COVID-19関連追加(2021629日)異種混合ワクチン接種について

ChAdOx1-Sをプライミングした参加者におけるBNT162b2ブースターの免疫原性

および反応原性(CombiVacS: 多施設共同,非盲検,無作為化,対照,第2相試験】

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積極的な予防接種は,COVID-19に対する世界的なヘルスケア政策の礎となっている.現在までに,4種類のCOVID-19ワクチンが欧州委員会から条件付き販売許可を受けている.すなわち,mRNAワクチンのBNT162b2Comirnaty, BioNTech, Mainz, Germany)とCX-024414Moderna, Cambridge, MA, USA),アデノウイルスワクチンのChAdOx1-SVaxzevria, AstraZeneca, Oxford, UK)およびAd26.Cov2.SJanssen-Cilag International NV, Beerse, Belgium)である.

これまで,mRNAワクチンとChAdOx1-Sの投与は,同種(homologous)スケジュール(同一のワクチンを連続して投与すること)で行われてきた1).異なるCOVID-19ワクチンを順次投与できるようになれば(異種混合[heterologous]スケジュール),供給量の変動に対応して,予防接種プログラムをより柔軟かつ信頼性の高いものにすることができる.さらに,これらのスキームは,連続したブースター接種についても研究されている.

COVID-19ワクチンの異種混合スケジュールに関心が集まったのは,ChAdOx1-S接種者に,まれではあるが重篤な血小板減少を伴う血栓イベントが発生したからである2).これらの珍しい有害事象は若年層に多く見られたため,ヨーロッパの数ヶ国3)やカナダなどの保健当局は国の予防接種戦略を変更し,ChAdOx1-Sワクチンを高齢者向けに確保することになった.その結果,スウェーデン,フランス,ドイツ,ノルウェー,デンマークなどの一部の国では,ChAdOx1-S接種者へのブースターとしてBNT162b2を投与するよう勧告している.このアドバイスは,このスケジュールの反応原性や免疫原性に関する裏付けデータを伴わないものであった.2つの遺伝子発現システムを連続的に投与する異種混合プライム・ブースター戦略は,さまざまな感染症の予防に広く用いられてきた1)Spencer4)は,動物モデルにおいて,ChAdOx1-SまたはBNT162b2をプライム・ブースターとして投与する異種混合レジメンを用いて,中和能を有するSARS-CoV-2 IgG特異的力価の上昇と,強固なT-ヘルパー1型応答の組み合わせを示した5).これは,Ad26およびAd5の異種混合ワクチンであるGam-COVID-VacSputnik V, Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia)が示した臨床効果(91%)と一致している6)Shaw3)は,Com-COV試験の初期データを発表し,異種混合スケジュールをヒトに使用した場合,限定的かつ短期間の反応原性を示した.

多くの国では,20214月初めにChAdOx1-S1回目の接種を受けた多くの人がワクチン接種計画を完了できなかった.これは保健当局が,リスクが再評価されるまで2回目の接種を中止したためである.この中止により,公衆衛生当局は,ヒトにおける免疫原性の結果に関するデータがないまま,異種混合ワクチンの接種スケジュールを使用する可能性が残された.我々は,ChAdOx1-Sでプライム接種され、2回目接種としてmRNAワクチンBNT162b2を投与された人の免疫原性と反応原性を評価するため,無作為化対照第2相試験を計画した.ここでは,ワクチン接種から14日後の反応原性と免疫原性について発表する.

Methods

スクリーニングの812週間前にChAdOx1-Sを単回接種し,SARS-CoV-2感染歴がない1860歳の成人を対象に,第2相非盲検無作為化対照試験を行った.参加者は,BNT162b20.3mL)を1回筋注群(介入群)と,観察継続群(対照群)に無作為に割り付けられた(2:1).主要アウトカムは14日の免疫原性で,SARS-CoV-2三量体スパイクタンパク質および受容体結合ドメイン(RBD)の免疫アッセイ(immunoassays)により測定した.抗体機能性は,疑似ウイルス中和アッセイを用いて評価し,細胞性免疫応答は,インターフェロン-γ免疫アッセイを用いて評価した.安全性については,7日の反応原性を評価し,局所および全身の有害事象を評価した.主要解析対象者は,BNT162b2を少なくとも1回投与され,ベースライン後に少なくとも1回の有効性評価を受けたすべての参加者であった.安全性解析では,BNT162b2を投与したすべての被験者を対象とした.本試験は,EudraCT2021-001978-37)およびClinicalTrials.govNCT04860739)に登録されており,進行中である.

Results

2021424日〜30日にかけて,スペインの5つの大学病院で676人が登録され,介入群(n= 450)または対照群(n= 226)のいずれかに無作為に割り付けられた(平均年齢44[SD 9], 女性382[57%], 男性294[43%]).663人(98%)の参加者(介入群: n= 441, 対照群: n= 222)が14日目までの試験を完了した.

 

 

Figure 1: Trial profile.

Figure thumbnail gr1

 

Table 1: Baseline characteristics.

 

介入群において,14日目のSARS-CoV-2 RBD特異的抗体の幾何平均力価(GMTs: geometric mean titres)は,介入群(7756.68 BAU/mL95%CI 7371.53-8161.96)が対照群(99.84 BAU/mL76.93-129.59; 介入群:対照群比 77.69, 95%CI 59.57-101.32)と比較して有意に高かった.介入群の免疫原性反応は7日目に観察された(介入群 4353.51 BAU/mL, 95%CI 3851.58-4920.85 vs 対照群 90.05 BAU/mL, 69.16-117.27, p< 0.0001; Figure 2; appendix 3 p3).SARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する抗体を,三量体スパイクタンパク質を対象とした化学発光免疫アッセイで測定したところ,介入群の14日の免疫原性反応は統計的に有意であり(介入群 3684.87 BAU/mL, 3429.87-3958.83 vs 対照群 101.2 BAU/mL, 82.45-124.22, 介入群:対照群比 36.41, 95%CI 29.31-45.23, p< 0.0001),ベースラインから37倍に増加した.同様に,7日目の抗体価は,介入群(2246.25 BAU/mL, 95%CI 2010.4-2509.78)が対照群(102.25 BAU/mL, 83.52-125.18, p< 0.0001; Figure 2; appendix 3 p3)よりも有意に高かった.介入群では,ベースライン時のRBD抗体および三量体スパイクタンパク質に対するIgGGMTsは,それぞれ71.46 BAU/mL95%CI 59.84-85.33)および98.40 BAU/mL85.69-112.99)であった.結果は,1回目と2回目の投与間隔で解析しても同様であった(appendix 3 p4).RBDおよび三量体スパイクタンパク質抗体のRCDCsappendix 3pp5-6)に示す.両方の手法で測定された抗体価は強い正の相関関係を示した(R2 0.85; p< 0.0001; appendix 3 p7).サブグループ解析の結果,14日目の免疫学的反応は,RBDp= 0.0162)および三量体スパイクタンパク質抗体(p< 0.0001)ともに男性で有意に低く,年齢別のサブグループでは差が見られなかった(appendix 3 pp8-9).

Figure 2: Antibody titres.

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介入群で誘導された抗体の機能を,無作為に選んだ198人(介入群, n= 129, 対照群, n= 69)で解析した.介入群では,96人(74%)の参加者が,プライム接種からの期間にかかわらず,0日目に中和活性を示さないか,非常に低い値を示していた(appendix 3 p10).一方,129人(100%)の参加者が14日目に中和抗体を示し,129人のうち126人(98%)に高い(NT50> 1:300および< 1:1000)または非常に高い(NT50> 1:1000)活性が認められた(appendix 3 p11).14日目の中和抗体のGMTは,対照群では41.8127.18-64.32)であったのに対し,介入群では41.8495%CI 31.28-55.96)から1905.691625.65-2233.98)へと45倍に増加した(p< 0.0001).さらに,この増加は,ベースラインのNT50レベルとは無関係に,すべての参加者で観察された(appendix 3 p12).対照群における中和抗体のGMTは,ベースラインからの有意差はなかった(GMT 50.84, 95%CI 33.56-76.99; Figure 3; appendix 3 p13).中和抗体のRCDCsは,両試験群ではappendix 3p14)に,ベースラインのNT50では(p15)に示されている.中和抗体反応は,RBD抗体価と強い正の相関があった(R2 0.82; p< 0.0001; Figure 3).

Figure 3: Neutralisation responses.

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参加者676人のうち151人(22%)(介入群, n= 99, 対照群, n= 52)において,機能的スパイク特異的T細胞応答の動的変化を解析したところ,0日目に有意なレベルのIFN-γ産生が認められ(介入群, GMT 129.63pg/mL, 95%CI 103.51-162.35 vs 対照群, 151.63pg/mL, 114.09-201.53),ChAdOx1-S1回接種した以前の免疫と一致した.14日目には,IFN-γ産生が変化しなかった対照群(122.67pg/mL, 88.55-169.95; p< 0.0001)に比べ,介入群ではIFN-γ産生が有意に増加した(GMT 521.22pg/mL, 422.44-643.09; p< 0.0001)(Figure 4).免疫学的反応のRCDCsは,appendix 3p16)に示した.

Figure 4: IFN-γ concentrations measured in both intervention and control groups on days 0 and 14.

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反応原性解析は,介入群の448人において求められた(solicited)有害事象に基づいて行われ,最も多く報告された全身性反応は,頭痛(n= 199 [44%]),筋肉痛(n= 194 [43%]),倦怠感(n= 187 [42%])であった.発熱(n= 11 [2%])を含むその他の全身性有害反応(adverse reactions)は,それほど多くはなかった(less common)(appendix 3 p17).局所性反応として最も多く報告されたのは,注射部位の痛み(n= 395 [88%]),硬結(induration)(n= 159 [35%]),紅斑(n= 139 [31%])であった.その他の局所性有害反応はそれほど多くなかった(appendix 3 p18).局所性および全身性反応は,女性参加者からの報告が最も多かった(appendix 3 p18).年齢群による有害事象の頻度の違いは認められなかった(appendix 3p18).介入群で接種後7日に報告された1771件の求められた有害事象のうち,ほとんどが軽度(n= 1210 [68%])または中等度(n= 530 [30%])で,self-limitedであった.31人の参加者で最も多かった重篤な有害事象は,倦怠感(n= 7 [23%]),筋肉痛(n= 6 [19%]),頭痛(n= 5 [16%])であった.これらの参加者全員に連絡を取り,その後,調査者が評価を行ったが,重篤な有害事象は報告されなかった.局所性および全身性反応の重症度は,ワクチン接種後2日目に最も高かった(Figure 5).

Figure 5: Solicited local and systemic adverse reactions in first 7 days after vaccination.

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Discussion

我々の知る限り,COVID-19の異種混合ワクチンの接種スケジュールが,ヒトにおいて免疫応答を誘発し,許容可能で管理可能な反応性プロファイルと関連することを示した最初の報告である.2回目接種から7日後に得られ,14日目に確認された早期の反応は,異種混合スケジュールに関連したブースト効果を示していた.特に,SARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する特異的抗体価で評価した免疫応答と,対応する検査における中和能力の比例的増加との間には,強固な一貫性が見られた.また,2つの免疫アッセイと疑似ウイルスアッセイの間には,強い正の相関関係が認められた.ブースターワクチン接種後14日目の細胞性免疫応答も,異種混合アプローチの有効性を裏付けるものである.異種混合ワクチンの接種スケジュールによる免疫応答は,これまでに同種スケジュールで報告されたものと同程度の範囲内であった.Oxford COVID Vaccine Trial Groupのデータによると,ChAdOx1-S2回目接種後の液性免疫応答は,1回目に比べて抗SARS-CoV-2スパイクタンパク質IgG標準化ELISA力価(anti-SARS-CoV-2 spike protein IgG standardised ELISA titres)が10倍になることが示されている13).さらに,BNT162b2の第1/2相試験では14)RBD抗体もBNT162b22回目接種後に1536U/mLから16,166U/mLに増加し,中和抗体価も29GMTから437GMTに増加した.CX-024414の第1/2相試験では15)RBD抗体が2回目のワクチン接種後2週間で93,231GMTから558,905GMTに増加している15)

今回の研究では,2回の接種間隔が免疫原性と反応性に影響していると考えられる; 2回目の接種までの期間は8週間〜12週間で,初期の同種アプローチよりも長くなっている2つの研究12)13)およびOxford COVID Vaccine Trial Groupによる4つの無作為化試験のプール解析16)では,ChAdOx1-S1回目接種から2回目接種までの期間が長いほど,SARS-CoV-2 IgGスパイクタンパク質特異的反応が高くなることが示されたこの効果は55歳以下の人に顕著であったが16)80歳を超えている者で,BNT162b22回接種する間隔を延長して接種した場合でも報告されている17).我々はまた,BNT162b2接種後,ベースライン時のNT50とは無関係に,中和活性(疑似ウイルスアッセイを用いて測定)がすべての参加者で増加したことも分かった.接種後14日後では,介入群の参加者の75%NT501:1000を超え,98%1:300を超えた.ある研究では,中和レベルは,免疫防御,そしておそらくはワクチン有効性を高度に予測すると報告されている4).今回の研究では,ベースラインのNT50は低かった(42-51).先行研究で報告されているレベルは,28日目のNT50の範囲が88140であり13)14),一回目接種後56日目に急激な減少(NT50, 40-70)を示している14).ベースラインの結果は,これらの結果と一致していると思われる.1回接種からの期間別に解析すると,ベースラインのNT50は,第89週の参加者(NT50, 51)に比べ,第1012週の参加者(NT50, 36)では,有意ではないが数値的に低いことがわかった.しかし、今回のデータは限られており,間接的な比較による解釈は慎重に行う必要がある.

さらに今回の結果は,異種混合スキームの2回目接種においてBNT162b2を使用することで,ChAdOx1-Sの初回接種後に得られる細胞性免疫応答が増加することを示している.これまで,ChAdOx1-Sを同種2回接種しても,1回接種後に得られた細胞性免疫応答の改善は見られなかったことから12)13)18)ChAdOx1-Sを同種2回接種した場合,接種間隔,年齢,性別にかかわらず,細胞性免疫応答が維持されることが示唆された細胞性免疫応答に対する2回目接種による増強効果は,相同性の高いmRNAワクチンのスケジュール(homologous mRNA vaccine schedules)で説明されている19)20)21)

CombiVacSの有害事象プロファイルは,ChAdOx1-S13またはBNT162b2の同種ワクチン接種後22),およびドイツの医療従事者コホートにおける有害事象プロファイル23)と類似している.しかし,我々の所見はShawらの報告3)とは異なる.

Shawらは,異種混合ワクチンを接種した場合,同種ワクチンを接種した場合に比べて,増量後の全身性反応原性が増加すると述べており,特に自己申告による発熱感(self-reported feeling of feverishness)が増加するとしている3).我々の研究の参加者はShawらの研究の参加者よりも若かったが,反応原性イベントの頻度は我々の方が低かった.これは,少なくとも部分的には,接種間隔の違い(すなわち,283) vs 812週間)で説明できるかもしれない.しかし,各研究の違い(初回接種からの期間,いくつかの有害事象の評価[発熱 vs 発熱性],年齢の違いなど)により,研究間の比較には慎重を期す必要がある.積極的対照群(active control group)がないため,ChAdOx1-Sワクチン同種接種によって誘発される反応原性と直接比較することはできなかった.

我々の研究で女性から報告された有害事象の頻度が高かったことについては,女性は男性に比べてワクチンに対する免疫応答が強いことが報告されている; 逆に有害事象の頻度および重症度が高いことも報告されている24)25).残念ながら,これまでのCOVID-19ワクチンの臨床試験では,免疫原性と反応原性に関する男女別のデータは報告されていない.暫定的なデータではあるが,ChAdOx1-Sに関連する血栓塞栓症26)や,mRNAワクチンに関連するアナフィラキシー27)は,女性の方が,頻度が高いとされている.今回のデータでは,男性よりも女性の方が,求められていない有害事象の発生率が高く,また免疫応答も高いことが示されている.本試験は現在進行中であり,反応原性および免疫原性に対する性別および年齢の影響については,試験終了後に完全な解析結果が報告される予定である.

最後に,Figure 2およびFigure 3を見ると,無作為化の時点で抗体価が上昇していた人がいることがわかる.これらの抗体価の原因として個人差を除外することができるならば,我々は試験開始前に不本意に感染した人が登録されたと推測できる.その場合,これらの人は野生型SARS-CoV-2ChAdOx1-Sに曝露しているので,得られた力価は異種の抗原の組み合わせに直接依存することになるだろう.しかし,この仮説は我々の研究集団で評価されることになるだろう.

Limitation: 同種のChAdOx1-Sスキームを完成させた対照群が存在しないことである.この臨床試験を企画した時点で,スペインではChAdOx1-Sの使用が中止されていた.他のワクチンの供給が既存の需要に対応できていないことを考慮し,BNT162b2を使用した.その結果,2回目の接種を受けなければ接種中止になった人が放置されてしまうような最適ではない状況と比較して,異種混合ワクチンの免疫応答を評価した.また,本研究における有害事象は,サンプル数が少なく,観察期間が短かったため,過小評価されている可能性がある.現在までに報告されているデータによると,免疫応答は812週間の間隔を置いた場合よりも悪化しないことが示唆されているため16)17),我々は対照群へのワクチン接種を4週間遅らせたことは,倫理的な問題にはならないと推定する.

Conclusions

ChAdOx1-S812週間前に接種した人に,2回目はBNT162b2を接種したところ,14日にわたって強固な液性および細胞性免疫応答が確認された.この試験は現在進行中である.

 

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Supplementary appendix