COVID-19関連追加(202165-2

BNT162b2による日本人女性の有害事象の可能性

tozinameranBNT162b2, Pfizer-BioNTech)を接種した日本人女性における

有害事象の可能性について】

Shimazawa, R., Ikeda, M. Potential adverse events in Japanese women who received tozinameran (BNT162b2, Pfizer-BioNTech). J of Pharm Policy and Pract 14, 46 (2021).

https://doi.org/10.1186/s40545-021-00326-7.

Introduction

ChAdOx1 nCoV-19に関する最近の経験[1]は,重篤な有害事象の兆候を早期に発見するためには,ファーマコビジランスが不可欠であることを示している.SARS-CoV-2に対するワクチン投与後に免疫性血小板減少症(ITP: immune thrombocytopeniaが発生したとの報告があり,その安全性が懸念されている[1,2,3,4,5]ITPに起因する脳静脈洞血栓症(CVST: cerebral venous sinus thrombosisは、典型的には若年成人が罹患する神経血管系の緊急事態であり,男性よりも女性に多く見られる.CVSTは,しばしば致命的な頭蓋内出血(ICH: intracerebral and/or subarachnoid hemorrhage)を引き起こす[6]tozinameranBNT162b2, Pfizer-BioNTech)に関連する有害事象としてICHを認めている規制当局はないが,致死的および非致死的な症例が報告されている[4, 5]Covid遺伝子ワクチンに共通する自己免疫機構[1, 2]ITPや内出血を誘発すると提唱されている.

Disproportionately high incidence of death by ICH in Japanese women who received tozinameran

厚生労働省は2021217日,医療従事者を対象にtozinameran接種を開始した.2021418日時点で,tozinameran1回接種は推定121万人,2回接種は推定72万人となっている.厚生労働省は,これまでに10人の死亡例(男性5人,女性5人)を報告している[7]この10人のうち4人がICHで死亡しており,これらはすべて1回目接種後に死亡した女性であった.虚血性脳卒中による死亡例は報告されていない.残りの6人は男性5人,女性1人であった.女性は1回目接種の4日後に誤嚥性肺炎で死亡した.男性5人の死因は脳卒中以外で,急性心不全,溺死,心室細動,敗血症,原因不明の心肺停止などであった.ここでは,厚生労働省のホームページ[7]に掲載されているICH4例について,その経緯を紹介する.4人のうち3人では,脳血管疾患の既往歴やその危険因子が顕著ではない健康な女性が,臨床経過や未受診のまま死亡しており,一般的なタイプの脳出血,例えば,被殻出血,視床出血,小脳出血などの非典型例であった(atypical of the common types of cerebral hemorrhage, e.g., putaminal, thalamic, and cerebellar4人のうち3人は自宅で死亡していたため,血小板数などの検査データがなかった.また画像診断や剖検などの死後検査の詳細も不明であった.

 

 

Case 1 was a 61-year-old woman with no significant history. She was found dead at home by her husband 3 days after receiving the first shot of tozinameran, with no episode reported in the intervening time. A spinal tap revealed bloody cerebrospinal fluid. Neither autopsy nor postmortem imaging study was performed.

 

Case 2 was a 26-year-old woman with no underlying conditions. After the first shot of tozinameran, her subsequent course was unremarkable until she was found dead 4 days later at home. Postmortem imaging revealed a hematoma 3.5 cm in diameter at the left cerebellopontine angle compressing the brainstem and secondary subarachnoid hemorrhage.

 

Case 3 was a 72-year-old woman with hepatitis C and dyslipidemia. Three days after the first shot of tozinameran, she developed dysarthria with complaints of headache and nausea. Brain imaging revealed a large hematoma with ventricular rupture. Her platelet count was 216,000/mm3. She died 5 days after receiving tozinameran.

 

Case 4 was a 69-year-old woman. No underlying condition was specified. She had been well until she was found dead at home 9 days after the first shot of tozinameran. An autopsy revealed that she died of ICH. No other information was available.

 

Case 5 was a 102-year-old woman with chronic heart failure. Ten days before the first shot, she had developed aspiration pneumonia, which was empirically treated with clarithromycin. She died 4 days after receiving tozinameran. Thrombocytopenia was not reported. The cause of death was considered to be aspiration pneumonia, which was revealed by computed tomography. No autopsy was performed.

 

Case 6 was a 65-year-old man with an unremarkable history. He was reported to have been well at 18 days after the first shot. He was found dead at home 3 days later when a policeman, informed of his absence from the office, visited to ask for him. Postmortem inspection showed blood coagula in the oral cavity. He was presumed to have died of acute heart failure on the grounds that his living conditions suggested alcoholism and heavy smoking. No autopsy or other postmortem examination was performed.

 

Case 7 was a 62-year-old man with hypertension, diabetes, and obesity. He was reported to have taken an unspecified anti-thrombotic drug. On the day after the second shot of tozinameran, he was found dead in the bathtub by a housemate. Autopsy of the lungs revealed the cause of death to be drowning without ICH or any other significant pathology.

 

Case 8 was a 51-year-old man with no underlying conditions. He was found apneic in bed at midnight 14 days after the first shot. He was transferred to a hospital, but resuscitation failed. His housemate was informed that he had died of ventricular fibrillation. No autopsy or other postmortem examination was performed.

 

Case 9 was a 73-year-old man with chronic renal failure. He had been on hemodialysis for 6 months before the second shot. In the night after the shot, he became febrile with vascular access infections and purulent vertebral osteomyelitis. Thrombocytopenia was not reported. He died of septic shock 8 days later. No autopsy was performed.

 

Case 10 was a 37-year-old man. He was reported to have had a history of unspecified arrhythmia, electrocardiographic anomaly, and hay fever. He had been well until he was found dead in bed in the morning 3 days after the second shot. No autopsy or other postmortem examination was performed.

 

Sex imbalance in ICH incidence

厚生労働省は,ICHは自然に発生する可能性があり,ワクチンを接種した集団よりも一般集団で頻繁に起こっていることから,これらのデータはtozinameranワクチン接種と死亡との間の関連性を示すものではないと結論付けた[8].しかし,副作用リスクが100万回接種ごとに3.9回と低い場合,この結論は誤解を招く恐れがある[3]より高い感度で顕著なシグナルを検出するために,我々はICH罹患率の男女不均衡に着目した.死亡した5人の女性のうち4人がICHで死亡し,もう1人は誤嚥性肺炎で死亡したのに対し,5人の男性は全員が脳卒中以外の原因で死亡した.この不均衡は,国家統計の心血管疾患に関する死亡率データ[9]とは相容れないものであり,そこでは男女間の明らかな格差は見られない.第一に,ICHによる死亡率(363/百万人)は,虚血性脳卒中による死亡率(486/百万人)よりも25%低い.第二に,ICHによる死亡率は男女間で同程度である(男性371/百万人,女性355/百万人).第三に,心臓疾患による死亡率(男性1622/百万人,女性1728/百万人)は,男女ともにICHによる死亡率の> 4倍であるが,tozinameran接種後に心臓疾患で死亡した男性は3人,女性は0人であった.以上を総合すると,日本でtozinameranを接種された女性には,ICHによる死亡が不均衡に多いことが明らかである

Imminent concern

差し迫った懸念は,米国でPfizer社のワクチンを受けた19人の患者(男性8人,女性11人)に観察されたITPCVSTだろう[4].英国でのデータに基づくと,女性が男性よりもITPによる死亡率が高いという証拠はない[3].診断に必要な情報が不足しているため,日本でtozinameranを接種した女性のICHによる死亡率が不均衡に高い原因を推定することはできない.SARS-CoV-2ワクチン接種に関する日本のファーマコビジランスの強化が早急に必要である.我々は,厚生労働省が一般市民や医療関係者に注意喚起の通知を行い,適切なフィードバックにより血栓症イベントをより詳細にモニタリングすることを支援することを訴える.特に,厚生労働省は,ワクチン接種者が緊急に医師の診察を受けるべきITP関連の症状をリストアップすべきである.次に,厚生労働省は,状況を継続的に監視し,tozinameranに関連するITPおよびICHをさらに見直すことを保証すべきである.このようなファーマコビジランスでは,稀な副作用の初期症状は,因果関係を排除するために集中的な科学的調査と臨床的評価が必要である.

Conclusions

規制当局は,ワクチンの副作用について国民に警告する責任がある.SARS-CoV-2ワクチンのような新しい介入方法の承認後の安全性評価は,その最適なベネフィットとリスクのバランスを特定するための鍵となる.我々は,tozinameranの利点が依然としてリスクを上回っていると理解しているが,ワクチンとの因果関係は証明されていないが可能性があり,さらなる解析が必要であると考えている.

 

References

1) Merchant HA. CoViD vaccines and thrombotic events: EMA issued warning to patients and healthcare professionals. J Pharm Policy Pract. 2021;14:32.

2) Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med. 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840.

3) Shakir S, Lane S, Lynn L. Events of thrombosis with thrombocytopenia following AstraZeneca COVID-19 vaccine.

https://www.dsru.org/events-of-thrombosis-with-thrombocytopenia-following-astrazeneca-covid-19-vaccine/. Accessed 28 Apr 2021.

4) Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T, et al. Thrombocytopenia following Pfizer and Moderna SARS-CoV-2 vaccination. Am J Hematol. 2021;96:534–7.

5) Helms JM, Ansteatt KT, Roberts JC, et al. Severe, refractory immune thrombocytopenia occurring after SARS-CoV-2 vaccine. J Blood Med. 2021;12:221–4.

6) Capecchi M, Abbattista M, Martinelli I. Cerebral venous sinus thrombosis. J Thromb Haemost. 2018;16:1918–31.

7) Ministry of Health, Labour and Welfare. Summary of death cases after the administration of COVID-19 vaccines. April 23, 2021.

https://www.mhlw.go.jp/content/10906000/000772190.pdf. Accessed 28 Apr 2021.

8) Ministry of Health, Labour and Welfare. Review of the deaths after the vaccination as of April 9, 2021. https://www.mhlw.go.jp/content/10906000/000772691.pdf. Accessed 28 Apr 2021.

9) Ministry of Health, Labour and Welfare. Table 1–26 Number of deaths and death rates (per 100,000 population) by sex and causes (the condensed list of causes of death for Japan), Part 1 Population and households, Handbook of Health and Welfare Statistics 2019. https://www.mhlw.go.jp/english/database/db-hh/1-2.html. Accessed 28 Apr 2021.