COVID-19関連追加(2021519日)定期的な無症候性PCR検査の有効性の推定

SARS-CoV-2感染検出のための異なる頻度での定期的な無症候性PCR検査の有効性の推定について】

当院HP関連ファイル:

2020518日([25]の引用文献.以下の考察で問題点が述べられている.)

 

Hellewell, J., Russell, T.W., The SAFER Investigators and Field Study Team. et al. Estimating the effectiveness of routine asymptomatic PCR testing at different frequencies for the detection of SARS-CoV-2 infections. BMC Med 19, 106 (2021). https://doi.org/10.1186/s12916-021-01982-x

Abstract

Background

病院の医療スタッフや介護施設のケアワーカーなど,(感染に対して)脆弱な人を対象に,RT-PCRを用いた定期的な無症状検査を行うことで,脆弱な人の間でのアウトブレイクを防ぐことができるようになっている.RT-PCRのピーク感度は高いが,感染を検出できる確率は,感染の経過に応じて変化する.そのため,定期的な無症候性検査の効果は,検査の頻度やPCR検出の経時変化に左右される.

Methods

英国の医療従事者を対象に,症状の有無にかかわらず週2回,自分で鼻咽頭スワブを用いてPCR検査を行ったデータセットに,ベイズ統計モデルを適用した.感染時期と感染後の時間経過に伴うPCR検査の陽性確率を結びつけて推定し,症状が出る前に有症候性感染が検出される確率と,感染後7日以内に無症候性感染が検出される確率を計算して,無症候性検査戦略を比較した.

Results

PCR検査で感染が検出される確率は,感染後4日に77%54-88%)とピークに達し感染後10日には50%38-65%)まで低下すると推定された.この結果から,感染後13日に感染が検出される確率は,これまでに報告された推定値よりも大幅に高いことが示唆された.1日おきに検査を行うことで,検査結果が1日以内に戻ってきた場合発症前の症候性感染症例を57%33-76%感染後7日以内の無症候性感染症例を94%75-99%検出できると推定した

Conclusions

今回の結果から,定期的な無症候性検査は,検査の頻度が高く,検査から結果通知までの時間が十分に短ければ,高い割合の感染者を感染初期に検出できることが示唆された.

 

 

Main

Methods

2020326日〜55日にUniversity College London Hospitalsで実施されたSAFER study[16]のデータを使用した.この研究では,患者に接するHCWs 200人に繰り返しPCR検査を行い,サンプリング時のCOVID-19症状に関するデータを収集した[16].サンプルは,COVID-Crick-consortiumによって確立されたルート(pipeline)を利用して検査された.参加者は登録時では無症候性であり,研究期間の開始時と終了時にSARS-CoV-2抗体検査が行われた.調査期間中,HCWs1週間に2回のサンプル提供を行うよう求められた.調査に登録されたHCWs200人のうち46人は327日〜46日に行われた最初の抗体検査で血清陽性となった.残りのHCWsのうち36人は研究期間中にセロコンバージョンを起こし,42人は研究期間中のある時点でPCR検査が陽性となった(このHCWコホートの特徴についての詳細な分析は,Houlihanらの報告[16]に記載されている).我々はこれらのHCWsのうち,研究期間中にセロコンバージョンし,1回以上のサンプリング時にCOVID-19症状を報告した27人のサブセットに焦点を当てた(Figure 1; 他の15人の血清陽性者は,無症候性感染であったため除外した.これらの27人が自己採取した鼻咽頭サンプルに対して実施した241件のPCR検査データを組み合わせて,我々は,各HCWの感染時期(time of infection)を推定すると同時に,感染後の時間(the time since infection)に応じた陽性検査の確率を推定した.

Figure 1:

Fig. 1

解析した27人の検査および症状のデータ.各ポイントは,症状報告とPCR検査結果を表している.PCR検査陽性の場合,ポイントの境界は緑、陰性の場合は紫である.ポイントの内側は,症状を報告した人は赤,報告しなかった人は白である.黒色のクロスは,最初の血清検査が陰性だった日を示す.ポイントは,各参加者が最後に無症候の報告をしたタイミングでx軸に沿って並べられている.

 

Results

このモデルによると,今回の解析対象者の大半は,3月下旬の研究期間の開始時期前後に感染していた(Figure 2).これは,ロンドンで入院患者が大幅に増加した時期と一致しており,感染性のあるCOVID-19患者への曝露が非常に多かったことを意味する可能性がある.しかし,今回の解析では,これらのHCWsがどこで感染したのかを明確に示すことはできない.

Figure 2:

Fig. 2

各参加者の感染時間(Ti)の事後分布.各参加者の感染時間の事後分布(紫色)と,症状が起こった期間内の打ち切り期間(censored interval)(緑色の破線)を示している.四角いポイントは,PCR検査の結果を示しており,黒色は陰性,赤色は陽性を示している.

 

我々は,陽性PCR検査の事後確率中央値のピークは,感染後4日で77%54-88%と推定した.事後陽性率曲線の中央値は,個々の事後サンプルよりも滑らかである; このピークが,Table 1のブレイクポイントパラメータCの中央値と一致しないのはこのためである(滑らかでない事後陽性反応曲線のサンプルの例は,Figure S3 in Additional file 1).その後,陽性PCR検査の確率は,感染後10日には50%38-65%)まで低下し,感染後30日には実質0%の確率に達するFigure 3a, b.ピースワイズ・ロジスティック回帰パラメータ(piecewise logistic regression parameters)の事後分布の要約統計量をTable 1に示す.我々は感染を通した検出の確率の結果を,Additional file 1: Section Aに掲載されている過去の結果と比較した; 感染後13日に検出される確率が高く,感染後1030日頃に検出される確率が一貫して低いことがわかった

Figure 3:

Fig. 3

 

経時的な陽性率の推定値と,異なる頻度のPCR検査が感染を検出する確率.

a) SAFER trialにおけるPCR検査のCt値データ.このプロットには、解析に参加したすべての個人のデータは含まれていない.x軸は,モデルによって推定された感染日の中央値を用いて,感染からの時間を示している.陽性結果を示す閾値37未満のポイントは赤で示されている.37を上回る陰性結果は黒で示されている.ct値が指定されていない陰性結果には,すべて40という値が与えられている.

b) 感染後の時間に応じたPCR陽性率の時間的変化.灰色の区間と黒の実線は,感染の時間の事後サンプルから算出した経験的分布の95%不確かさ区間(95% uncertainty interval)と平均値をそれぞれ示す(方法についてはAdditional file 1: Section Dを参照).青色の区間と破線の黒色の線は,上述のロジスティック・ピースワイズ回帰の95%信頼区間と中央値をそれぞれ示している.

c) 検査から結果が出るまでの時間が1日または2日であると仮定した場合の,bの曲線に基づく,予想される症状の発現前にウイルスが検出される確率.破線の黒枠は、本文で述べた検査頻度と結果の出るまでの時間との間のトレードオフの可能性を示す箇所である.

d) 検査から結果が出るまでの時間が24時間または48時間であると仮定した場合の,bの曲線に基づく,7日以内に無症候性症例を検出する確率.

 

我々が行った定期的な無症候性検査のシナリオでは,検査頻度が多いほど,発症前に症候性症例が検出される確率が高くなりFigure 3c,無症候性症例が7日以内に検出される確率も高くなるFigure 3d検査を実施してから結果を通知するまでに1日の遅れがある場合,検査頻度を4日ごとから2日ごとに増やすと,7日以内に無症候性感染を検出する確率が76%59-87%)から95%86-98%)に高まる検査から通知までの期間が2日遅れると,1日の遅れと比較して,いずれの検査シナリオにおいても,適切なタイミングの検出の確率が低下したFigure 3c, d例えば,2日ごとに検査を行った場合,発症する前に症候性感染を検出する確率は,1日の遅れでは58%CI 40-74%),2日の遅れでは42%CI 27-57%)となった.これは,通知の遅れによって,検査を実施してから感染者に結果を通知するまでの時間が長くなるため,感染を早期に発見しなければならないからである.検査から通知までの時間の遅れが長くなると,検査頻度が少ない場合には、感染後7日以内に無症候性症例を検出する確率が相対的にかなり低下することがわかった(Figure 3dまた,無症候性感染を検出できる期間(window of detection)を短くすると(すなわち7日以内ではなく5日以内),その期間内に無症候性感染が検出される確率が低下した(Additional file 1: Figure S4

発症前に症候性症例の望ましい割合(a desired proportion)を検出するための許容可能な検査頻度を検討する際には,検査頻度と検査から通知までの時間の遅れとの間にトレードオフがある場合がある例えば,発症前に症候性症例を検出する確率は,2日の通知の遅れを伴う2日ごとの検査頻度の場合(42%, 27-57%)と,1日の通知の遅れを伴う4日ごとの検査頻度の場合(40%, 27-53%)とでは,非常によく似ている.このトレードオフは,Figure 3bの破線の黒枠で図示されている.

2020年の間に,SARS-CoV-2検出するためのおよそ30分のターンアラウンドタイムを持つラテラルフローテスト(LFT: lateral flow tests)が開発され、評価されている[21].このような検査は,標準的なPCR検査よりも平均感度が低いのが一般的である.しかし,より早いターンアラウンドタイムは,迅速かつ大規模検査を行う際の物流上の課題を解決するのに有用である.これまでの解析では,PCR検査の陽性はcycle threshold valueCt値)が37以下であることで定義されてきた.しかし,データセットに含まれる検査のCt値も入手可能であることから,我々は最近のLFTの潜在的な感度を反映した異なるCt値を用いて検査結果を再定義することができた.LFTは一般的に感染性(ウイルス量が多い場合)を検出できるが,必ずしも感染(ウイルス量が少ない場合)を検出できるわけではない[22]

このモデルは,2つのLFTのような陽性結果の定義を使うことによって再適合(re-fitted)された: Ct値が28以下、または25以下.新たに定義した検査結果をFigure 4およびFigure 5のパネルaに示し,対応する検査感度の推定値を感染後の時間の関数としてパネルbに示した.次に我々は,迅速検査から結果通知までの遅延がないと仮定して(想像されるLFTsの使用例を反映しており,パネルcおよびdに結果を示した),頻繁に検査を行う症候性および無症候性の検査シナリオにおける感度曲線を使用した.

Figure 4:

Fig. 4

Figure 3のコピー.Ct値を37ではなく28に設定し,陽性か否かを判定している.これは,PCR検査に比べてウイルス量が少ない感染症に対する感度が低いと思われるラテラルフロー検査(LFT)の運用の仕方に役に立つ.cおよびdでは,LFTsは数分で結果が得られ,検査対象者に迅速に伝えることができるため,0日の遅れで検出確率が考慮されている.

 

 

Figure 5:

Fig. 5

Figure 3のコピー.Ct値を37ではなく25に設定し,陽性か否かを判定している.これは,PCR検査に比べてウイルス量が少ない感染症に対する感度が低いと思われるラテラルフロー検査(LFT)の運用の仕方に役に立つ.cおよびdでは,LFTsは数分で結果が得られ,検査対象者に迅速に伝えることができるため,0日の遅れで検出確率が考慮されている.

 

PCR検査と比較した仮想のLFT検査シナリオでは,検出確率のピーク値が低く,Ct値が28では,感染後4.3日で64%33-85%),Ct値が25では,感染後3.8日で42%13-70%)となったLFTによる検出確率も,PCRが感染後30日程度であるのに対し,LFTは感染後18日程度とはるかに早く,無視できる値まで低下している.しかしながら,これらの仮想的なLFT検査では,PCR検査に比べて全体に適合する陽性検査が少なかったため,検出確率曲線の不確実性が大きくなっている.発症前の症候性症例や感染7日以内の無症候性症例を検出する確率は,陽性検査のCt値が低いほど低下するFigure 4および5のパネルcおよびdCt値を25とすると,2日に1回の検査でも,発症前の症候性症例を検出する確率は中央値で50%未満となる

 

 

Discussion

COVID-19パンデミックは現在も続いており,病院や介護施設などのリスクの高い人々がいる環境での持続的な感染伝播を防ぐことができる,定期的な無症候性検査戦略に注目が集まっている.医療従事者を対象とした反復検査のデータを用いて,我々は,SARS-CoV-2感染のPCR検査の陽性のピークは感染後4日目と推定した(これは平均的な潜伏期間の直前であり[which is just before the average incubation duration],この時点で気道内のウイルス量が最大になるという他の研究結果と一致する[23, 24].潜伏期間の分布の選択に対する結果の感度をAdditional file 1: Figure 5に示す.

我々は,感染後13日のPCRによる検出確率は,先行研究[25]よりも大幅に高いことがわかった以前の研究で推定された感染後13日の低い検出確率は,感染後1日,2日,3日にそれぞれ1回の陰性検査が観察されたという,非常に少ないデータに当てはめられていたSAFER studyでは,HCWsが無症候性でもでも繰り返し検査を受けていた事実によって,多くの検査は推定感染時間に近いタイミングで行われた.これにより,感染直後の期間について,我々のモデルに適合する検査データが多く得られた.我々の結果と過去の研究との違いについては,Additional file 1: Section Aでより厳密に検討している.

また,我々のモデルは,KucirkaらやHay and Kennedy-Schafferらのモデルと比較して,感染後7日から30日の間に検出される確率を大幅に低く推定した.この違いのもっともらしい説明は,サンプル採取方法と検査対象者の疾患重症度によって,観察されたウイルス量の動態が異なることに起因すると考えられる.ここで使用されたSAFER studyのデータは,HCWsによる自己採取検査から収集され,記録された症状はPublic Health EnglandによるとSARS-CoV-2に適合するもので,”新たな持続する咳嗽,味覚や嗅覚の変化”などが含まれている[16].逆に,Kucirkaモデルの適合に使用したデータセットは,主にHCWが実施した入院患者の検査であり,これらの患者はより重症の感染症になっている可能性が高く,いくつかの研究ではこの要因がウイルスの排出期間の長さ[10]と関連していた.そのため,PCR検査による検出確率曲線は,軽症の症候性感染者におけるPCR検査感度の近似値を示しているかもしれない.この曲線は,最も重篤な感染だけでなく,すべての感染を検出することを目的とした,定期的な無症候性検査戦略の有効性を評価する上で特に有用である.

PCR検出確率の推定値を定期的な無症候性検査戦略モデルに組み込んだところ,検査結果が出るまでの時間と検査頻度の間にトレードオフが生じる可能性があることがわかった(Figure 3cの破線の黒枠の例)これは,非常に多くの頻度で検査を行うための資源や能力はないが,迅速な検査結果を得ることができる環境では特に関係する可能性がある.今回の分析では,検査で陽性になる確率に焦点を当てているが,潜在的な検査・隔離戦略では,特に低有病率の場合,偽陽性の可能性についても考慮する必要がある[26]

Figure 3bの曲線で示される最大検出確率77%は,全集団を対象としたものであり,個人のPCR検査による検出確率のピークが77%であることを意味するものではない.この曲線は,多数の人の検査結果を組み合わせて適合させたもので,個人の検出確率のピークのタイミングにはばらつきがある.このばらつきをすべての人で滑らかにする(smoothed)と,Figure 3bのような曲線になる.

個人の迅速検査の可能性を探るために,我々は陽性結果を定義するために使用されるCt値を下げた場合に,Figure 3bの曲線がどのように変化するかを調べた.我々は,感染後の検出確率は依然として感染後4日前後にピークを示すが,検出確率のピークはより低く,ピーク後の検出確率はより速く低下すると推定した我々の仮想的なLFTシナリオでは,感染後に症例が検出される期間がPCRに比べると短くなるため,リバプールなどのLFT検査プログラムの評価で報告されたLFTの低い感度(のちにPCRで確定された感染のわずか48.89%しかLFTsでは検出できなかった)[28]の結果を説明できるかもしれない一般的に,今回の推定値は,ウイルス量が少ない感染(古い感染[older infections]である可能性が高く,Ct値が高い)は,PCRと比較してLFTsで検出される可能性が低いというこれまでの観察結果と一致している

我々は,調査期間中に報告された症状は,COVID-19感染の臨床エピソードによるものであり,同様の症状を持つ他の呼吸器感染症によるものではないと仮定した.解析対象者の全員が調査期間中にセロコンバージョンを獲得したことから,このような症状はSARS-CoV-2感染に関連している可能性が高いと考えられた.

また,この解析は調査期間を超えてセロコンバージョンを獲得した無症候性HCWsを除外しているため,limitationがある.症候性感染はウイルス量が多く,無症候性感染よりも検出される可能性が高いかもしれないが,これは他の場所では見られていない(this has not been found to be the case elsewhere[14]我々の反復検定モデルでは,無症候性感染の検出結果を示しているが,これは経時的に検出される確率が症候性感染と無症候性感染で同じであるという仮定に基づいているもし,無症候性感染がかえって検出されにくいのであれば,感染後7日以内の検出確率の推定値は過大評価されることになる

Conclusions

定期的な無症候性検査は,COVID-19の効果的な標的制御戦略の重要な要素であり,今回の結果は,頻繁な検査と迅速な対応により,感染を高い確率で検出し,リスクの高い環境でのアウトブレイクを防ぐことができることを示唆している.

 

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