COVID-19関連追加(2021625日)

mRNAワクチンについてその17

(固形臓器移植患者における3回接種,関節リウマチ患者におけるワクチン誘発性抗体価,家庭内伝播におけるワクチンの効果)

当院HP関連ファイル:

2021415

【固形臓器移植を受けた患者におけるmRNA Covid-19ワクチンの3回接種】

Kamar N, et al. Three Doses of an mRNA Covid-19 Vaccine in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med. June 23, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMc2108861.

固形臓器移植を受けた患者では,SARS-CoV-2ワクチンを2回接種しても免疫応答が弱いことが確認されている1)2).また,2回のワクチン接種を受けた移植患者において重症Covid-19が報告されている3).これらの報告を受けて、フランス国立衛生局は,免疫抑制状態の患者(immunosuppressed patients)に3回目の接種を行うことを推奨した4).ここで我々は,メッセンジャーRNAワクチンBNT162b2Pfizer-BioNTech社)を3回接種した固形臓器移植患者101人(平均[±SD]年齢, 58±2, 男性69%)の連続症例における液性免疫応答を報告する.このグループには,腎臓移植を受けた患者78人,肝臓移植を受けた患者12人,肺移植または心臓移植を受けた患者8人,膵臓移植を受けた患者3人が含まれていた.最初の2回の接種は1ヶ月間隔で行われ,3回目の接種は,2回目接種から61±1日後に行われた.移植からワクチン接種開始までの期間は97±8ヶ月であった.免疫抑制は,グルココルチコイド(患者の87%),カルシニューリン阻害剤(患者の79%),ミコフェノール酸(患者の63%),哺乳類ラパマイシン標的阻害剤(mTOR阻害剤)(患者の30%),belatacept(患者の12%)の使用によるものであった.SARS-CoV-2スパイクタンパクに対する抗体レベルは,Wantai enzyme-linked immunosorbent assay Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise5)を用いて全患者で評価した.抗体価は,サンプルのシグナルとcalibrator-assigned cutoff signal the signal-to-cutoff ratio)に対するsample signalの比(the signal-to-cutoff ratio)で表される.フランスの法律によると,この研究は匿名のレトロスペクティブ研究であるため,機関審査委員会の承認は必要なかった.

SARS-CoV-2抗体の発生率は,1回目接種前は0%95%信頼区間[CI], 0-4; 101人中0人),2回目接種前は4%95%CI, 1-10; 101人中4人),3回目接種前は40%95%CI, 31-51; 99人中40人),3回目接種から4週間後には68%95%CI, 58-77; 99人中67人)となったFigure 13回目接種前に血清陰性であった59人のうち,26人(44%)が3回目接種から4週間後に血清陽性となった(mean [±SD] signal-to-cutoff ratio, 690±2933回目接種前に血清陽性であった40人全員が4週間後にも血清陽性であり,抗体価は3回目接種前の36±12から3回目接種1ヶ月後の2676±350に上昇した(P< 0.001.また,抗体を示さなかった患者は,抗体応答を示した患者に比べて,年齢が高く免疫抑制度が高く(a higher degree of immunosuppression推定糸球体濾過量が低かった.本稿執筆時点では,3回のワクチン接種後,いずれの患者もCovid-19は発症しなかった.また,3回目接種後,重篤な有害事象は報告されず,急性拒絶反応(acute rejection)のエピソードも発生しなかった.

Figure 1: Immunogenicity.

Panel A shows the prevalence of anti–severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antibodies before and after vaccination in the study population. Panel B shows anti–SARS-CoV-2 antibody titers before and after vaccination in the study population.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmc2108861/20210622/images/img_xlarge/nejmc2108861_f1.jpeg

 

本研究では,固形臓器移植を受けた患者にBNT162b2ワクチンの3回目の接種を行うことで,ワクチンの免疫原性が大幅に改善され,いずれの患者にもCovid-19症例が報告されなかった.しかし,大部分の患者は依然としてCovid-19のリスクを抱えている.バリアフリー対策を維持するとともに,これらの患者の親族へのワクチン接種を奨励すべきである.

 

References

1) Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, et al. Antibody response to 2-dose SARS-CoV-2 mRNA vaccine series in solid organ transplant recipients. JAMA 2021;325:2204-2206.

2) Marion O, Del Bello A, Abravanel F, et al. Safety and immunogenicity of anti-SARS-CoV-2 messenger RNA vaccines in recipients of solid organ transplants. Ann Intern Med 2021 May 25 (Epub ahead of print).

3) Wadei HM, Gonwa TA, Leoni JC, Shah SZ, Aslam N, Speicher LL. COVID-19 infection in solid organ transplant recipients after SARS-CoV-2 vaccination. Am J Transplant 2021 April 23 (Epub ahead of print).

4) DGS-Urgent. Vaccins contre la Covid-19: modalites d’administration des rappels. 2021

(https://www.mesvaccins.net/textes/dgs_urgent_n43_vaccination_modalites_d_administration_des_rappels.pdf.).

5) Abravanel F, Miédouge M, Chapuy-Regaud S, Mansuy J-M, Izopet J. Clinical performance of a rapid test compared to a microplate test to detect total anti SARS-CoV-2 antibodies directed to the spike protein. J Clin Virol 2020;130:104528-104528.

 

 

 

 

 

 

 

【関節リウマチ患者におけるmRNAワクチン】

Rubbert-Roth A, et al. Anti-SARS-CoV-2 mRNA vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Lancet Rheumatology. June 8, 2021.

https://doi.org/10.1016/S2665-9913(21)00186-7.

COVID-19パンデミックを抑制するには,長期的なワクチンによる免疫が重要である.リウマチ性疾患患者にはCOVID-19に対するワクチン接種が推奨されているが,関節リウマチ患者におけるCOVID-19ワクチンに関するデータは少ない.第3相臨床試験では,免疫抑制療法を受けている患者が除外されていたため1)2),ワクチン接種の前後に疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)の治療を継続すべきかどうかは明らかではない.また,発表された報告の中には、1回のワクチン接種後の追跡調査に限られているものもある3)4)5)

ここで我々は,スイス連邦規則に基づいてワクチン接種の対象となり,非無作為化前向き観察試験であるRECOVER試験に登録された,DMARDsを使用している関節リウマチ患者53人の連続症例と健常対照者20人(appendix p1)について報告する.RECOVER試験は,スイスのSt Gallen市の倫理委員会で承認され,登録前にすべての患者から書面による同意を得た.ワクチン接種自体は,この研究の一部ではなかった.9人の患者にはmRNA-1273ワクチン(Moderna社)を2回接種し,それ以外の患者にはBNT162b2ワクチン(Pfizer-BioNTech社)を2回接種した.血清サンプルは,ベースライン時,1回目ワクチン接種の3週間後,2回目ワクチン接種の2週間後に採取した.定量抗体検査は,SARS-CoV-2スパイクタンパク質1range, 0.4-2500U/mL)およびSARS-CoV-2核タンパク質に対する抗体を測定するRoche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 spike subunit 1S1)アッセイを用いて行った.このアッセイは、ワクチン接種後に抗S1反応を起こした者と,一般的にS1と核タンパクの両方に対する抗体が生成される自然感染後に抗S1反応を起こした者とを区別することができるため,使用された,この抗SARS-CoV-2 S1抗体アッセイにおいて,ウイルス感染性の中和に相当する閾値はまだ議論されているが,133U/mLというカットオフレベルが提案されている6).また,> 15U/mLというより低いカットオフレベルも提案されており7)SARS-CoV-2感染や重症疾患に対する防御に関連する抗SARS-CoV-2抗体価の正式なカットオフレベルを確立する必要性が強調される.

1回目と2回目のワクチン接種の間隔,およびワクチン接種から血清採取までの間隔は,患者と対照者で同等であった(appendix p1).すべての関節リウマチ患者は,従来の合成,生物学的,または標的合成DMARDsによる継続的な治療を受けていた.メトトレキサートは28人(53%)の患者に使用され,その用量は中央値で115mgIQR, 10-20)であった.患者53人のうち17人(32%)は低用量プレドニンを使用しており,1日の平均投与量は5mgSD, 1-9mg)であった.ベースライン時および観察期間中にCOVID-19を示唆する症状を報告した患者および対照者はおらず,SARS-CoV-2抗原またはRT-PCR検査が陽性の者もいなかった.ベースライン時に2人の患者が,これまで気づかれていなかったCOVID-19と一致する核タンパクに対する抗体を持っていたため,これらの患者はさらなる分析から除外された.

SARS-CoV-2 S1タンパク質に対するワクチン誘発抗体価は,1回目のワクチン接種から3週間後の関節リウマチ患者(中央値0.4U/mL, IQR, 0.4-2.13)および2回目のワクチン接種から2週間後の関節リウマチ患者(中央値657U/mL, IQR, 188-2500)において,主に医療従事者で構成された対照群(1回目のワクチン接種から3週間後: 99.2U/mL, IQR, 24.8-172; 2回目のワクチン接種から2週間後: 2500U/mL[アッセイの検出上限値は2500U/mL]; p< 0.0001; Figure)に比べて有意に低かった対照群20人のうち18人(90%)が1回目のワクチン接種後に15U/mLを超える抗体価に達したのに対し,関節リウマチ患者51人ではわずか5人(10%)のみが15U/mLを超える抗体価に達したのみであった(p< 0.001対象群20人のうち9人(45%)が1回目の接種後に133U/mLを超える抗体価に達したのに対し,関節リウマチ患者51人ではわずか1人(2%)が達したのみであった(p< 0.001関節リウマチ患者51人のうち6人(12%)は,2回目のワクチン接種後に15U/mLを超える抗体価は得られず,このうち4人はJAK阻害剤を単剤または併用で使用しており,1人はメトトレキサートとアバタセプトを使用していた(appendix p2.患者51人のうち9人(18%)は,2回目のワクチン接種後の抗S1抗体価が133U/mL未満であったのに対し,対照群の患者は全員,2回目のワクチン接種後に高い抗S1抗体価を獲得した(上限は2500U/mL).

csDMARDsを使用している患者16人のうち13人(81%),anti-cytokine directed biologicsの単剤または併用療法を受けている患者18人のうち17人(94%),アバタセプトを使用している患者5人のうち4人(80%),JAK阻害剤の単剤または併用療法を受けている患者12人のうち8人(67%)が,2回目のワクチン接種後に中和能を示す抗体価(すなわち> 15U/mL)の液性免疫応答を示した.抗S1抗体価は,年齢,性別,罹病期間,低用量プレドニゾンの使用の有無によって,患者間で差はなかった.これらのデータは,DMARDsを服用している関節リウマチ患者と健常者とでは,ワクチンによって誘発される液性免疫応答動態が異なることを示唆している.解析した2つのカットオフ値によると,中和に相関すると考えられる免疫応答を起こすために,2回目のワクチン接種を必要とする関節リウマチ患者が有意に多かった.

一部の国では,少なくとも1回の接種を受ける者を増やすために,2回目の接種を遅らせることが検討されている8)今回のデータは,DMARDsを使用している関節リウマチ患者がワクチン接種を成功させるためには,36週間間隔以内の2回の接種を行う推奨スケジュールが必要であることを示唆している

本研究の限界は,ワクチン接種に関する規制上の勧告により,対照群が年齢を一致させていないこと,ワクチンによる保護の相関性を示す可能性のある,液性および細胞性免疫応答の持続性,および抗S1液性応答反応のカットオフ値の長期的なデータが欠如していることなどである.

今回の研究では,SARS-CoV-2 S1タンパク質に対する液性免疫応答動態が異なることが示され,DMARDsを使用している関節リウマチ患者における2回目のワクチン接種の重要性が強調された.関節リウマチ患者における最適なワクチン戦略を明確にし,DMARDsを一時中止すべきかどうか,またワクチンによる保護を確実にするために抗S1濃度のモニタリングが必要かどうかを明らかにするためには,大規模な患者コホートと長期にわたる研究が必要である.

Figure: Anti-SARS-CoV-2 S1 serum antibodies from patients with rheumatoid arthritis.

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References

1) Polack FP Thomas SJ Kitchin N et al.

Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine.

N Engl J Med. 2020; 383: 2603-2615

2) Walsh EE Frenck Jr, RW Falsey AR et al.

Safety and immunogenicity of two RNA-based COVID-19 vaccine candidates.

N Engl J Med. 2020; 383: 2439-2450

3) Boyarsky BJ Ruddy JA Connolly CM et al.

Antibody response to a single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases.

Ann Rheum Dis. 2021; (published online March 23.)

https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-220289

4) Geisen UM Berner DK Tran F et al.

Immunogenicity and safety of anti-SARS-CoV-2 mRNA vaccines in patients with chronic inflammatory conditions and immunosuppressive therapy in a monocentric cohort.

Ann Rheum Dis. 2021; (published online March 24.)

https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-220272

5) Sadoff J Gray G Vandebosch A et al.

Safety and efficacy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against COVID-19.

N Engl J Med. 2021; (published online April 21.)

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101544

6) Resman Rus K Korva M Knap N Avšič Županc T Poljak M

Performance of the rapid high-throughput automated electrochemiluminescence immunoassay targeting total antibodies to the SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain in comparison to the neutralization assay.

J Clin Virol. 2021; 139104820

7) Rubio-Acero R Castelletti N Fingerle V et al.

In search for the SARS-CoV-2 protection correlate: A head-to-head comparison of two quantitative S1 assays in a group of pre-characterized oligo-/asymptomatic patients.

medRxiv. 2021; (published online Feb 23.) (preprint)

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.19.21252080v1

8) Joint Committee on Vaccination and Immunisation

Optimising the COVID-19 vaccination programme for maximum short-term impact.

https://www.gov.uk/government/publications/prioritising-the-first-covid-19-vaccine-dose-jcvi-statement/optimising-the-covid-19-vaccination-programme-for-maximum-short-term-impact. Date: Jan 26, 2021. Date accessed: January 29, 2021.

 

 

 

 

 

 

 

【イングランドの家庭内伝播におけるワクチンの効果】

Harris RJ, et al. Effect of Vaccination on Household Transmission of SARS-CoV-2 in England. N Engl J Med. June 23, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMc2107717.

SARS-CoV-2ワクチン接種は,ワクチン接種者の感染を予防し,Covid-19の重症度を低下させる1)2).我々は,ワクチン接種後の感染を考慮して,ワクチン接種が家庭内伝播を減少させるかどうかを検討した.

イングランドにおいて,検査で確認されたすべてのCovid-19症例に関する情報を持ち,同じ住所を共有するすべての人のデータがリンクされているHOSTEDHousehold Transmission Evaluation Dataset)のデータ3)を解析した.そして,イングランドにおけるすべてのCovid-19ワクチン接種に関する個人レベルのデータとリンクさせた.

SARS-CoV-2感染者のうち,陽性反応が出る21日以上前にChAdOx1 nCoV-19またはBNT162b2ワクチンを少なくとも1回接種した人に対するワクチン未接種家庭内接触者における二次感染(指標患者の陽性反応から214日後にSARS-CoV-2検査が陽性になると定義)リスクと,ワクチン未接種で感染した人に対するワクチン未接種家庭内接触者におけるリスクを比較した.Covid-19指標患者と家庭内接触者の年齢と性別,地理的地域,指標患者が発生した暦週,剥奪度(deprivation)(社会経済的要因とその他の要因の複合スコア),世帯の種類と規模を調整したロジスティック回帰モデル解析を行った.また,陽性反応が出た日までの間に任意の時期にワクチンを接種していた指標患者における影響のタイミングについても検討した.

202114日〜228日において,ワクチン未接種指標患者の家庭内接触者は960,765人で,Covid-19二次感染者は96,898人(10.1%)であった(指標患者とその家庭内接触者に関する記述的データはSummary Results sectionに記載した).指標患者のワクチン接種状況に応じた二次感染者数と,ロジスティック回帰モデルの結果をTable 1に示す.全体として,陽性反応が出る21日以上前にワクチンを接種していた指標患者の家庭では,ワクチンを接種していない指標患者の家庭に比べて,家庭内伝播の可能性が約4050%低く,この結果は2つのワクチンで同様であった今回のデータセットでは,ワクチンを接種した指標患者のほとんど(93%)が1回目の接種のみを受けていた指標患者のワクチン接種時期に応じて家庭内接触者の感染リスクを評価したところ,陽性反応が出る14日以上前にワクチンを接種した場合に防御効果が認められた(Figure S1 and S2 in the Supplementary Appendix

 

 

Table 1: Numbers of Household Contacts and Secondary Cases of Covid-19, According to Vaccination Status of Index Patient, and Adjusted Odds Ratios.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmc2107717/20210622/images/img_xlarge/nejmc2107717_t1.jpeg

 

HOSTEDには,症状やCt値に関するデータは含まれておらず,診断された症例に関する情報しかない.指標患者のうち,ワクチン接種者はワクチン未接種者に比べて症状が軽く2),より低い感染性であった可能性が高い4).接触者を積極的に追跡調査し,血清検査を用いた研究では,今回の研究で観察されたよりも高い家庭内伝播率が示されている5).指標患者のワクチン接種時期に関する我々の知見は,ワクチン接種後の個人の保護のタイミングに関する過去のデータと一致しており1),全体的な知見を裏付けるものとなっている.検査日に基づいて決定される,指標患者と二次感染者の分類に誤りがあったかもしれない; しかし,このような誤分類は,ワクチン接種による推定防御効果を弱める傾向がある.ワクチンを2回接種した後のウイルスの伝播性の低下については,データが必要である.ワクチン接種の利点を伝えるために,他の新たな証拠とともにこれらの知見を考慮することが重要となるだろう.

 

 

References

1) Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615.

2) Bernal JL, Andrews N, Gower C, et al. Early effectiveness of COVID-19 vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine and ChAdOx1 adenovirus vector vaccine on symptomatic disease, hospitalisations and mortality in older adults in England. March 2, 2021

(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.21252652v1.). preprint.

3) Hall JA, Harris RJ, Zaidi A, Woodhall SC, Dabrera G, Dunbar JK. HOSTED — England’s Household Transmission Evaluation Dataset: preliminary findings from a novel passive surveillance system of COVID-19. Int J Epidemiol 2021 April 9 (Epub ahead of print).

4) Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Katz R, et al. Decreased SARS-CoV-2 viral load following vaccination. February 8, 2021

(http://medrxiv.org/content/early/2021/02/08/2021.02.06.21251283.). preprint.

5) Public Health England. SARS-CoV2 susceptibility and transmission risk in children: an overview of current evidence from PHE surveillance work, 19 August 2020. 2020

(https://www.gov.uk/government/publications/phe-sars-cov2-susceptibility-and-transmission-risk-in-children-an-overview-of-current-evidence-from-phe-surveillance-work-19-august-2020.).