COVID-19関連追加(2021522-3)無ガンマグロブリン血症とCOVID-19

COVID-19におけるB細胞の役割の可能性?無ガンマグロブリン血症患者からの教訓】

Quinti I, et al. A possible role for B cells in COVID-19? Lesson from patients with agammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol. 2020 Jul; 146(1): 211-213. e4.

https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jaci.2020.04.013.

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COVID-19の治療には,この疾患の免疫介在性メカニズムについての深い知識が必要である.現在までに我々は,COVID-19に罹患した原発性抗体不全症(PADs: primary antibody deficiencies7人同定している: 5人は分類不能型免疫不全症(CVIDs: common variable immune deficiencies2人は無ガンマグロブリン血症[X連鎖無ガンマグロブリン血症1人,常染色体劣性無ガンマグロブリン血症1人)であった2)PADsのすべての患者は抗体産生が障害されている無ガンマグロブリン血症患者はBリンパ球が欠乏しているが,一方CVID患者のBリンパ球は機能不全である無ガンマグロブリン血症患者では,COVID-19の経過は,症状が軽く,期間も短く,IL-6を阻害する免疫調整剤による治療の必要もなく,良好な転帰を辿った一方,CVID患者は,抗レトロウイルス薬やIL-6遮断薬など複数の薬剤による治療や人工呼吸を必要とする重症COVID-19を呈していたTable 1.無ガンマグロブリン血症患者のCOVID-19臨床経過がCVID患者のそれと著しく異なることは,血清免疫グロブリンのレベルでは説明できない血清免疫グロブリンは,診断時にすべてのPADs患者で同様に低く,免疫グロブリン代用療法(immunoglobulin substitutive therapy)によって全患者で十分かつ同等のレベルに維持されていた(本論文のオンラインリポジトリ[www.jacionline.org]Table E1COVID-19の詳細な病歴,検査データ,投与された治療法の種類と用量,および発症時期については,本論文のオンラインリポジトリ(www.jacionline.org)のCase Reportsに記載している.COVID-19で入院したCVID患者の入院時の肺HRCTでは,上葉と下葉にconsolidationを伴う広範な ground glass opacityGGO)が認められた(Figure 1A).治療により肺HRCTでは,GGOConsolidationの程度は縮小した(Figure 1B).対照的に,COVID-19を発症した無ガンマグロブリン血症患者の肺HRCTは,1年前に行われた肺HRCTと変わらず,気管支拡張症と,患者が18歳の時に行われた右肺切除術の手術跡が見られたのみであった(Figure 1C, D).抗体は感染を阻止して疾患を予防するのに重要であるため,すべてのPADs患者は,ほとんどの細菌感染に均等に脆弱性をもつ.さらに,抗体はウイルス感染に対する免疫応答の役割も担っている3)無ガンマグロブリン血症患者は,主にノロウイルス,およびポリオウイルスなどのエンテロウイルスなど,限られた数のウイルス感染症にのみ脆弱性があり4),経口弱毒化Sabinワクチンによるポリオワクチン接種後脊髄炎の発症率が高くなっている5)無ガンマグロブリン血症患者だけがCOVID-19症状が軽かったことから,我々はSARS-CoV-2によって引き起こされた炎症にBリンパ球が関与している可能性を推測している.我々はすでに,小児がSARS-CoV-2を感染初期段階でうまく封じ込めることができることを示したが6)これは成人のB細胞と比較して,小児のB細胞が新しい病原体に遭遇した際に自然抗体をタイムリーに生成することができるからであろうCOVID-19の臨床像を悪化させる炎症の役割についてはすでに述べられているが,サイトカインストーム症候群や,IL-6などのサイトカインレベルの大幅な上昇とフェリチンレベルの上昇を伴う肺炎の軽減を目的としたIL-6阻害薬などの治療が,当初は個人ベースで,現在は臨床試験の中で行われている7).特筆すべきは,IL-6遮断薬による治療を必要としたCVID患者(5人のうち3人)では,血清フェリチン値の上昇が認められたことである(オンラインリポジトリ参照).B細胞がIL-6を産生して胚中心形成を促すことが実証されてきた生理的な免疫応答を遂行できない患者では,B細胞が産生するIL-6が炎症レベルを上昇させる可能性があるB細胞由来のIL-6を欠損させると,マウスモデルでは自然発生的な自己免疫性胚中心形成(spontaneous autoimmune germinal center formation)が阻害され,その結果,全身性の自己免疫から保護される8).このように,COVID-19感染症の呼吸不全には,サイトカインストーム症候群が重要な役割を果たしていると考えられる.COVID-19による治療では,B細胞の炎症機能を抑制し,単球や樹状細胞によるサイトカイン産生を阻害することが考えられる.今回のデータは,現初性抗体不全症患者におけるCOVID-19の初めての報告であり,感染症に対する免疫応答の基礎となる仮説的なメカニズムについて有益な洞察を与えてくれるとともに,新たな治療標的の手がかりとなる可能性を示唆する.

 

 

Table 1: Summary of data for the 7 patients with PAD and COVID-19.

 

Table E1: Summary of immunologic data of the 7 patients with PAD collected 1 to 6 months before COVID-19 infection.

 

 

Figure 1: Lung HRCT in a patient with CVID at admission, showing extensive ground glass opacities associated with areas of alveolar consolidation in the lower lobes, where the alveolar component predominates over the interstitial component (A [left, mid-upper; right: lower), and after treatment, showing reduction in extent of ground glass opacities and areas of alveolar consolidation (B [left, mid-upper; right, lower]). Lung HRCT in a patient with agammaglobulinemia. Axial sections showing bronchiectasis and sequelae of right lung pneumonectomy (in March 2020 [C] and January 2019 [D]).

 

 

References

1) Fauci A.S., Lane H.C., Redfield R.R. Covid-19 - navigating the uncharted. N Engl J Med. 2020;382:1268–1269.

2) Seidel M.G., Kindle G., Gathmann B., Quinti I., Buckland M., van Montfrans J. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry working definitions for the clinical diagnosis of inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:17631770.

3) Burton D.R. Antibodies, viruses and vaccines. Nat Rev Immunol. 2002;2:706–713.

4) Jones T.P.W., Buckland M., Breuer J., Lowe D.M. Viral infection in primary antibody deficiency syndromes. Rev Med Virol. 2019;29:e2049.

5) Lougaris V., Soresina A., Baronio M., Montin D., Martino S., Signa S. Long term follow-up of 168 patients with X-linked agammaglobulinemia reveals increased morbidity and mortality. J Allergy Clin Immunol. 2020;6749:30330–30334.

6) Grimsholm O., Piano Mortari E., Davydov A.N., Shugay M., Obraztsova A.S., Bocci C. The interplay between CD27dull and CD27bright B cells ensures the flexibility, stability, and resilience of human B cell memory. Cell Rep. 2020;30:2963–2977.e6.

7) Cron R.Q., Chatham W.W. The rheumatologist's role in Covid-19. J Rheumatol. 2020 Mar 24 [Epub ahead of print]. https://doi.org/10.3899/jrheum.200334.

8) Arkatkar T., Du S.W., Jacobs H.M., Dam E.M., Hou B., Buckner J.H. B cell-derived IL-6 initiates spontaneous germinal center formation during systemic autoimmunity. J Exp Med. 2017;214:3207–3217.

9) Pecoraro A., Crescenzi L., Galdiero M.R., Marone G., Rivellese F., Rossi F.W. Immunosuppressive therapy with rituximab in common variable immunodeficiency. Clin Mol Allergy. 2019;17:9.

 

SUPPLEMENTARY APPENDIX