COVID-19関連追加(2021613-2

mRNAワクチンについてその15

(若年者のBNT162b2接種後の心筋炎,高齢者における抗体反応の遅延など)

Pfizer-BioNTechCOVID-19ワクチン接種後の思春期7人の症候性急性心筋炎】

Marshall M, et al. Symptomatic Acute Myocarditis in Seven Adolescents Following Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccination. Pediatrics. June 1, 2021.

https://doi.org/10.1542/peds.2021-052478.

Key findings

米国の思春期男性7人が,Pfizer/BioNTech BNT162b22回目接種後,4日以内に心筋炎または心筋症を発症した.

・急性SARS-CoV-2感染の証拠はなく,6人はSARS-CoV-2抗体検査が陰性で,過去に感染していないことが示唆された.

・子供の多系統炎症症候群の基準を満たすものはなかった.

・心筋炎の病因に関する診断評価はすべて陰性であった.

すべての症例は軽症であり,低侵襲的治療に迅速に反応した

Methods

Pfizer/BioNTech BNT162b2ワクチンの2回目の接種を受けた14歳〜19歳の男性における臨床的心筋炎および心筋症のケースシリーズ.すべての患者は20214月または5月にワクチンを接種した.心筋炎は,心臓MRIに基づいて診断した.Limitation: 症例の同定は系統的ではなく,すべての代替病因を除外することはできない.

Implication

今回の事例やSnapiriらによる同様のケースシリーズ(https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003235)に見られるようなワクチン接種後の心筋炎は,Vaccine Adverse Events Reporting Systemのような国の監視システムに報告されるべきであり,それによって散発的な臨床報告の迅速な調査が可能となる.著者らとO'Leary and Maldonadoらによる付随論説(https://doi.org/10.1542/peds.2021-052644)では,感染力が強く致死的となりうるSARS-CoV-2感染症に対するワクチン接種の利点は,明らかにリスクを上回ると強調する.

 

 

 

 

 

 

 

 

【ドイツの高齢者におけるBNT162b2ワクチン接種に対する

遅延した抗体およびT細胞応答】

Schwarz T, Tober-Lau P, Hillus D, Helbig ET, Lippert LJ, Thibeault C, et al. Delayed antibody and T-cell response to BNT162b2 vaccination in the elderly, Germany. Emerg Infect Dis. 2021 Aug [date cited].

https://doi.org/10.3201/eid2708.211145.

Abstract

ドイツでは,高齢者71人(中央値81歳)と医療従事者123人(中央値34歳)の間で,BNT162b2ワクチン接種後の抗体およびT細胞応答の遅延と低下が認められた.これらのデータは,コロナウイルス感染症に対するnonpharmaceutical interventionsが依然として重要であり,高齢者に対する追加の予防接種が必要になるかもしれないことを強調している.

Main

SARS-CoV-2のパンデミックにより,特に高齢者など重症化や死亡のリスクが高い人を対象としたワクチンが緊急に必要とされている(1)mRNAワクチンBNT162b2Pfizer-BioNTech, https://www.pfizer.com)のCOVID-19に対する有効性は,2回目接種後7日目から> 90%と報告されており,年齢層を問わず一貫して強固な抗体およびT細胞応答が示されている(2-4).しかし,BNT162b2の有効性試験では,> 75歳の参加者はわずか4.3%だった(4).高齢者は一般的にワクチン接種後の免疫応答がより弱いため,より詳細な調査が必要である(4,5)

The Study

前向き観察コホート研究において,我々は若年および高齢BNT162b2ワクチン接種者の2つのコホートにおけるSARS-CoV-2特異的抗体,IgGアビディティの成熟(maturation of IgG avidity),SARS-CoV-2特異的T細胞のインターフェロン-γ(IFN-γ)放出(interferon-γ (IFN-γ) release of SARS-CoV-2specific T cells)を調査した(Table).参加者は,CharitéUniversitätsmedizin Berlinで実施された2つの研究から募集した.いずれもヘルシンキ宣言とGood Clinical Practicehttps://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e-6-r2-guideline-good-clinical-practice-step-5_en.pdf)に基づいて実施され,地元の倫理委員会で承認された(EA4/244/20およびEA4/245/20).

1のコホートは,医療従事者123人で構成され、年齢中央値は34歳(IQR 20-64)だった.第2のコホートは,介護施設の高齢者71人で,年齢中央値は81歳(IQR 70-96)だった.血液サンプルは,1回目のワクチン接種前(0週目),2回目のワクチン接種直前(3週目),2回目のワクチン接種後4週目(7週目)に採取された.ワクチン誘発性抗体反応と回復期SARS-CoV-2感染を識別するために,ヌクレオカプシドとスパイクを抗原として含むSeraSpot Anti-SARS-CoV-2 IgGマイクロアレイベースのイムノアッセイ(Seramun Diagnostica GmbH, https://www.seramun.com)を使用した(Appendix).医療従事者123人のうち10人,高齢者71人のうち1人が初回接種前に抗ヌクレオカプシドまたは抗スパイクIgG反応を示したため,以降の解析から除外した.

3週目の時点で,若年者コホートでは93/107人(86.9%, 95%CI 79.2%-92.0%)がSARS-CoV-2受容体結合ドメイン(RBDIgGに反応したのに対し,高齢者コホートでは16/52人(30.8%, 95%CI 19.9%-44.3%)しか反応しなかった.7週目の時点で,抗体反応率は両コホートで上昇し,若年層では112/113人(99.1%, 95%CI 95.2%-100.0%),高齢者コホートでは64/70人(91.4%, 95%CI 82.5%-96.0%)となった(Figure, panel A; Appendix Table).SARS-CoV-2 RBD IgGレベルを比較すると,3週目(p< 0.0001)と7週目(p= 0.0003)の両方で2つのコホートに有意差があり(Appendix Table),高齢者では抗体反応が大幅に遅延し,全体的に低下していることがわかった.さらに,SARS-CoV-2スパイク抗原であるS1サブドメインとスパイクタンパク質全体に対する抗体反応についても,同様の動態とコホート間の差異が観察された(Appendix Table, Figure).

 

Figure: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)–specific antibody and T-cell response after vaccination with BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) in the elderly, German.

A) SARS-CoV-2 RBD IgG measured in serum of BNT162b2-vaccinated younger participants (healthcare workers) before the first vaccination (n = 100, week 0), 3 weeks after the first vaccination (n = 107, week 3), and 4 weeks after the second vaccination (n = 113, week 7) and from elderly participants at week 0 (n = 70), week 3 (n = 52), and week 7 (n = 70) using the SeraSpot Anti-SARS-CoV-2 IgG assay (Seramun Diagnostica GmbH, https://www.seramun.com). B) Neutralizing capacity of antibodies measured at week 3 and 7 in the young and elderly cohorts using the ELISA-based surrogate virus neutralization test (sVNT) cPass (medac GmbH, https://international.medac.de). C) SARS-CoV-2 spike IgG avidity analyzed in the healthcare workers cohort (n = 30) and elderly cohort (n = 16) at week 3 and 7. D) At week 7, whole blood from vaccinated elderly participants (n = 43) and young participants (n = 71) was stimulated ex vivo with components of the S1 domain of the spike protein for 24 h, and IFN-γ concentration in the supernatant was detected by ELISA. Dotted lines indicate the manufacturer’s specified threshold for RBD IgG >1 S/Co, for sVNT >30%, and for avidity 40–60% borderline avidity and >60% high avidity. For IGRA, we defined an arbitrary threshold at 334.2 mIU/mL. p value was calculated by the nonparametric Mann Whitney U test, and the median and interquartile range are depicted. ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; IFN-γ, interferon-γ; IU, international units; NS, not significant; RBD, receptor-binding domain; S/CO, signal-to-cutoff ratio; sVNT, surrogate virus neutralization test.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)–specific antibody and T-cell response after vaccination with BNT162b2 (Pfizer-BioNTech, https://www.pfizer.com) in the elderly, Germany. A) SARS-CoV-2 RBD IgG measured in serum of BNT162b2-vaccinated younger participants (healthcare workers) before the first vaccination (n = 100, week 0), 3 weeks after the first vaccination (n = 107, week 3), and 4 weeks after the second vaccination (n = 113, week 7) and from elderly participants at week 0 (n = 70), week 3 (n = 52), and week 7 (n = 70) using the SeraSpot Anti-SARS-CoV-2 IgG assay (Seramun Diagnostica GmbH, https://www.seramun.com). B) Neutralizing capacity of antibodies measured at week 3 and 7 in the young and elderly cohorts using the ELISA-based surrogate virus neutralization test (sVNT) cPass (medac GmbH, https://international.medac.de). C) SARS-CoV-2 spike IgG avidity analyzed in the healthcare workers cohort (n = 30) and elderly cohort (n = 16) at week 3 and 7. D) At week 7, whole blood from vaccinated elderly participants (n = 43) and young participants (n = 71) was stimulated ex vivo with components of the S1 domain of the spike protein for 24 h, and IFN-γ concentration in the supernatant was detected by ELISA. Dotted lines indicate the manufacturer’s specified threshold for RBD IgG >1 S/Co, for sVNT >30%, and for avidity 40–60% borderline avidity and >60% high avidity. For IGRA, we defined an arbitrary threshold at 334.2 mIU/mL. p value was calculated by the nonparametric Mann Whitney U test, and the median and interquartile range are depicted. ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; IFN-γ, interferon-γ; IU, international units; NS, not significant; RBD, receptor-binding domain; S/CO, signal-to-cutoff ratio; sVNT, surrogate virus neutralization test.

 

さらに,高齢者における抗体反応の遅延と低下を,surrogate virus neutralization testsVNTcPassmedac GmbH, https://international.medac.de)を用いた機能的中和能力の測定により確認した(Appendix(6)3週目の時点で,血清中の中和能力を有していたのは,高齢者24/52人(46.2%, 95%CI 33.3%-59.5%)のみで,一方,若年者は97/107人(90.7%, 95%CI 83.7%-94.8%, p< 0.0001)(Figure)であった.また,高齢者のsVNT力価の中央値は,若年層に比べて有意に低かった(26.4%[IQR 6.8%-40.9%] vs 60.2%[IQR 45.0%-76.4%]; p< 0.0001)(Appendix Table).高齢者では,7週目までに中和抗体反応率が63/70人(90.0%, 95%CI 80.8%-95.1%)に上昇したものの,sVNT力価の中央値は若年者に比べて有意に低いままであった(89.6%[IQR 70.9%-95.2%] vs 96.7%[IQR 95.6%-97.2%], p< 0.0001)(Appendix Table).

3週目に血清反応を示した高齢者16人と無作為に選んだ若年者30人全員のIgGアビディティの成熟度を明らかにするため,modified SARS-CoV-2 S1 IgG ELISAEuroimmun, https://www.euroimmun.com)を適用した(Appendis Figure 2).高齢者の抗体反応の遅延は,結果に反映されている.7週目の時点で,S1 IgGアビディティ指標が> 60の高値を示したのは高齢者では8/16人(50.0%, 95%CI 28.0%-72.0%)のみで,一方,若年者では28/30人(93.3%, 95%CI 78.7%-98.8%)であった(Figure, panel C).その結果,相対的IgGアビディティ指標の中央値は,高齢者よりも若年者の方が有意に高かった(76.2%[IQR 67.6%-82.9%] vs 59.3%[IQR 55.3%-68.9%]; p= 0.0002)(Figure, panel C).

抗体反応に加え,7週目にS1ペプチドで刺激したT細胞のIFN-γ放出アッセイ(IGRA)(Euroimmun)(Appendix)により,SARS-CoV-2スパイク特異的T細胞応答を評価した.IGRAの結果が規定の閾値(Appendix)を超えた者の割合は,高齢者の方が若年者よりも有意に低かった(51.2%[95%CI 36.8%-65.4%] vs 84.5%[95%CI 74.4%-91.1%], p= 0.0002).また,S1によるIFN-γ放出量の中央値は,高齢者では若年者に比べて有意に減少した(707.3 mIU/mL [IQR 216-1,392] vs 2184 mIU/mL [IQR 1,274-2,484]; p< 0.0001)(Figure, panel D).一方,mitogen stimulation後のIFN-γ放出量については,2つのコホート間で有意な差は認められず,高齢者のIFN-γ応答が全般的に低下していないことが示された(p= 0.77)(Figure, panel D; Appendix Table).

以上のことから,BNT162b2ワクチン接種は,獲得免疫の両armを誘導する: SARS-CoV-2特異的抗体SARS-CoV-2特異的T細胞であるしかし,高齢者では若年層に比べて細胞性および液性免疫応答が遅延し,より強固でなくなることがわかった.本研究の限界は,他のCOVID-19ワクチンに関するデータがないことである.さらに,高齢者に多く見られる基礎疾患や薬剤(Table)が、ワクチン誘発性免疫応答を障害する可能性も除外できない.例えば,透析を受けている患者は,透析を受けていないワクチン接種を受けた同年齢の患者に比べて,抗体反応が有意に低い(E. Schrezenmeier et al., unpub. data, http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.03.31.21254683).

 

 

Table:

 

我々のデータは,高齢者におけるBNT162b2の免疫原性の遅延と低下を示唆する他の報告に支持されている(5,7; D.A. Collier et al., unpub. data, http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.02.03.21251054).BNT162b2に関する我々の観察結果と同様に,免疫老化(immunosenescence)と呼ばれる加齢による免疫機能の低下の影響はよく知られており,高齢者における感染症罹患率やvaccine failureの原因となっている(8).インフルエンザウイルスやB型肝炎ウイルスに対するワクチン誘発性免疫応答の低下はよく知られているが(9,10)mRNAワクチンに関してはそのようなデータは少ない.

BNT162b22回接種しても,長期療養施設などの高齢者におけるSARS-CoV-2アウトブレイクを完全には防げない可能性があることには注意が必要であり,これは免疫応答反応の遅れや低下が原因であると考えられる.しかし,ワクチン接種は重症化を防ぐことができる(11-13)

Conclusions

BNT162b22回目接種から4週間後の高齢者の免疫応答は,若年者のレベルにほぼ達していたが、ごく一部の高齢者は強固な抗体とT細胞応答を示さなかった.しかし,防御の免疫学的な相関関係は依然として不明であり,ワクチン接種後に防御効果がない,あるいは不完全な者を特定することは依然として困難である.したがって,リスクの高いグループへのワクチン接種のみに焦点を当てた戦略では,重篤な疾患のリスクを抱える者を防御するには不十分である可能性がある.高齢者の場合,介護者や身近な者へのワクチン接種を優先すべきである.さらに,高齢者にBNT162b22回接種してもブレイクスルー感染が多発していることが明らかになった場合には,ブースター接種,接種量の変更,または別のCOVID-19ワクチンの使用を検討すべきである.

これらの結果は,2回目のワクチン接種を延期して1回目のワクチンを広く接種することに重点を置いたワクチン接種戦略に特に関連している.このような方法では,比較的低い免疫レベルの高齢者が長期にわたって残る可能性があるため,マスクの使用や定期的な検査など,nonpharmaceutical interventionsが必要であることが強調される.

 

References

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10) McElhaney  JE, Verschoor  CP, Andrew  MK, Haynes  L, Kuchel  GA, Pawelec  G. The immune response to influenza in older humans: beyond immune senescence. Immun Ageing. 2020;17:10.

11) Cavanaugh  AM, Fortier  S, Lewis  P, Arora  V, Johnson  M, George  K, et al. COVID-19 outbreak associated with a SARS-CoV-2 R.1 lineage variant in a skilled nursing facility after vaccination program—Kentucky, March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:639–43.

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13) Tober-Lau  P, Schwarz  T, Hillus  D, Spieckermann  J, Helbig  ET, Lippert  LJ, et al. Outbreak of SARS-CoV-2 B.1.1.7 lineage after vaccination in long-term care facility, Germany, February–March 2021.[ [Epub ahead of print]. Emerg Infect Dis. 2021; (Jun):XX.

 

 

 

 

 

 

 

BNT162b2は中和抗体と多特異的T細胞を誘導する】

Sahin, U., Muik, A., Vogler, I. et al. BNT162b2 vaccine induces neutralizing antibodies and poly-specific T cells in humans. Nature (2021).

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03653-6.

Abstract

SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質(S)をコードするヌクレオシド修飾メッセンジャーRNAmRNA)をプレフュージョン構造において安定化させ脂質ナノ粒子(LNP)に封入したBNT162b2は,COVID-19の予防に95%の有効性を示した1).今回我々は,健常成人(1855歳)を対象とした第1/2相試験2)で得られたBNT162b2のプライム・ブーストによる免疫応答のデータを発表する.BNT162b2は強い抗体反応を引き起こし,SARS-CoV-2血清50%中和幾何平均力価は,COVID-19ヒト回復期サンプル(HCS: human convalescent samples)におけるブースト後1週間の力価よりも最大3.3倍高かった.BNT162b2誘導血清は,SARS-CoV-2 S変異株を含む22種類の疑似ウイルスを中和した.ほとんどの参加者がIFNγまたはIL-2陽性CD8+およびCD4+ Tヘルパータイプ1TH1T細胞応答を示し,ブースト後9週間の全観察期間を通じて検出された.pMHC multimer technologyにより,頻繁に出現するMHC対立遺伝子で提示され,変異株で保存されているいくつかのBNT162b2誘導エピトープが同定された.ブースト1週間後には,初期に分化したエフェクターメモリーフェノタイプのエピトープ特異的CD8+T細胞が循環CD8+T細胞全体の0.022.92%を占め,8週間後には0.010.28%が検出された.以上のことから,BNT162b2は忍容性の高い用量で,変異株の広範で保存されているエピトープに対する獲得液性免疫応答および多特異的細胞性免疫応答を誘発することがわかった.