COVID-19関連追加(2021628日)トファシチニブについて(STOP-COVID試験)

Covid-19肺炎入院患者におけるトファシチニブ(STOP-COVID試験)】

Guimarães PO ,et al. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. June 16, 2021.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101643.

BACKGROUND

SARS-CoV-2感染症の重篤症状は,インターロイキン-6,腫瘍壊死因子αなどのサイトカインによる過剰な免疫応答と関連しており,サイトカインストームと呼ばれている1)トファシチニブは,経口投与可能なヤヌスキナーゼ(JAK1およびJAK3の選択的阻害剤であり,JAK2には機能的選択性があるその結果,細胞性免疫応答が起こらず,サイトカインの産生が間接的に抑制される2)-5)また,トファシチニブは,インターフェロンやインターロイキン6の作用を調節し,急性呼吸窮迫症候群の発症に関与する1型および17型ヘルパーT細胞によるサイトカインの放出を減少させる6)-8).したがって,トファシチニブが炎症性カスケードの複数の重要な経路に作用することで,Covid-19入院患者における進行性の炎症に起因する肺傷害を改善できる可能性がある.我々は,非侵襲的または侵襲的人工呼吸を行っていないCovid-19肺炎入院患者を対象に,トファシチニブの有効性と安全性を調べるため,多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した.

METHODS

Covid-19肺炎成人入院患者において,最長14日間または退院までトファシチニブ10mg12回投与する群と,プラセボを投与する群に,1:1の割合で無作為に割り付けた(STOP-COVID: Study of Tofacitinib in Hospitalized Patients with Covid-19 Pneumonia).患者は,トファシチニブ 10mg12回経口投与するか,またはプラセボを12回,最長14日間または退院まで投与し,いずれか早い方を選択した.推定糸球体濾過量が体表面積1.73m2当たり毎分50ml未満の患者,中等度の肝機能障害を有する患者,強力なCYP3A4阻害剤,または中等度のCYP3A4阻害剤と強力なCYP2C19阻害剤を併用している患者では,トファシチニブ 5mg12回投与する減薬レジメンが投与された.すべての患者は,グルココルチコイド,抗菌薬,抗凝固薬,抗ウイルス薬などなどを含む可能性のあるCovid-19の地域標準治療に従って治療された.他のJAK阻害剤,生物学的製剤,強力な免疫抑制剤,インターロイキン-1阻害剤,インターロイキン-6阻害剤,強力なCYP450誘導剤の併用は禁止された.

主要アウトカムは,28日目までの死亡または呼吸不全の発生で,8段階の順序尺度(スコアは18で,スコアが高いほど状態が悪いことを示す)を用いて評価した.また,全死亡率と安全性も評価した.

 

 

RESULTS

PATIENTS:

2020916日〜1213日まで,ブラジルの15施設から合計289人の連続患者が登録され,144人の患者がトファシチニブ群に,145人の患者がプラセボ群に無作為に割り付けられた(Figure 1).これらの患者のうち,各群における142人が割り当てられた通りにトファシチニブまたはプラセボを投与された.両群の患者全員が28日のフォローアップを完了あるいは死亡した.フォローアップ不能になった患者や同意を撤回した患者はいなかった.

患者のベースライン特性は,各群間でバランスが取れていた(Table 1).患者の平均年齢は56歳で,34.9%が女性であった.発症してから無作為化までの期間の中央値は10そしてCovid-19の診断から無作為化までの期間の中央値は5日だったBMIの中央値は29.7であった.患者の50.2%が高血圧症,23.5%が糖尿病を持っていた.ベースラインでは,75.4%の患者が補助酸素療法を受け78.5%の患者にグルココルチコイドが投与され77.9%の患者に予防的抗凝固療法が行われ,そして20.8%の患者に治療的抗凝固療法が行われた

試験レジメンの遵守と他の薬剤の使用に関する詳細は,Table S2およびS3に示されている.全体として,試験終了前に割り当てられたレジメンを永久的に中止した患者は,トファシチニブ群で14.1%,プラセボ群で10.6%であった.トファシチニブまたはプラセボの使用日数の中央値は,トファシチニブ群で5日,プラセボ群で6日であった.全体では89.3%(トファシチニブ群88.9%,プラセボ群89.7%)の患者が入院中にグルココルチコイドを投与された抗ウイルス療法は,各群において20人の患者が受けていた; いずれの場合も,使用された抗ウイルス剤はオセルタミビルであった.主なプロトコルの逸脱については,Table S4に示した.

 

 

Table 1: Characteristics of the Patients at Baseline.

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PRIMARY OUTCOME:

主要および副次アウトカムの結果をTable 2に示す.28日目までの死亡または呼吸不全は,トファシチニブ群では18.1%,プラセボ群では29.0%に発生した(リスク比, 0.63; 95%CI, 0.41-0.97; P= 0.04Figure 2.グルココルチコイドの使用を調整した解析を含めた主要アウトカムに関する感度解析では,主要解析と同様の結果が得られた(Table S5).また結果は,患者のベースラインの順序尺度スコアにかかわらず一貫していた(Table S6 and Figure S1-S3).主要アウトカムの結果は,事前指定したサブグループ間でおおむね一致していた(Figure 3

 

 

Table 2: Primary and Secondary Efficacy Outcomes.

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Figure 2: Cumulative Incidence of the Primary Outcome.

The primary outcome was death or respiratory failure through day 28. The risk ratio and P value for the primary outcome were calculated by means of binary regression with Firth correction, with trial group and inclusion of antiviral therapy for Covid-19 as covariates. The inset shows the same data on an expanded y axis.

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Figure 3: Subgroup Analyses of Death or Respiratory Failure through Day 28.

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SECONDARY OUTCOMES:

28日目までに何らかの原因で死亡したのは,トファシチニブ群では2.8%,プラセボ群では5.5%であった(ハザード比, 0.49; 95%CI, 0.15-1.63)(Figure S4プラセボ群と比較して,トファシチニブ群で8段階の順序尺度スコアが悪化する比例オッズは,14日目に0.6095%CI, 0.36-1.00),28日目に0.5495%CI, 0.27-1.06)であった.比例オッズの仮定は満たされていた.患者の14日と28日における8段階の順序尺度スコアの分布をFigure S5に示す.副次アウトカムに関する感度分析をTable S7に示す.入院期間およびICU滞在期間の中央値は,両群でほぼ同じであった(Table S8).

SAFETY OUTCOMES:

有害事象は,トファシチニブ群では26.1%,プラセボ群では22.5%の患者に発生した(Table S9.重篤な有害事象は,トファシチニブ群で20人(14.1%),プラセボ群で17人(12.0%)に発生した(Table S10).特に注目された有害事象は,深部静脈血栓症,急性心筋梗塞,心室頻拍,心筋炎がトファシチニブ群で各1人,出血性脳卒中,心原性ショックがプラセボ群で各1人発生したことである.また,重篤な感染症の発生率は,トファシチニブ群で3.5%,プラセボ群で4.2%であった.死亡以外の有害事象で試験の中止に至ったのは,トファシチニブ群で11.3%,プラセボ群で3.5%であった(Table S11).最も多かったのは,アミノトランスフェラーゼ値の上昇(トファシチニブ群で4.2%,プラセボ群で0.7%)とリンパ球減少(それぞれ2.8%1.4%)であった.

DISCUSSION

Covid-19肺炎入院患者を対象としたこの無作為化二重盲検プラセボ対照試験において,トファシチニブは,28日目までの死亡または呼吸不全の発生率を減少させる点で,プラセボよりも優れていた.これらの効果は,性別,年齢,症状の持続期間,ベースラインでのグルココルチコイドの使用にかかわらず一貫していた.また,ベースラインにおける補助酸素使用レベルが異なっていても一貫していた.STOP-COVID試験では,両群間の死亡率やその他の副次アウトカムの発生率の差を検出するパワーはなかったが,効果の方向性はトファシチニブで有利であった.最後に,トファシチニブは二次感染や血栓塞栓症のリスクを高めることはなかった.

Covid-19患者におけるJAK阻害の効果については,これまでに評価されている10)-13)Adaptive Covid-19 Treatment TrialACTT-2)のsecond stageでは,バリシチニブとレムデシビル併用療法は,特に高流量酸素や非侵襲的機械式換気を受けている患者において,回復までの期間を短縮する点で,レムデシビル単独療法よりも優れていた14).さらに,併用療法群の患者は,レムデシビルのみを投与された患者に比べて,15日目の臨床状態が改善する可能性が高かった.

ACTT-2では,試験中にグルココルチコイド治療を受けたのは全体の約12%に過ぎなかった.我々の試験では,大多数の患者(89.3%)が入院中にグルココルチコイドによる治療を受けていたRECOVERYRandomized Evaluation of Covid-19 Therapy)試験とそれに続くメタアナリシスでは,グルココルチコイドの使用が,酸素療法を受けている入院中のCovid-19患者の死亡率を低下させることが示された15)16).これらの結果に基づき,現在のガイドラインでは,この患者集団に対する標準治療の一環としてグルココルチコイドが推奨されている17)今回の結果は,グルココルチコイドを含む標準治療にトファシチニブを追加することで,Covid-19肺炎入院患者の臨床イベントのリスクがプラセボよりも低くなることを示している

Adaptive Covid-19 Treatment TrialACTT-1)のfirst stageでは,Covid-19患者の回復までの期間を短縮するために,抗ウイルス剤であるレムデシビルを投与することが,プラセボを投与するよりも優れていることが示された18).この結果を受けて,レムデシビルはCovid-19の標準治療薬として米国食品医薬品局(FDA)に承認された19)本試験の実施中,ブラジルではレムデシビルは入手できず,使用された唯一の抗ウイルス剤はオセルタミビルであったが,オセルタミビルはCovid-19患者に有効であることは示されていないしたがって,本試験では確立された抗ウイルス療法に加えてトファシチニブを投与することの有用性を示す証拠は得られなかった

現在のエビデンスに基づけば,Covid-19 の初期には抗ウイルス療法が最も効果的である可能性が高い.疾患のより後期では,炎症性反応が臨床症状を促進すると考えられている20).そのため,軽症,中等症,重症Covid-19入院患者では,抗炎症の介入が必要である21).重症患者には,グルココルチコイドが最も効果的である可能性がある.ACTT-2およびSTOP-COVIDの結果を総合すると,侵襲的機械式換気を行っていない患者のCovid-19肺炎の治療において,JAK阻害が新たな治療オプションになるという証拠が得られた.これらの薬剤は経口投与であり,薬物間の相互作用はほとんどない.現在進行中のトファシチニブ臨床試験(ClinicalTrials.gov numbers, NCT04415151. and NCT04750317.),バリシチニブ臨床試験(NCT04390464. , NCT04640168. , NCT04421027. , and NCT04381936. )では,Covid-19患者におけるJAK阻害剤の効果について,さらなる知見が得られる可能性がある.

他にもいくつかの特異的な免疫調整剤がCovid-19肺炎の患者を対象に試験されているが,その結果は様々である22).これらには,インターロイキン-1およびインターロイキン-6受容体拮抗薬(例: アナキンラ,トシリズマブ,サリルマブ,シルツキシマブ),腫瘍壊死因子阻害薬(例: アダリムマブ,インフリキシマブ),顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(例: ギムシルマブ,レンジルマブ,ナミルマブ)などの抗サイトカインが含まれる23)-29)STOP-COVIDでは,これらの薬剤の使用は禁止された.Covid-19入院患者において,JAK阻害剤の使用が他の特異的免疫調節療法よりも優れているか,あるいは追加的であるかどうかは,まだ決定されていない.

本試験では、成人のCovid-19肺炎入院患者において,トファシチニブはプラセボと比較して,28日目までの死亡または呼吸不全リスクを低下させた

 

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