COVID-19関連追加(2021624日)ワクチン副作用とT型IFN応答

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2021129日(T型インターフェロン活性障害について)

SARS-CoV-2ワクチンの副作用は,侵入したmicroorganismに対する正常な生理反応であるI型インターフェロンの一過性の産生を反映しているのかもしれない】

Sprent J, King C. COVID-19 vaccine side effects: The positives about feeling bad.

Science Immunology  22 Jun 2021:

Vol. 6, Issue 60, eabj9256

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abj9256.

流行から1年以内に,複数のワクチンが開発された前例はなく(COVID-19の原因であるSARS-CoV-2ウイルスに対するワクチン),計り知れない成果である.開発された多くのワクチン有効性は予想を超えており,流行が間もなく過去のものとなることに大きな期待が寄せられている.しかし,いくつかの課題が残っている.先進国ではワクチンの接種が完了しておらず,多くの発展途上国でもまだ始まったばかりで,ウイルスに対する世界的な集団免疫の獲得には数年かかることが予想される.特に若年層はCOVID-19に感染しても最小限あるいは無症状であり,十分に対処できるため,ワクチン接種を躊躇する傾向が持ち上がっている.さらに、COVID-19ワクチンにはかなりの副作用(side effects)があることがよく知られている; 実際,一部の集団では,これらの副作用に対する恐怖感はSARS-CoV-2感染そのものに対する恐怖感に近いものがある.それでは、COVID-19ワクチンの副作用とはいったい何なのだろう,そして逆説的に有益になりうるのだろうか.

Pfizer社とModerna社のmRNAワクチンは,その急速な開発・製造に伴い,ワクチン接種の副作用に関して最も注目されている(1, 2).他のワクチンと同様に,これらの影響は,まれに遅発性の局所的なアレルギー反応の結果として現れることがある.しかし,ほとんどの場合,主な症状は発熱,頭痛,筋肉痛,全身倦怠感の組み合わせで,2回目以降の接種者の約60%に見られる.これらの症状は厄介になることがあり,新聞や一流科学雑誌でコメントされてきた.しかし,免疫応答が続いているという漠然とした言及以外,副作用の実際の原因については,ほとんど注目されていない.では,これらの影響の原因は何だろうか?ここで述べたように,ほとんどの症状は,免疫応答の初期段階で重要な役割を果たすサイトカイン,すなわちI型インターフェロン(IFN-I)が過剰に産生されたことに起因している可能性が高い

IFN-Iの特徴と機能については,他で検討されている(3, 4).簡単に言えば,IFN-Iは,IFN-β,IFN-αの複数のサブタイプ,および他のいくつかのIFNの混合物から構成される(comprise).IFN-Iと近縁のIFN-IIIIFN-λ)は,病原体と接触した直後に産生され,強力な抗ウイルス作用を持ち,IFN-Iは全身を通して,そしてIFN-IIIは呼吸器系に作用する.これらの効果により,局所的なウイルス複製が抑制され,ウイルスが他の場所に拡散するのを防ぐことができる.IFN-Iは,主にマクロファージや樹状細胞(DC: dendritic cells)(通常の樹状細胞と形質細胞様樹状細胞を含む)によって産生され,ウイルスあるいは細菌などの病原体が発現する病原体関連分子パターン(PAMPs: pathogen-associated molecular patterns)との相互作用によって誘発される(Figure 1).PAMPsは,DCが発現する相補的なパターン認識受容体(PRR: pattern recognition receptors),すなわちtoll様受容体(TLRs: toll-like receptors)やRIG-I様受容体ファミリーのメンバーと相互作用する.mRNAベースのワクチンの場合,PAMPmRNA)は,複数のPRR,すなわちTLR7TLR8TLR9RIG-IMDA5によって認識される

Figure 1: mRNA vaccine activation of DC and induction of type I interferon. After uptake, mRNA is translated into spike protein and presented as cell-surface MHC-bound peptides to CD4+ and CD8+ T cells. Cytosolic sensing of RNA by RIG-I and MDA-5 plus TLR binding within endosomes leads to activation of IRF3/7 and NF-κB, which bind to DNA inducing gene transcription, and production of IFN-I and pro-inflammatory cytokines, respectively. Through up-regulation of DC costimulatory molecules, production of stimulatory cytokines, and a direct action on T cells, IFN-I guides and promotes the adaptive immune response of T and B cells.

 

 

IFN-Iの受容体であるIFNARは,すべての有核細胞に発現しており、そのリガンドとの接触により,一連の複雑な細胞内シグナル伝達イベントが引き起こされ,関係する病原体に拮抗するさまざまなサイトカインやその他のメディエーターが産生される.特に,IFN-Iの早期産生は,最適な免疫応答を起こすために重要である.IFN-IDCの活性化を誘導し,それによってDCがナイーブCD4+およびCD8+T細胞に抗原を提示することを可能にする(Figure 1).活性化CD4+細胞はB細胞による特異的抗体産生を刺激し,CD8+細胞は細胞溶解性エフェクター細胞(cytolytic effector cells)に分化する.これら2つのT細胞サブセットに対して,IFN-Iは,DCの免疫原性を向上させ、特にT細胞の活性化を共刺激(costimulate)する分子の表面発現を上昇させることで,部分的に作用するさらに,IFN-IT細胞を直接刺激し,CD4+およびCD8+T細胞の両方にとって,T細胞の最適な増殖と長寿命の記憶細胞(long-lived memory cells)の形成を促進する

病原性の高いウイルスの場合,IFN-Iの生成が過剰になり,病原性の高い”サイトカインストーム”を引き起こすことがある(3, 4)しかし,SARS-CoV-2IFN-Iの産生に拮抗し,たとえ重症患者であっても血中のIFN-I,特にIFN-βが正常レベル未満になることから,COVID-19の場合はそうではないと考えられる(5).したがって,重症COVID-19に伴い検出されるIL-6などの炎症性サイトカインの過剰産生がIFN-Iを介したものである可能性は低いと思われる.さらに,重症患者では,IFN-Iに対する自己抗体が高レベルであることが多いことも注目される(6)この所見は,これらの患者の重症度が,感染の早期ステージにおけるIFN-Iの不足(paucity)と関連していることを示唆している.この考えを裏付けるように,外因性IFN-Iの注入(infusion of exogenous IFN-I)は,疾患早期に行うと効果的であり,また予防的に,特に鼻腔内に投与すると効果的である証拠が蓄積されている.しかし,疾患後期にIFN-I療法を行うと,病態を増悪させるのか,それとも単に効果がないのかという重要な問題はまだ明らかではない.しかしながら現時点では,他のウイルスとは対照的に,SARS-CoV-2感染の間,IFN-Iが病原性影響を持つという証拠はほとんどない.

現時点で我々は,SARS-CoV-2感染に対するワクチン接種後のIFN-I産生に関する直接的な証拠を見つけることはできていないしかし,他のmRNAワクチンがIFN-Iを強力に誘導することが知られていることを考えると(7),この可能性はより高い.したがって,COVID-19ワクチンの副作用の原因が強力なIFN-Iの産生であるかどうかが鍵となる疑問となる.この疑問を考える上で,IFN-Iは長年にわたって治療に用いられており,現在はB型およびC型肝炎や多発性硬化症の治療に用いられていることに留意する必要がある.これらの背景では,IFN-I注射(IFN-I injection)によって,現在のCOVID-19ワクチンと同じように,発熱,頭痛,倦怠感といった顕著なパターンが現れる.さらに,IFN-Iを繰り返し投与すると,うつ病や認知機能の低下を引き起こし,これはいまだに解明されていない臨床状態である慢性疲労症候群に酷似している(8)IFN-Iが多くの異なるサイトカインやケモカインの合成を促進することを考えると,IFN-I投与による症状がこれらの下流効果(downstream effects)のどれによって説明されるのかは,まだ明らかではない.

SARS-CoV-2やその他の病原体に対する効果的な免疫応答はIFN-I依存であるという考えから、ワクチンがどのようにして免疫を誘導するのかという疑問が生じる.生産的な免疫応答を起こすためには,DC上の抗原(MHC関連ペプチド)のTCR認識に加えて,”第2のシグナル(second signal)”が必要である; このシグナルは,T細胞のCD28分子がDC上のCD80およびCD86分子と接触することによって生じる.このような共刺激がなければ,T細胞応答は免疫(immunity)よりもむしろ寛容(tolerance)となるかもしれない.したがって,成功するワクチンに必須の特徴は,抗原の供給源であると同時に,宿主のDC上の共刺激分子の強いアップレギュレーションを誘導するために,ワクチンが”アジュバント(adjuvant)”を含んでいなければならない(9)IFN-Iのような,アジュバントは,DC上のPRRに結合することでDCを刺激し,細胞を活性化して共刺激分子をアップレギュレーションさせるシグナルを出す.病原体の多くの成分はアジュバント活性を有しており,注目すべきはmRNADNAである.さらに,二本鎖RNAの合成アナログであるPoly(I:C),一本鎖短鎖合成DNA分子であるCpG oligodeoxynucleotides,乾燥した全マイコバクテリアをミネラルオイルに懸濁したFreunds Complete Adjuvant (CFA)などにもアジュバント活性が顕著に見られる.注目すべきは,これらのアジュバントや他の核酸を含むアジュバントはIFNAR/−マウスでは効果がないことであり,これらのアジュバントがIFN-Iの産生を誘発することで作用していることを示している(10)実際,IFN-I自体が強力なアジュバントである

以上のことから,COVID-19ワクチンの副作用は,証明されてはいないものの,有効な免疫応答の誘導に伴うIFN-I産生の短時間バースト(short burst)の副産物(by-product)である可能性が高い.注目すべきことに,副作用は被接種者の年齢や性別によって大きく異なり,男性よりも女性、高齢者よりも若年者の方が重い影響を受ける(11)ここで強調しておきたいのは,IFN-Iの産生量との顕著な相関関係であるこのように,典型的な免疫応答の強さと密接に平行して,IFN-I産生は男性よりも女性で,高齢者よりも若年者でかなり強くなる

SARS-CoV-2感染の場合,IFN-Iレベルが低いことは前述したが,これはウイルスによる拮抗作用を反映している一方,インフルエンザ感染では,IFN-Iレベルは一般的に高い(3)この違いが,インフルエンザでは”インフルエンザ様”の症状が顕著だが,SARS-CoV-2感染の間,通常は症状が軽度であることの説明になるだろう.しかし,現在のCOVID-19ワクチンでは,スパイクタンパク質だけが選択的に発現しており,IFN-Iに拮抗することができないことは注目に値する。したがって,ワクチンによるIFN-I産生は,SARS-CoV-2感染時よりもはるかに高い可能性があり,若年者がCOVID-19ワクチンで有意に副作用を起こす傾向があるが,SARS-CoV-2感染の間は無症状である理由が説明できる.この問題に関する直接的なデータを得ることは,明白な関心事である.

以上のことから,COVID-19のワクチン接種後の倦怠感や頭痛は,効果的な免疫応答のために必要な前段階であると前向きに捉えるべきである.ワクチン接種による副作用は,ほとんどの場合,軽度で一過性のものであり,そして体に備わった免疫刺激因子であるインターフェロン産生を促すというワクチンの役割を果たしていることを示しているに過ぎない.

 

References

1) M. Wadman, Public needs to prep for vaccine side effects. Science 370, 1022 (2020). pmid:33243869

2) A. Remmel, COVID vaccines and safety: What the research says. Nature 590, 538–540 (2021). doi:10.1038/d41586-021-00290-xpmid:33597779

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4) C. King, J. Sprent, Dual nature of type I interferons in SARS-CoV-2-induced inflammation. Trends Immunol. 42, 312–322 (2021). pmid:33622601

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