群5763のうち1408人(24%)が28日以内に死亡した(率比1.00, 95%CI 0.93-1.07, p= 0.9528日死亡率比は,無作為化時にSARS-CoV-2抗体が検出されなかった患者を含め,事前指定したすべてのサブグループの患者で同様であった回復期血漿の投与は,28日以内に退院する患者の割合には有意な影響を及ぼさなかった(回復期血漿群3832[66%] vs 通常治療群3822[66%]; 率比0.99, 95%CI 0.94-1.03; p= 0.57無作為化時点で侵襲的人工呼吸を行っていなかった患者のうち,侵襲的人工呼吸への移行または死亡という複合エンドポイントを達成した患者の割合には,有意な差はなかった(回復期血漿群5493人のうち1568[29%] vs 通常治療群5448人のうち1568[29%]; 率比0.99, 95%CI 0.93-1.05, p= 0.79

Figure 1: Trial profile.

 

 

Table 1: Baseline characteristics.

 

Figure 2: Effect of allocation to convalescent plasma on 28-day mortality.

 

 

Figure 3: Effect of allocation to convalescent plasma on 28-day mortality by prespecified characteristics at randomization.

The ethnicity, days since onset, and use of corticosteroids subgroups exclude those with missing data, but these patients are included in the overall summary. Information on use of corticosteroids was collected from June 18, 2020, onwards following announcement of the results of the dexamethasone comparison from the RECOVERY trial. RR=rate ratio.

 

 

Figure 4: Meta−analysis of mortality in RECOVERY and other trials.

O–E=observed–expected. Var=variance. RR=rate ratio.*Log−rank O−E for RECOVERY, O−E from 2×2 contingency tables for the other trials. RR is calculated by taking ln rate ratio to be (OE)/V with normal variance 1/V, where V=Var (OE). Subtotals or totals of (OE) and of V yield inverse-variance weighted averages of the ln rate ratio values. †For balance, controls in the 2:1 studies count twice in the control totals and subtotals, but do not count twice when calculating their O−E or V values. Heterogeneity between RECOVERY and ten previous trials combined, χ21=2·7 (p=0·10).

 

 

Table 2: Primary, secondary, and subsidiary outcomes.

 

Discussion

この大規模無作為化試験の結果は,COVID-19入院患者において,回復期血漿は生存やその他の臨床転帰を改善しなかったことを示している.この結果は,年齢,性別,民族,無作為化前の症状の期間,無作為化時に受けた呼吸器サポートレベル,副腎皮質ステロイドの使用などのサブグループ間で一貫していた.この結果は,COVID-19入院患者に回復期血漿を投与した既報の無作為化試験の証拠11)-20)と一致しており,これらの結果を合わせても生存が向上するという証拠はなかった(Figure 4).

回復期血漿の効果は輸血された中和力価に依存しており,低力価の血漿の使用が過去の無作為化試験で得られた否定的な結果を説明できる可能性が示唆されている.RECOVERYでは,すべての回復期血漿は,標準化された実験室で処理され、英国国立血液サービスから供給された.回復期ドナーは,中和抗体との相関性が高いことが示されているELISAで測定した抗スパイクIgG濃度に基づいて選ばれた22)23)24)この試験では,EUROIMMUNのサンプル/カットオフ比を6.0としたが,これは米国FDAが高力価と認める3.5のカットオフ比9)を大幅に上回るものであったほぼすべての被験者が2人の異なるドナーから血漿を受け取ったのは,少なくとも1人のドナーに高濃度の中和抗体が含まれている可能性を高めるためである

回復期血漿を輸血した時点におけるSARS-CoV-2抗体の存在は効果が観察されない可能性のある理由として引用されてきた14)この試験では,無作為化時に患者の38%が血清陰性であり,無作為化時に血清陽性であった患者に比べて28日死亡リスクが著しく高かったものの,これらの患者では回復期血漿による有意な生存有益性(survival benefit)は観察されなかった.今回の結果は,回復期血漿を投与された血清陰性患者の28日目までの退院,侵襲的人工呼吸への移行,死亡におけるわずかな改善の可能性を除外するものではない.しかし,1つのサブグループにおけるこれらの副次アウトカムの結果は,多重検定を考慮して慎重に解釈すべきである; さらに,年齢調整を行った解析を行ったところ、見かけ上の異質性(apparent heterogeneity)はわずかに減少した.

また,抗体療法は,ウイルス複製が優位なCOVID-19の初期段階で最も効果的であることが示唆されている10)28)本解析では,発症後の時間で患者を層別化しても,発症後の時間で参加者を細分化した探索的解析でも,回復期血漿の有益性は確認されなかった注目すべき点は,発症後4日以内に回復期血漿を投与された患者のサブグループでは,死亡率の改善が認められなかったことである(このサブグループの患者数は,他のすべての回復期血漿試験に登録された患者数の合計よりも多かった).しかし,RECOVERYには入院患者しか含まれていないため,この試験では,SARS-CoV-2感染後,重症疾患が発生する前の早い時期に回復期血漿を投与した場合に利益があるかどうかは検討されていない.この問題は,大規模無作為化対照試験ではまだしっかりと検証されていない28)

回復期血漿治療に無作為に割り付けられた後,低酸素,CRP上昇(75mg/L以上)を呈した患者は,通常治療または通常治療+トシリズマブ併用投与に再度無作為に割り付けられた.回復期血漿を投与され,トシリズマブを投与された患者に割合(8%)は,通常治療を受けた患者(10%)よりもわずかに低く,トシリズマブ自体は28日死亡率を約15%低下させるが1),この差は回復期血漿の死亡率に対する効果の推定値に大きな影響を及ぼすにはあまりにも小さい(28日死亡率の差は推定0.1%).

SARS-CoV-2は,抗原多様性を持つRNAウイルスである.回復期血漿の有効性は,ドナー血漿中の系統特異的輸血抗SARS-CoV-2抗体(strain-specific transfused anti-SARS-CoV-2 antibodies)と,レシピエントの感染ウイルス変異株との一致に依存する可能性が高い.202012月,イングランド南東部と東部で,新しいSARS-CoV-2変異株(B.1.1.7)が検出された(最も早い時期は20209月).B.1.1.7は急速に広まり,20211月までに英国のほとんどの地域でSARS-CoV-2の主流となった29)B.1.1.7はスパイク糖タンパク質(spike glycoprotein)に変化があり,理論的には抗原性を変える可能性があるが,回復期血漿による中和がわずかに低下するだけということが報告されている27)これと一致して,英国におけるB.1.1.7の出現の前後で,回復期血漿の効果が異なるという証拠は確認されなかった(appendix p59

新型ウイルスによる流行時には,回復期血漿は,他の標的療法が利用可能になるよりもはるか前,アウトブレイクの数週間以内に利用できる可能性があるため,魅力的な治療法である.そのため,回復期血漿は,臨床試験以外でもCOVID-19に広く使用されているが,これまでにその安全性と有効性を確実に評価するための無作為化試験による証拠は十分でなかった10).あらゆる感染の兆し(infectious indication)を対象とした回復期血漿の最大規模の臨床試験であるRECOVERYでは,COVID-19入院患者において,抗力価の回復期血漿が生存やその他の事前指定した臨床転帰を改善したという証拠を示せなかった.回復期血漿が他の患者群にも有効であるかどうかは不明であり,他の十分な検出力を持つ無作為化臨床試験で評価する必要がある.

Interpretation

COVID-19入院患者では,高力価の回復期血漿は生存やその他の事前指定された臨床転帰を改善しなかった

 

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COVID-19入院患者における回復期血漿】

Liu STH, Aberg JA. COMMENT. Convalescent plasma in patients hospitalised with COVID-19. Lancet. May 14, 2021.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01064-3.

COVID-19のパンデミックが続く中,研究者たちは効果的な治療法を模索し続けている.しかし,COVID-19疾患経過は予測できないことが多いため,臨床研究者にとっては,試験的な治療法が有効な理想的な患者集団を特定することが大きな課題となっている.最初に検討された有望な治療法の1つは,回復期血漿だった.2020年に行われたいくつかのレトロスペクティブな観察研究では,重症COVID-19入院患者に対して,回復期血漿が有益な役割を果たすことが示唆された1)2)3).これらの最初の報告に続いて,一連の査読された無作為化試験では,肯定的な知見は確認されなかった4)5)6)回復期血漿の有効性が確認されなかったことは,Lancet誌に掲載されたRECOVERY Collaborative Groupの結果7)によって補強された.この研究は,英国の177National Health Service hospital organisationsで行われた無作為化非盲検試験であり,5795人の患者が回復期血漿+通常治療,5763人が通常治療を受けた.無作為に割り付けられた11,558人の患者のうち,4128人(36%)が女性で,平均年齢63.5歳(SD 14.7)であった.独立したデータモニタリング委員会によって早々に中止されたが,28日死亡率には群間で有意差は認められなかった.この結果は,CONCOR-1NCT04348656)やREMAP-CAPNCT02735707)など,無益性を理由に中止された回復期血漿の臨床試験の数が増えていることを物語っている8)9)

RECOVERY試験7)は,COVID-19入院患者を対象に,現在の標準的な診療方法と現実的なサンプルを用いて,思慮深いデザインと徹底した解析を組み合わせたものである.本試験の主なlimitationとしては,英国のみで実施されたこと,民族的多様性に乏しいこと,発症から無作為化までの期間(中央値)が9日(IQR 6-12)日と長いことなどが挙げられる.本試験では,過去の回復期血漿の臨床試験では見過ごされていた重要な特徴を捉えることに成功している.特筆すべきは,試験参加者の数が多いことで,結果の妥当性が確認された本試験では,試験規模に加えて,抗体治療の効果が期待できない人工呼吸を必要とする患者(無作為に割り付けられた全参加者のうち617[5%])に焦点を当てていない点も評価された登録された患者は国際的な標準治療を正確に反映しており,10,681人(92%)の患者がコルチコステロイドを投与されていた.無作為割り付けの後,選ばれた参加者には2単位の回復期血漿が投与された.回復期血漿1単位につき,スパイク糖タンパク質をターゲットとしたEUROIMMUN IgG ELISAPerkinElmer, London, UK)で、サンプル/カットオフ比が6.0以上であることが必要だった.米国食品医薬品局の基準10)では,これらのユニットはすべて高力価単位とみなされる(EUROIMMUN sample to cutoff ratio of ≥3·5; Convalescent Plasma Emergency Use Authorization Letter of Authorization March 9, 2021

主要アウトカムは無作為化後28日全死亡率(all-cause mortality 28 days)で,通常治療以上の効果が回復期血漿にあるという証拠はなかったさらに,28日以内に退院する患者の割合にも有意な効果は認められなかった広範なサブグループ解析を行ったが,回復期血漿の投与が有効な固有のコホートは特定されなかった症状の持続期間が短い患者は,疾患経過が遅い患者と同様の結果を示したSARS-CoV-2抗体検査が陰性の研究集団では,侵襲的人工呼吸または死亡の割合が0.9095%CI 0.82-0.97)とわずかに減少した; この減少はSARS-CoV-2抗体検査陽性および不明のサブグループと比較して,有意差はなかった.データ収集期間は2020528日〜2021115日までで,2020年後半のB.1.1.7変異株の出現も考慮した.2020121日以前と,2020121日以降のサブ解析では,B.1.1.7変異株が研究結果を混乱させたことを示唆するような差は見られなかった

Figure thumbnail fx1

 

COVID-19パンデミック中に厳密な臨床研究を行うことは多くの困難を伴うが,RECOVERY Collaborative Groupは,COVID-19入院患者に回復期血漿を使用することに対して価値のある結論を出した.この研究では積極的に検討されなかったが,液性免疫が低下している患者などの特殊な集団は,入院中に回復期血漿を使用しても効果があるかもしれない11)Libsterらが支持しているように,軽症〜中等症COVID-19に対しては,外来診療でも回復期血漿が治療的役割を果たす可能性がある12); しかし,外来患者を対象としたCOVID-19回復期血漿の臨床試験(C3PO; NCT04355767)では,このコホートには効果が期待できないと判断された13).今後,外来患者を対象とした回復期血漿の臨床試験を行う際には,モノクローナル抗体療法や高免疫性免疫グロブリン療法との比較が必要になるかもしれないし,適格性の基準は,恩恵を受ける可能性が最も高い集団を厳密に定義する必要があるだろう.ドナーから血液バンク,そして医療チーム,患者に至るまで,それぞれの回復期血漿輸血に投入される労力のため,その輸血が何らかの利益をもたらすかどうかについて考慮する必要がある.現在および将来の研究では,低分子抗ウイルス薬(small-molecule antivirals),次世代モノクローナルおよびポリクローナル抗体療法,免疫調節薬など次世代のCOVID-19治療法が模索されている.

 

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Date: 2021

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Date: 2021

Date accessed: May 5, 2021