COVID-19関連追加(2021531日)

mRNAワクチンについてその1412歳から15歳に対するワクチン有効性)

【思春期におけるBNT162b2 Covid-19ワクチンの安全性,免疫原性

および有効性について】

Frenck, Jr. RW, et al. Safety, Immunogenicity, and Efficacy of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents. N Engl J Med. May 27, 2021.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107456.

Abstract

BACKGROUND

ごく最近まで,SARS-CoV-2に対するワクチンは,16歳未満への緊急使用が認められていなかった.これらの人々を保護し,対面での学習や社会化を促進し,集団免疫に貢献するためには,安全で効果的なワクチンが必要である.

METHODS

現在進行中の多国籍プラセボ対照観察者盲検試験では,我々は参加者をBNT162b2 30μgまたはプラセボの21日間隔の2回接種を1:1の割合で無作為に割り付けた.1215歳の参加者におけるBNT162b2に対する免疫応答が,1625歳の参加者における免疫応答と比較して非劣性であることを免疫原性の目的とした.1215歳のコホートにおけるCovid-19(発症時期は2回接種後7日以降)に対する安全性(反応原性および有害事象)および有効性を評価した.

RESULTS

1215歳の思春期2260人のうち,1131人にBNT162b21129人にプラセボが接種された.他の年齢層でも認められているように,BNT162b2の安全性と副作用のプロファイルは良好で,主に一過性の軽度から中等度の反応性(主に注射部位の痛み[79-86%]倦怠感[60-66%]頭痛[55-65%])が認められた; ワクチン関連の重篤な有害事象はなく全体として重篤な有害事象もほとんどなかった1215歳の参加者の,1625歳の参加者に対する接種2回目以降のSARS-CoV-2 50%中和力価の幾何平均比は1.7695%CI, 1.47-2.10であり,両側95%CIの下限が0.67を超えるという非劣性基準を満たしており,1215歳のコホートでより大きな効果が得られたSARS-CoV-2感染の既往が認められない参加者において,2回接種後7日以上経過して発症したCovid-19症例は,BNT162b2接種者では認められず,プラセボ接種者では16人認められた観察されたワクチン有効性は100%95%CI, 75.3-100であった

 

 

PARTICIPANTS:

20201015日〜2021112日の間に,1215歳の思春期2306人が対象者としてスクリーニングされ,米国の29施設で2264人が無作為化を受けた; 2260人が注射を受け,1131人にBNT162b21129人にプラセボが投与された(Figure 1).97%を超えるBNT162b2接種者が2回の接種を受けた.反応原性(reactogenicity)サブセットでは,1215歳の被験者はすべて米国から,1625歳の被験者は世界中から募集された(Table 1).過去にCovid-19に感染したことが証明されていることが除外基準となっていたが,ベースライン時に約5%の参加者がSARS-CoV-2陽性であり,無症候性感染の既往によるものと推測される.免疫原性(immunogenicity)サブセットでは,両年齢コホートの被験者全員が米国出身であった.1215歳の被験者2260人のうち,51%が男性,86%が白人,12%がヒスパニック系またはラテン系であった.全体で1308人(58%)の被験者が,2回目のワクチン接種後,少なくとも2ヶ月間の追跡調査を受けていた.試験の対象者は,Table S1 in the Supplementary Appendixにまとめられている.

Figure 1: Screening, Randomization, and Vaccine and Placebo Administration.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2107456/20210526/images/img_xlarge/nejmoa2107456_f1.jpeg

 

 

Table 1: Demographic Characteristics of the Participants.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2107456/20210526/images/img_xlarge/nejmoa2107456_t1.jpeg

 

 

SAFETY:

Reactogenicity:

BNT162b2を接種された患者は,プラセボを接種された患者に比べて局所および全身性のイベントを多く報告した(Figure 2).局所および全身性のイベントは、一般的に軽度から中等度であり、両年齢コホートで同程度の頻度で報告され、そして通常は12日以内に消失した.いずれの年齢コホートにおいても,注射部位の痛みが最も一般的な局所反応であった.BNT162b2接種後の激しい注射部位の痛みは,1215歳の被験者の1.5%1625歳の被験者の3.4%で報告されたが,プラセボ接種後の激しい痛みは報告されなかった

いずれの年齢コホートにおいても,頭痛倦怠感が最も頻繁に報告された全身性イベントであった.BNT162b2の注射後,重度の頭痛と重度の疲労が報告された割合は,1625歳の被験者よりも1215歳の被験者の方が低かったBNT162b22回目接種後発熱(経口体温, 38℃以上)1215歳の被験者の20%1625歳の被験者の17%に認められた.解熱剤の使用頻度は,1215歳のBNT162b2接種者の方が1625歳の接種者よりもわずかに高かった(1回目接種後で37% vs 32%, 2回目接種後で51% vs 46%).BNT162b2の接種1日後に40℃を超える発熱が1215歳の被験者のうち1人(0.1%)に発生した。一般的に,全身性イベントは,BNT162b2接種1回目よりも2回目の方が多く報告された.ベースライン時にSARS-CoV-2陽性であった被験者とベースライン時にSARS-CoV-2陰性であった被験者の間に反応性の違いは認められなかった(Figure S1).

 

 

Figure 2: Local Reactions and Systemic Events Reported within 7 Days after Administration of BNT162b2 or Placebo.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2107456/20210526/images/img_xlarge/nejmoa2107456_f2.jpeg

 

Adverse Events:

1215歳の被験者では,接種1回目から接種2回目の1ヶ月後までに発生した有害事象は,BNT162b2接種者とプラセボ接種者の6が報告している; 関連する有害事象を報告したBNT162b2接種者はプラセボ接種者よりもわずかに多かった(3% vs 2%)(Table S216歳〜25歳のBNT162b2接種者では,11%が何らかの有害事象を報告し,6%がワクチンに関連した有害事象を報告したBNT162b2接種者のうち,重篤な有害事象が報告されたのは,1215歳では0.6%1625歳では1.7%であった

1215歳コホートにおけるBNT162b2接種者のうち1人は,ワクチンに関連した有害事象のために接種を中止した: ベースラインでSARS-CoV-2陰性で,報告された既往歴はなく,他の症状もなかった14歳の少年が,40℃を超える発熱を呈した(前述).彼は,1回目のBNT162b2を接種し,接種後1日目に発熱(体温, 40.4℃)を認めたが,2日後には回復した.この被験者は,2回目は接種しなかったが,安全性の追跡調査のために試験に残った.1625歳コホートにおけるBNT162b2接種者1人は,ワクチンに関連した重度の注射部位の痛みと頭痛が発生したため,接種を中止した.リンパ節腫脹は,1215歳のBNT162b2接種者1131人のうち9人(0.8%)およびプラセボ接種者1129人のうち2人(0.2%)で報告された: 一方,1625歳のBNT162b2接種者536人のうち1人(0.2%)およびプラセボ接種者では報告されなかった.虫垂炎は2人に報告された.虫垂炎は,1625歳コホートでBNT162b2接種者1人,1215歳コホートでプラセボ接種者1人の計2人で報告された.血栓症や過敏症の有害事象,ワクチン関連アナフィラキシーは見られなかった.重篤な有害事象は,どのコホートにおいてもほとんど認められず(接種2回目の1ヶ月後までに0.4%以下),治験責任医師がワクチンに関連したと考えたものはなかった死亡例は報告されなかった

 

 

IMMUNOGENICITY:

1215歳の思春期におけるBNT162b2に対する免疫応答は,1625歳の若年成人で観察されたものと比較して非劣性であった.2回目接種1ヶ月後における1215歳の被験者のBNT162b2中和幾何平均力価と1625歳の被験者の力価の比は1.7695%CI, 1.47-2.10)であり(Table 2),非劣性の基準(すなわち,両側95%信頼区間の下限が0.67を超えること)を満たしていた幾何平均比の両側95%信頼区間の下限は1より大きく,若年成人よりも思春期は反応が大きいことを示していた

SARS-CoV-2感染の血清証拠にかかわらず,全被験者において,BNT162b2の接種2回目から1ヶ月後の血清中和幾何平均力価は,1215歳コホートで1283.01625歳コホートで730.8だった(Figure S2プラセボ接種者の1ヶ月後の幾何平均力価は,1215歳コホートで15.11625歳コホートで10.7だった50%中和力価はベースラインから大幅に増加し,ベースラインから接種2回目の1ヶ月後までのGMFRsは,1215歳の被験者で118.31625歳の被験者で71.2であった.プラセボ接種者の対応するGMFRsは,1215歳の被験者で1.41625歳の被験者で1.1だった.

Table 2: SARS-CoV-2 Serum Neutralization Assay Results 1 Month after Dose 2 of BNT162b2 among Participants without Evidence of Infection.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2107456/20210526/images/img_xlarge/nejmoa2107456_t2.jpeg

 

 

EFFICACY:

評価が可能で,過去のSARS-CoV-2感染の証拠がない1215歳コホートの被験者1983人のうち,BNT162b2接種者では,2回目接種後7日以上経過して発症した Covid-19症例はなく(no cases of Covid-19 with an onset of 7 or more days after dose 2 were observed),プラセボ接種者ではCovid-19症例16人が観察されたことから,観察されたワクチン有効性は100%95%CI, 75.3-100であった(Table 3同様に,SARS-CoV-2感染の既往の有無にかかわらず,評価可能な12歳〜15歳コホートの全参加者2229人を含むグループでは,BNT162b2接種者ではCovid-19症例は観察されず,2回目接種後7日からのワクチン有効性は100%95%CI, 78.1-100であった; 一方,プラセボ接種者ではCovid-19症例18人が観察された1回目接種後そして2回目接種前に,BNT162b2接種者ではCovid-19症例が3人認められた(1回目接種後11日以内)のに対し,プラセボ接種者では12人が認められた(ワクチン有効性, 75%; 95%CI, 7.6-95.5Table S3.この年齢コホートでは,重症Covid-19症例は観察されなかった.

Table 3: Vaccine Efficacy against Covid-19 in Participants 12 to 15 Years of Age.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2107456/20210526/images/img_xlarge/nejmoa2107456_t3.jpeg

 

 

Discussion

BNT162b230μg1215歳の思春期に21日間隔で2回接種に関して,安全性と免疫原性が確認され,2回目接種から7日後にはCovid-19に対するワクチン有効性が100%となったBNT162b2は成人において高い免疫反応を示し3)16歳以上の第2-3相試験参加者のワクチン有効性は95%であった5).今回の試験で示された1215歳の思春期における免疫原性の非劣性は,最初は免疫原性データからワクチン有効性を推測するアプローチである「immunobridging」によるワクチン有効性の主要評価として計画された.Covid-19症例数が十分に見込めなかったため,ワクチン有効性の解析は記述的(descriptive)となった.しかし,症例数とワクチン有効性の推定精度を考慮すると,本試験のワクチン有効性は”有効性の結果”について高いレベルの確実性を提供するものである.ワクチン有効性の95%信頼区間の下限値は75%を上回っており,この年齢層における有効性の実質的な証拠となり,16歳以上の参加者で過去に報告された高い有効性と一致している5)BNT162b22回投与レジメンであるが,臨床試験やリアルワールドのデータに基づいて,1回投与後の早期防御が報告されてきた5)19)20).パンデミック対策という公衆衛生上の重要な意味を考えると,この年齢層でも早期の防御効果が認められたことは心強いことである.

BNT162b2のより若い思春期における評価が行われたのには,いくつかの理由がある.Covid-19罹患率は,1217歳の思春期層がより若年の子供たちよりも高いことが報告されている21).また,パンデミックの際,特に低所得者層の子供たちは,対面での学習ができなかったことで悪影響を受けている17)18).したがって,緊急使用許可を12歳以上の子供たちに拡大し,集団免疫の獲得に向けて重要な一歩を踏み出すためには,1215歳の思春期における有効性と安全性を示すことが重要である.最後に,良好な安全性と副作用のプロファイル,高い有効性に加えて,思春期のリスクとベネフィットの比率が許容範囲内であることから,現在ではより若い年齢層でのワクチン評価が正当化される22)

BNT162b2の良好な安全性プロファイルは,ピボタル試験(pivotal trial)やワクチン導入後の継続的なファーマコビジランスを通じて成人で確認されていたが,1215歳の接種者でも確認された5)23)97%を超えるBNT162b2接種者が2回の接種を受けており,アドヒアランスは高かった.16歳以上のワクチン接種者について過去に報告されているように,1215歳のBNT162b2接種者の全身性イベントは,1回目よりも2回目接種の投与後に多く報告された5)若年者にワクチンを接種すると反応原性(reactogenicity)が高まるという前例があるため,このような良好な安全性プロファイルは重要であるベースライン時にSARS-CoV-2陽性であったごく一部の被験者については,ベースライン時にSARS-CoV-2陰性であった被験者との反応原性の違いは認められず,過去のSARS-CoV-2感染の証拠をスクリーニングすることのない予防接種が支持される

これらの結果にはいくつかの意味がある.思春期のワクチン接種は,疾患の予防という直接的な利益に加えて,地域社会の保護などの間接的な利益をもたらす可能性が高い24).一般的に,子供は大成人よりも症候性Covid-19の負担が少ないが,成人の予防接種率が高いにもかかわらず,学校,青少年のスポーツ,その他の地域の集まりが,継続的なアウトブレイクと伝播の重要な原因となっている可能性がある13)14)25).思春期にワクチン接種することで,彼女/彼らを社会に再び組み入れ,安全に対面学習を再開することができる.これはCovid-19パンデミックがこのグループに及ぼす深刻な精神的影響を考えると,特に重要な転帰である18)22)26)最近のリアルワールドデータでは,BNT162b2が無症候性感染を予防することが示唆されている19)27).観察された免疫原性と有効性を考慮すると,ワクチン接種よって子供の無症候性感染を防ぎ,それゆえ地域社会の保護につながると考えられる.

Limitation: SARS-CoV-2感染の罹患率が不確実であるため,ワクチン有効性を評価するための正確なサンプルサイズを試験開始前に算出できなかったため,有効性解析は記述的(descriptive)と事前に規定された.したがって,1215歳の思春期における有効性を確立した主な根拠は,中和抗体反応が,有効性が示されていた16歳以上のワクチン接種者の中和抗体反応5)と比較して非劣性であると認められたことである本報告書には,一部の被験者の2回目接種後1ヶ月間の追跡調査による安全性データが含まれている子供におけるより長期の安全性,有効性および抗体反応の持続期間に関するデータはまだ得られていない

1215歳の被験者は,16歳以上の被験者に比べて人種や民族の多様性が低いが,後者の年齢コホートにおけるワクチン有効性は人種や民族の異なるサブグループ間で一貫しており5),より若年コホートにおいても同様のパターンが考えられる.本試験では,1215歳の被験者はすべて米国の施設で登録されたのに対し,1625歳の被験者は世界各地で募集された.しかし免疫原性サブセットにおいては,両年齢コホートの被験者全員が米国出身者であった.検査実験室(testing laboratory)の供給制限により,免疫原性解析の対象者が予想よりも少なかった; サンプルサイズが小さく検出力が低いにもかかわらず,本試験では免疫応答の非劣性が証明された.また,試験期間中に他のワクチンを接種した被験者もいたが,我々は思春期の間に,BNT162b2と他のワクチンとの併用については正式に検討しなかった.今回の結果は,BNT162b2ワクチン接種がSARS-CoV-2無症候性感染あるいは伝播を防ぐかどうかを決定づけるものではなく,この年齢層では無症候性のサーベイランスが継続されている

今回の解析で報告された1215歳の思春期におけるBNT162b2ワクチンの安全性,免疫応答,有効性を考慮して,これらの対策をより幼い子供や妊婦のような他の特別な集団で評価する研究が進行中である.

CONCLUSIONS

1215歳の被接種者におけるBNT162b2ワクチンは,良好な安全性プロファイルを有し,若年成人よりも大きな免疫応答が得られ,Covid-19に対して高い効果を示したBioNTech社とPfizer社が資金提供, C4591001 ClinicalTrials.gov number, NCT04368728.

 

References

1) World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) dashboard. 2021 (https://covid19.who.int/.)

2) Pfizer Manufacturing Belgium NV. Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine: fact sheet for healthcare providers administering vaccine (vaccination providers). 2021

(http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=14471.)

3) Walsh EE, Frenck RW Jr, Falsey AR, et al. Safety and immunogenicity of two RNA-based Covid-19 vaccine candidates. N Engl J Med 2020;383:2439-2450.

4) Sahin U, Muik A, Vogler I, et al. BNT162b2 induces SARS-CoV-2-neutralising antibodies and T cells in humans. December 11, 2020

(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.09.20245175v1.)preprint.

5) Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615.

6) FDA takes key action in fight against COVID-19 by issuing emergency use authorization for first COVID-19 vaccine. News release of the Food and Drug Administration, Silver Spring, MD, December 11, 2020

(https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19.)

7) Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine for emergency use in adolescents in another important action in fight against pandemic. News release of the Food and Drug Administration, Silver Spring, MD, May 10, 2021

(https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-emergency-use.)

8) World Health Organization. Status of COVID-19 vaccines within WHO EUL/PQ evaluation process. 2021

(https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/Status_COVID_VAX_23March2021_0.pdf.)

9) European Medicines Agency. Authorised COVID-19 vaccines. 2021

(https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccines-authorised#authorised-covid-19-vaccines-section.)

10) Food and Drug Administration. COVID-19 vaccines. 2021

(https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/covid-19-vaccines.)

11) Tsabouri S, Makis A, Kosmeri C, Siomou E. Risk factors for severity in children with coronavirus disease 2019: a comprehensive literature review. Pediatr Clin North Am 2021;68:321-338.

12) Rumain B, Schneiderman M, Geliebter A. Prevalence of COVID-19 in adolescents and youth compared with older adults in states experiencing surges. PLoS One 2021;16(3):e0242587-e0242587.

13) Szablewski CM, Chang KT, Brown MM, et al. SARS-CoV-2 transmission and infection among attendees of an overnight camp — Georgia, June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1023-1025.

14) The White House. Press briefing by White House COVID-19 response team and public health officials. April 5, 2021

(https://www.whitehouse.gov/briefing-room/press-briefings/2021/04/05/press-briefing-by-white-house-covid-19-response-team-and-public-health-officials-24/.)

15) Centers for Disease Control and Prevention. COVID data tracker. 2021

(https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_dailytrendscases.)

16) Buonsenso D, Roland D, De Rose C, et al. Schools closures during the COVID-19 pandemic: a catastrophic global situation. Pediatr Infect Dis J 2021;40(4):e146-e150.

17) Masonbrink AR, Hurley E. Advocating for children during the COVID-19 school closures. Pediatrics 2020;146(3):e20201440-e20201440.

18) Townsend E. Debate: the impact of school closures and lockdown on mental health in young people. Child Adolesc Ment Health 2020;25:265-266.

19) Dagan N, Barda N, Kepten E, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting. N Engl J Med 2021;384:1412-1423.

20) Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL, et al. Interim estimates of vaccine effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines in preventing SARS-CoV-2 infection among health care personnel, first responders, and other essential and frontline workers — eight U.S. locations, December 2020–March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:495-500.

21) Leeb RT, Price S, Sliwa S, et al. COVID-19 trends among school-aged children — United States, March 1–September 19, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1410-1415.

22) Cooper DM, Afghani B, Byington CL, et al. SARS-CoV-2 vaccine testing and trials in the pediatric population: biologic, ethical, research, and implementation challenges. Pediatr Res 2021 February 24 (Epub ahead of print).

23) Gee J, Marquez P, Su J, et al. First month of COVID-19 vaccine safety monitoring — United States, December 14, 2020–January 13, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:283-288.

24) Kao CM, Orenstein WA, Anderson EJ. The importance of advancing severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 vaccines in children. Clin Infect Dis 2021;72:515-518.

25) Russell FM, Greenwood B. Who should be prioritised for COVID-19 vaccination? Hum Vaccin Immunother 2021;17:1317-1321.

26) Jones EAK, Mitra AK, Bhuiyan AR. Impact of COVID-19 on mental health in adolescents: a systematic review. Int J Environ Res Public Health 2021;18:2470-2470.

27) Tande AJ, Pollock BD, Shah ND, et al. Impact of the COVID-19 vaccine on asymptomatic infection among patients undergoing pre-procedural COVID-19 molecular screening. Clin Infect Dis 2021 March 10 (Epub ahead of print).