COVID-19関連追加(2021623-3mRNAワクチンについてその16

当院HP関連ファイル:

2021426日(妊娠中女性におけるmRNAワクチンの安全性の中間報告)

 

COVID-19 mRNAワクチンと画像上の同側腋窩リンパ節反応性との関連について】

Adin ME, et al. Association of COVID-19 mRNA Vaccine With Ipsilateral Axillary Lymph Node Reactivity on Imaging. JAMA Oncol. Published online June 10, 2021.

https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.1794.

Methods

Yale New Haven病院で20201211日〜202131日においてFDG-PET/CTスキャンを受けた全患者(n= 1290)を対象に,COVID-19ワクチン接種の有無をスクリーニングした.COVID-19ワクチンを少なくとも1回接種した68人の患者を解析した.68人のうち67人が腫瘍学的適応のためにPET/CTを受けていたが,ワクチン接種部位の同側にadenopathyを認めた者はなかった.リンパ節の活性の強さはDeauville基準1)で評価され、縦隔のblood poolより強いactivityは反応性とした.

Results

同側腋窩リンパ節反応(reactive ipsilateral axillary lymph nodesは,これら68人の患者のうち9人(13%),女性7人,男性2人に発症した.1回目のワクチン接種後では41人のうち2人(5%),2回目のワクチン接種後では27人のうち7人(26%)に発症し(Fisher exact P= 0.02; odds ratio [OR], 0.15; CI, 0.01-0.89),Pfizer社製ワクチンでは3人(15%),Moderna社製ワクチンでは4人(57%)に発症した(Table 1ワクチン2回目接種からFDG-PET/CTスキャンまでの期間の中央値は,リンパ節反応があった患者では10日,リンパ節反応がなかった患者では12日であった(Table 2CTスキャンでは,腋窩リンパ節が腫大(短軸方向に10mm以上)していたのは,非反応性の患者59人のうち1人(2%),反応性の患者9人のうち5人(56%)であった(Fisher exact P< 0.001; OR, 0.02; 95% CI, 0.01-0.19.全体として,FDG活性(FDG-activty)が注射部位に認められたのは,Pfizer社製ワクチンでは51人のうち6人(12%),Moderna社製ワクチンでは17人のうち2人(12%)であった.

 

 

Table 1:

Table 2:

Discussion

本試験では,PETでリンパ節反応が認められた患者のうち,CT所見でリンパ節腫大が認められたのは5人(56%)のみであった.このコホートでは,ワクチンに対する炎症性免疫反応によると思われる結節性のFDG取り込み増加がワクチン接種後32日まで観察され,悪性疾患を模倣または隠蔽するリスクの可能性がある.同側の腋窩リンパ節に転移する傾向のあるがん(乳がん,メラノーマ,リンパ腫)の患者は,過去に転移した,または転移した可能性のある部位とは反対側でCOVID-19ワクチンを接種すべきである.

Conclusions

同側腋窩結節性反応(Ipsilateral axillary nodal reactivityは,COVID-19 mRNAワクチンの筋肉内接種後によく見られ,1回目接種後よりも2回目接種後に多く見られ,Pfizer社製ワクチンよりもModerna社製ワクチンでより多く見られる

 

 

 

 

 

 

 

COVID-19 mRNA ワクチン接種前後の精子パラメータ】

Gonzalez DC, et al. Sperm Parameters Before and After COVID-19 mRNA Vaccination.

JAMA. Published online June 17, 2021.

https://doi.org/10.1001/jama.2021.9976.

Methods

マイアミ大学で行われたこの単施設の前向き研究では,大学病院内に掲示されたチラシと内部リストサーブの電子メールを通じて,mRNA COVID-19ワクチンを接種する予定の18歳〜50歳までの健常ボランティアを募集した.男性は,不妊症の基礎疾患がないことを確認するために,事前にスクリーニングを行った.COVID-19症状がある者,または90日以内に検査陽性であった者は除外した.参加者は,27日間の禁欲(abstinence)後,1回目ワクチン接種前と2回目ワクチン接種から約70日後に精液サンプルを提供した.精子解析は,世界保健機関(WHO)のガイドラインに基づき,訓練を受けたアンドロロジスト(andrologist)によって行われ,精液量,精子濃度,精子運動性,全運動精子数(TMSC: total motile sperm count)が測定された.

Results

20201217日〜2021112日において,45人の男性がボランティアとして参加した(年齢中央値, 28[IQR, 25-31]).フォローアップサンプルは,2回目接種後,中央値で75日目(IQR, 70-86)に採取した.本試験は2021424日に終了した.禁欲期間は,ベースラインサンプルは中央値で2.8日(IQR, 2-3),フォローアップサンプルは中央値で3日(IQR, 3-4)であった.45人の男性のうち,21人(46.7%)がBNT162b2を接種し,24人(53.3%)がmRNA-1273を接種した.ベースラインの精子濃度は2600/mLIQR, 19.5-34),TMSC3600万(IQR, 18-51)だった.2回目ワクチン接種後,精子濃度の中央値は3000/mLIQR, 21.5-40.5; P= 0.02),TMSCの中央値は4400万(IQR, 27.5-98; P= 0.001)と有意に上昇した.精液量と精子運動性も有意に増加した(Table).

ワクチン接種前には45人のうち8人が乏精子症であった(濃度中央値, 850/mL [IQR, 5.1-12]).この8人のうち7人はフォローアップにおいて正常精子域まで精子濃度が増加し(中央値, 2200/mL [IQR, 17-25.5]),1人は乏精子症のままであった.ワクチン接種後に無精子症になった男性はいなかった.

waterfall plotは,各男性のTMSCにおけるベースラインからの参加者内変化(range, 2200-9300万)を示している(Figure).

Table: Change in Semen Analysis Parameters Before and After COVID-19 Vaccination.

Figure: Waterfall Plot Showing Changes in Total Motile Sperm Count Parameters Within Participants Before and After COVID-19 Vaccination.

Discussion

COVID-19 mRNAワクチンの2回接種前後の精子パラメータを調べた本研究では,健常男性の少人数コホートにおいて,どの精子パラメータにも有意な減少は認められなかった.ワクチンには活性化ウイルス(live virus)ではなくmRNAが含まれているため,ワクチンが精子のパラメータに影響を与える可能性は低いと考えられる.これらの結果は,すべての精子パラメータに統計的に有意な増加を示したが,変化の大きさは通常の個人差の範囲内であり,平均への回帰の影響を受けている可能性がある.さらに,この増加は,2回目のサンプルを採取するまでの禁欲期間が長くなったことによるものかもしれない.乏しい精子症の男性では,さらなる低下は見られなかった.

 

 

 

 

 

 

 

【妊娠中・授乳中の女性におけるCOVID-19 mRNAワクチンの免疫原性について】

Collier AY, et al. Immunogenicity of COVID-19 mRNA Vaccines in Pregnant and Lactating Women. JAMA. 2021;325(23):2370-2380.

https://doi.org/doi:10.1001/jama.2021.7563.

Abstract

Importance

妊娠中の女性はCOVID-19による罹患率や死亡率のリスクが高いとされているが,COVID-19ワクチンの第3相試験からは除外されている.そのため,これらの集団におけるワクチンの安全性と免疫原性に関するデータは限られている.

Objective

妊娠中および授乳中の女性におけるCOVID-19メッセンジャーRNAmRNA)ワクチンの免疫原性を,新たなSARS-CoV-2 VOCsに対するものも含めて評価する.

Design, Setting, and Participants

202012月〜20213月までにCOVID-19ワクチンを接種した女性103人と,20204月〜20213月までにSARS-CoV-2感染が確認された女性28人を,探索的、記述的、前向きコホート研究として登録した(最終追跡日は2021326日).この研究では,mRNA-1273Moderna)またはBNT162b2Pfizer-BioNTechCOVID-19ワクチンのいずれかを接種した妊娠中の女性30人,授乳中の女性16人,非妊娠および非授乳女性57人と,SARS-CoV-2感染が確認された妊娠中の女性22人,非妊娠女性6人を登録した.

Main Outcomes and Measures

妊娠中,授乳中,および非妊娠女性を対象に,ワクチン接種後のSARS-CoV-2受容体結合ドメイン結合(RBD binding),中和,および機能的非中和抗体応答を評価した.スパイク特異的T細胞応答は,IFN-γ酵素結合免疫スポット(IFN-γ enzyme-linked immunospot)アッセイとマルチパラメーター細胞内サイトカイン染色(multiparameter intracellular cytokinestaining)アッセイを用いて評価した.SARS-CoV-2 USA-WA1/2020株,およびB.1.1.7B.1.351変異株に対する液性および細胞性免疫応答を測定した.

Results

本研究では,COVID-19 mRNAワクチンの接種を受けた1845歳の女性103人(非ヒスパニック系白人 66%)を登録した.2回目ワクチン接種後,妊娠中の女性4人(14%; SD, 6%),授乳中の女性7人(44%, SD, 12%),非妊娠女性27人(52%, SD, 7%)で発熱が報告された.ワクチン接種後の妊娠中,授乳中,非妊娠女性には,結合抗体,中和抗体,機能的非中和抗体,CD4およびCD8 T細胞応答が認められたまた,乳児臍帯血や母乳にも結合抗体や中和抗体が認められたSARS-CoV-2 B.1.1.7およびB.1.351 VOCsに対する結合抗体価および中和抗体価は低下していたが,T細胞応答は変異株に対しても維持されていた

 

 

Figure 1: SARS-CoV-2 Binding and Functional Antibody Responses in Serum From Vaccinated and Unvaccinated, Infected Pregnant, Lactating, and Nonpregnant Women.

This figure presents serum binding and functional antibody responses following COVID-19 vaccination and SARS-CoV-2 infection among women 45 years or younger.

A and B, Each panel compares vaccine antibody responses at 2 through 8 weeks after the second dose to nonpregnant and pregnant women who were unvaccinated and infected. Thirteen women (7 nonpregnant, 4 pregnant, and 2 lactating) who had baseline samples collected within 7 days of their first vaccine dose were selected based on the earliest sample availability and were analyzed as a negative assay control.

C, D, and E, Systems serology was used to quantify spike-specific antibody–dependent neutrophil phagocytosis (ADNP), antibody–dependent complement deposition (ADCD), and antibody–dependent monocyte cellular phagocytosis (ADCP).

For an explanation of antibody binding, neutralizing, and systems serology assays see Table 2. The red bars indicate the median; the dotted lines in panels A and B, the limit of detection; C3, complement component 3; NT50, neutralizing antibody titer serum dilution.

 

Figure 2: SARS-CoV-2 Binding and Neutralizing Antibody Responses in Infant Cord Blood and Breast Milk From Women Following Vaccination or Infection.

A and B, The paired sera samples from maternal blood and cord blood at delivery were used to measure transplacental transfers of the SARS-CoV-2 receptor binding domain (RBD) and binding neutralizing antibody levels after 2 doses of vaccines compared with levels in women who were not vaccinated but were infected with SARS-CoV-2.

C, D, and E, Paired sera samples and breast milk from lactating participants were used to assess IgG and IgA RBD binding antibody and neutralizing antibody levels and compare them between women who were vaccinated and women who were not vaccinated but were infected with SARS-CoV-2. Three participants (green data points) were vaccinated during pregnancy and provided breast milk in the immediate postpartum period. These 3 participants are included as vaccinated in the figure and are included in Table 1 with the pregnant group.

An explanation of binding and neutralizing assays can be found in Table 2. The red bars indicate the median and the dotted lines, the limit of detection.

 

 

Figure 3: SARS-CoV-2 Spike–Specific Cellular Immune Responses in Vaccinated Pregnant, Lactating, and Nonpregnant Women.

Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) following 2 doses of vaccines were stimulated with SARS-CoV-2 USA-WA1/2020 spike peptides. The T-cell responses were measured using IFN-γ enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays and multiparameter intracellular cytokine staining assays to assess IFN-γ total CD4 T cells, CD45RA− CD27+ central memory CD4 T cells, total CD8 T cells, and CD45RA− CD27+ central memory CD8 T cells.

The red bars indicate the median and the dotted lines, the limit of detection. See Table 2 for an explanation of ELISPOT and ICS assays.

 

 

Figure 4: Vaccine-Elicited Humoral and Cellular Immune Responses Against SARS-CoV-2 Variants of Concern.

Serum receptor binding domain (RBD) IgG binding antibody titers and neutralizing antibody titers (NT50) were compared with SARS-CoV-2 wild-type USA-WA1/2020 and variants of concern B.1.1.7 and B.1.351 following 2 doses of vaccines, as well as in cord blood and in breast milk. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were stimulated with SARS-CoV-2 wild-type USA-WA1/2020, B.1.1.7, and B.1.351 spike peptides. IFN-γ T-cell responses were measured using enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays and multiparameter intracellular cytokine staining assays gated on total CD4 T cells, CD45RA−CD27+ central memory CD4 T cells, total CD8 T cells, and CD45RA− CD27+ central memory CD8 T cells.

The red bars indicate the median and the dotted lines, the limit of detection. See Table 2 for an explanation of antibody binding and neutralizing assays and ELISPOT and ICS assays.

 

 

Table 1: Characteristics of Participants (n=103).

 

 

Table 2: Glossary of Immunologic Assays.

 

Discussion

乳児臍帯血に結合抗体と中和抗体が検出されたことから,母体の抗体が効率的に胎内移行することが示唆された.脆弱な新生児を百日咳から守るために,妊娠中にジフテリアと破傷風のトキソイドおよび無細胞性百日咳ワクチン(acellular pertussis vaccination)の接種が推奨されているのと同様に,妊娠中に母体にCOVID-19ワクチンを接種することで,ワクチン接種を受ける資格のない新生児にも同様の効果がもたらされる可能性がある.また,妊娠中にワクチンを接種した参加者の初期の母乳を除いて,母乳中のIgA応答は低かったものの,ワクチン接種により母乳中に結合抗体および中和抗体が誘発された.呼吸器病原体に特異的なIgG抗体とIgA抗体の母乳中における産生量の違いは,母体感染やワクチン接種の状況で報告されており23)今後は,新生児への母乳中の抗体の供給を最適化するワクチン接種のタイミングを明確にすることに焦点を当てるべきである.他の研究でも同様に,ワクチン接種後の母乳中にスパイク特異的結合抗体が存在することが報告されている24)本研究の結果は,臍帯血と母乳の両方に中和抗体が存在することを示し,これらの研究を補完するものであり,母体のワクチン接種によって新生児が保護される可能性を示唆している

最近の報告15)25)26)と同様に,英国で最初に同定されたB.1.1.7変異株,特に南アフリカで最初に同定されたB.1.351変異株に対しては,血清中和抗体価の低下が認められた.ワクチンを接種した妊婦と乳児臍帯血では,これらの変異株に対する中和抗体価の低下が見られた一方,これらの変異株に対する非中和抗体結合率,CD4およびCD8 T細胞応答は,妊娠中および非妊娠女性のいずれにおいても,ワクチン接種後に最小限の減少が認められたこれらのデータは,SARS-CoV-2 VOCsに対する中和抗体よりも,機能的非中和抗体および細胞性免疫応答に対する交差反応が大きい可能性を示唆しているCOVID-19感染および疾患からの保護におけるこれらの異なる免疫応答メカニズム上の役割はまだ明らかにされていないが,非ヒト霊長類のデータは,液性および細胞性免疫反応の両方が保護に寄与している可能性を示唆している17)

Conclusion and Relevance

利用できるサンプルを用いたこの探索的解析では,COVID-19 mRNAワクチン接種は妊婦に免疫原性を示し,ワクチン誘発性抗体は乳児臍帯血および母乳に移行したワクチン接種した妊娠中および非妊娠中の女性は,SARS-CoV-2 VOCsに対して交差反応性抗体応答とT細胞応答を示した

 

References

15) Wu  K, Werner  AP, Koch  M,  et al.  serum neutralizing activity elicited by mRNA-1273 vaccine.   N Engl J Med. 2021;384(15):1468-1470.

doi:10.1056/NEJMc2102179

17) McMahan  K, Yu  J, Mercado  NB,  et al.  Correlates of protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques.   Nature. 2021;590(7847):630-634.

doi:10.1038/s41586-020-03041-6

23) Atyeo  C, Alter  G.  The multifaceted roles of breast milk antibodies.   Cell. 2021;184(6):1486-1499.

doi:10.1016/j.cell.2021.02.031

24) Baird  JK, Jensen  SM, Urba  WJ, Fox  BA, Baird  JR.  SARS-CoV-2 antibodies detected in human breast milk post-vaccination.   MedRxiv. Preprint posted online March 2, 2021.

doi:10.1101/2021.02.23.21252328

25) Muik  A, Wallisch  A-K, Sänger  B,  et al.  Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited human sera.   Science. 2021;371(6534):1152-1153.

doi:10.1126/science.abg6105

26) Liu  Y, Liu  J, Xia  H,  et al.  Neutralizing activity of BNT162b2-elicited serum.   N Engl J Med. 2021;384(15):1466-1468.

doi:10.1056/NEJMc2102017