COVID-19関連追加(202175日)mRNAワクチンによるCOVID-19の予防と減弱

BNT162b2およびmRNA-1273ワクチンによるCovid-19の予防と減弱】

Thompson MG, et al. Prevention and Attenuation of Covid-19 with the BNT162b2 and mRNA-1273 Vaccines. N Engl J Med. June 30, 2021.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107058.

Introduction

2回接種のメッセンジャーRNAmRNA)ワクチンであるBNT162b2Pfizer-BioNTech社)およびmRNA-1273Moderna社)は,無作為化プラセボ対照第3相有効性試験において,症候性SARS-CoV-2感染の予防に高い効果があることが示された1)2).最近我々は,リアルワールドにおけるSARS-CoV-2感染症の予防におけるmRNAワクチンの有効性の中間推定値を報告し,有効性試験で観察されたものと同様の有益性を示した3)Covid-19重症度,ウイルスRNA量,ウイルスRNA検出期間などに対するmRNAワクチンの重要な副次有効性の可能性についてはあまり知られていない3)

米国の6つの州で,医療従事者,救急隊員,その他のエッセンシャル/フロントラインワーカーを対象とした前向きコホート研究を,3つの目的を念頭に実施した: @部分接種および完全接種のSARS-CoV-2感染予防におけるmRNAワクチンの有効性を,ワクチン接種の傾向および地域のウイルス循環で調整し,推定した.A検査でSARS-CoV-2感染が確認された参加者を対象に,部分接種または完全接種した参加者の平均ウイルスRNA量と,ワクチンを接種していない参加者の平均ウイルスRNA量を比較した.BSARS-CoV-2感染者において,部分接種または完全接種した参加者の発熱症状の頻度および罹患期間を,ワクチンを接種していない参加者と比較した.

Methods

我々は,医療従事者を含む、エッセンシャル/フロントラインワーカー3975人を対象とした前向きコホート研究を実施した.20201214日〜2021410日において,参加者に対して毎週,鼻腔スワブによる定性および定量RT-PCR解析を行った.ワクチン有効性の計算式は,100%×(ワクチン接種者 vs 未接種者におけるSARS-CoV-2感染の1−ハザード比)とし,ワクチン接種の傾向,試験地域,職業,地域のウイルス循環で調節した.

 

 

Results

要約: SARS-CoV-2が検出されたのは204人(5%)で,そのうち,完全接種(2回目接種後14日以上)が5人,部分接種(1回目接種後14日以上および2回目接種後14日未満)が11人,ワクチン未接種が156人であった.ワクチン接種状況が不明確な32人(1回目接種後14日未満)は除外した.調整済みワクチン有効性は,完全接種で91%95%CI, 76-97),部分接種で81%95%CI, 64-90)であったSARS-CoV-2に感染した参加者において,部分接種または感染接種者の平均ウイルスRNAは,未接種者と比較して40%低かった95%CI, 16-57また,発熱症状の発生リスクは58%低く(相対リスク, 0.42; 95%CI, 0.18-0.98),罹患期間も短く寝込んでいた日数は2.3日少なかった95%CI, 0.8-3.7

 

PARTICIPANT CHARACTERISTICS:

試験期間開始前に検査によってSARS-CoV-2感染が確認された1147人の参加者を除外した後,研究サンプルは参加者3975人で構成された(Figure S2).参加者の約半数(51%)は,アリゾナ州の3つの研究施設からの参加者であった(Table 1).ほとんどの参加者は,女性(62%),18歳〜49歳(72%),白人(86%),非ヒスパニック系(83%)で,慢性疾患はなかった(69%).参加者には,臨床医や他のclinical leadsなどの主要医療従事者(20%; 看護師や他のallied health care personnel33%; first responders21%; そしてその他のエッセンシャル/フロントラインワーカー(26%)が含まれていた.17週間の試験期間中,週1回のサーベイランス報告と検体採取の遵守率は高かった(中央値, 100%; IQR, 82-100).

 

 

Table 1: Characteristics of the Participants According to SARS-CoV-2 Test Results and Vaccination Status.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2107058/20210630/images/img_xlarge/nejmoa2107058_t1.jpeg

 

 

VACCINATION:

2021410日までに,合計3179人(80%)が認可されたmRNAワクチンを少なくとも1回接種しており(Table 1),そのうち2686人(84%)が推奨された2回の接種を受けていた.投与されたワクチンのうち,67%BNT162b2ワクチン,33%mRNA-1273ワクチン,1%未満が詳細不明のmRNAワクチンであった.Ad26.COV2.Sワクチン(Johnson & Johnson-Janssen社)を接種した参加者は39人のみであったため,これらの参加者とmRNAワクチンを接種した参加者を比較することはできなかった; したがって,これらの39人にとっての人時(person-time)はワクチン接種時に打ち切られており,そして彼らはワクチン未接種の状態に関連する人時のみが寄与している.少なくとも1回のワクチン接種を受けた可能性が最も高い参加者は,ミネソタ州またはオレゴン州に居住し,女性,50歳以上,白人,非ヒスパニック,または医療従事者,または少なくとも1つの慢性疾患を持つ者であった.ワクチンを接種した参加者では,Covid-19感染疑いまたは確認された人と密接に接触した時間の平均値が低く、PPEを使用した時間の割合が高かった(Table 1).ワクチン接種-確率モデル(vaccination-probability model)に含まれる追加共変量との関連をTable S2に示す.すべての共変量に関するワクチン接種者と非接種者の標準化された平均差は,傾向加重後もバランスが取れており,最大差は0.09であった(Figure S3).

SARS-COV-2 INFECTIONS CONFIRMED BY RT-PCR ASSAY:

RT-PCRアッセイによりSARS-CoV-2感染が検出されたのは204人(5%)で,そのうち完全接種者は5人,部分接種者は11人,未接種者は156人であった; ワクチン接種の有無が不明確な32人は除外された.遺伝子解析された93のウイルスのうち,ワクチン接種の有無が不明な参加者から検出された12のウイルスは除外された.残りのウイルスのうち,10VOCB.1.429変異株が8, B.1.427変異株[ε]1, B.1.1.7変異株[α]1; 1VOIP.2変異株[ζ])であった(Table S3).部分または完全接種した参加者からは,遺伝子配列が確認されたウイルスが10検出された; ワクチン未接種の参加者から検出された70のうち710%)(VOIを除く)であったのに対し,この10のうち330%)がVOC(すべてB.1.429変異株[ε])であった.

RT-PCRアッセイによって,SARS-CoV-2感染は,アリゾナ州,フロリダ州,またはテキサス州の居住者,または男性,ヒスパニック系,またはfirst responderにおいて最も多く確認された(Table 1).しかし,感染の頻度は,報告されたウイルス曝露の可能性があった時間やPPEの使用状況によって異なることはなかった.RT-PCRアッセイでSARS-CoV-2感染が確認された参加者のほとんどは,検体採取前または採取後1日以内にCovid-19関連症状があった(74%),または検体採取後214日以内に症状があった(13%; 残りは他の症状があり(2%),または検体採取前後の14日以内は無症状であった(11%).RT-PCRで感染が確認された参加者のうち,医療処置を受けたのは26%のみで,そのうち3人は入院した未接種者であった; 死亡例は報告されなかった.

SARS-CoV-2感染時にワクチンを部分または完全接種していた16人と,感染時にワクチンを接種していなかった156人の特徴をTable S5に示す.部分または完全接種していたときに感染した割合は,アリゾナ州,ミネソタ州,ユタ州の参加者と医療従事者で最も高かった; その他の社会人口統計特性や健康上の特性,ウイルス曝露の可能性やPPEの使用状況によっては,大きな違いは見られなかった.

EFFECTIVENESS OF MRNA VACCINES AGAINST SARS-COV-2 INFECTION:

17週間の試験期間中,3964人の参加者は,中央値で1人当たり19日間のワクチン未接種日数(IQR, 8-41; 総日数, 127,971 日)が記録され,その間に156RT-PCRで確認されたSARS-CoV-2感染が同定された.3001人の参加者は,中央値で22日間の部分接種日数(IQR, 21-28; 総日数, 81,168 日)が記録され,その間に11RT-PCRで確認されたSARS-CoV-2感染が同定された.2510人の参加者は,中央値で69日の完全接種日数(IQR, 53-81; 総日数, 161,613日)が記録され,その間に5RT-PCRで確認されたSARS-CoV-2感染が同定された.ワクチン-propensity weight calculationsの結果をFigure S3に示す.

RT-PCRで確認されたSARS-CoV-2感染に対する推定調整済みワクチン有効性は,完全接種で91%95%CI, 76-97部分接種で81%95% CI, 64-90であった(Table 2.各mRNAワクチンと年齢層に応じた推定ワクチン有効性をTable 2に示す.ワクチン有効性の点推定値(point estimates)は,地域ウイルス循環が少ない期間を除外した感度解析でも変化はなかった(Table S4).

 

 

Table 2: Effectiveness of mRNA Vaccines in Preventing SARS-CoV-2 Infection with Full and Partial Vaccination.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2107058/20210630/images/img_xlarge/nejmoa2107058_t2.jpeg

 

 

ATTENUATION OF VIRAL RNA LOAD WITH VACCINATION:

平均ウイルスRNA量と参加者の特徴との間には,first respondersのウイルスRNA量がやや低かったことを除いて,実質的な関連はなかった(Table S6).ワクチン未接種者の平均ウイルスRNA量は3.8 log10copies/ml,部分または完全接種者は2.3 log10copies/mlであった; 調整モデルでは,少なくとも部分接種者のウイルスRNA量は,ワクチン未接種者に比べて40%低かった(95%CI, 16.3-57.3Table 3ワクチン接種者では,1回目接種後に平均ウイルスRNA量が減少した(Figure S4ウイルスRNAは,部分または完全接種した参加者のほとんど(75%)で1週間しか検出されず,ワクチンを接種していない参加者のほとんど(72%)では1週間を超えて検出された; 1週間を超えてウイルスRNAが検出されるリスクは,少なくとも部分接種者で66%低かったTable 3

 

 

Table 3: Viral RNA Load, Duration of Viral RNA Detection, Frequency of Febrile Symptoms, and Duration of Illness in Vaccinated and Unvaccinated Participants with SARS-CoV-2 Infection.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2107058/20210630/images/img_xlarge/nejmoa2107058_t3.jpeg

 

 

Figure S4:

 

ATTENUATION OF FEBRILE SYMPTOMS AND DURATION OF ILLNESS WITH VACCINATION:

Covid-19重症度と罹患期間の測定と参加者の特徴との間には,テキサス州とユタ州の参加者では平均罹患期間が短く,フロリダ州とユタ州の参加者では発熱症状の頻度が低いことを除いて,実質的な関連は見られなかった(Table S6).RT-PCRSARS-CoV-2感染が確認された参加者のうち,発熱症状を訴えたのは,部分または完全接種者の25%だけで,未接種者の63%と比較して,少なくとも部分接種した場合には発熱症状のリスクが58%低下したTable 3また,ワクチン接種者は,ワクチン未接種者と比較して,症状が出た総日数が6.4日(95%CI, 0.4-12.3),Covid-19で寝込んだ日数が2.3日(95%CI, 0.8-3.7)少なかった

 

 

Discussion

米国の6つの州で,3975人の医療従事者、救急隊員、その他のエッセンシャル/フロントラインワーカーを17週間にわたって追跡調査した前向きコホート研究では,RT-PCRで確認された症候性および無症候性SARS-CoV-2感染を予防するためのmRNAワクチン”BNT162b2”と”mRNA-1273”の有効性は,完全接種で91%95%CI, 76-97であった; 部分接種では81%であった.リアルワールドにおけるワクチン有効性に関するこれらの推定値は,有効性試験1)2)や,定期的なSARS-CoV-2検査が実施された医療従事者を対象とした同様の前向き研究7)から得られた知見と一致している.

ワクチン接種したにもかかわらず,RT-PCRSARS-CoV-2感染が確認された少数の参加者において,mRNAワクチンは複数の過程で感染と疾患を減弱させたと考えられる.感染時に部分接種また完全接種した参加者は,感染時にワクチンを接種していなかった参加者と比較して,ウイルスRNA量が40%低下し,1週間を超えたウイルスRNAが検出されるリスクが66%低下したまた,部分接種または完全接種した参加者は、ワクチンを接種していなかった参加者と比較して,発熱症状のリスクが58%低く,疾患の日数が約6日,疾患で寝込んだ日数が約2日と,罹患期間が短かったmRNAワクチン接種後にウイルスRNA量の減少が認められたことは,最近の報告8)と一致しており,ウイルス学的効果と臨床的効果がどちらも認められたことは,より軽症のCovid-19でウイルスRNAの検出レベルが低く,罹患期間が短いという過去の知見9)と一致している.

ワクチン接種がCovid-19を減弱させるメカニズムはほとんど知られていませんが、その効果はおそらく,ウイルス複製を減少させ,ウイルスに感染した細胞の除去を促進する免疫学的記憶反応の想起によるものと考えられる10).これらの効果の生物学的妥当性は,他のワクチンの研究で同様の現象が観察されていることからも裏付けられている10)-19).今回の結果は,無作為化比較試験において,Ad26.COV2.Sワクチンを接種した中等症Covid-19患者の症状が,プラセボを接種した患者よりも軽かったという報告20)とも一致している.

この研究の強みは,SARS-CoV-2感染が検査で確認されたことがない労働年齢の成人に焦点を当てたこと,週1回のSARS-CoV-2感染検査を実施し,高いサーベイランス遵守率を実現したこと,複数の方法でワクチン接種状況を記録したこと,ワクチン接種傾向を加味してワクチン有効性を推定したこと,地域のウイルス循環に関する継続的な情報提供,可能性のあったウイルス曝露およびPPEの使用に関する報告などである.標準的な合成RNAを用いて定量RT-PCR法を実施することで,リアルタイムRT-PCR法のcycle thresholdsをウイルスRNA量の代用としていた多くの先行研究9)で用いられていた方法が改善された.

Limitation: @部分接種のワクチン有効性が81%という推定値は,他の報告で得られた結果と同様だが,この推定値は,相対的に短い追跡期間(参加者1人あたりの中央値は,完全接種では69日であったのに対して,部分接種では22日)に基づいている.Aワクチン接種後のウイルスRNA量減少,参加者による検体採取や検体の輸送23)に伴うRT-PCR法の感度低下による,ワクチン接種者の感染が不均等に検出された場合,ワクチンの有効性を過大評価している可能性がある.Bすべてのウイルスの遺伝子シーケンス解析が完了していない.Cブレイクスルー感染数が相対的に少なかったため,部分接種に伴う減弱効果と完全接種に伴う効果を区別することができなかった.同様に,データが少ないため,推定値の精度が低下したが,各指標の傾向が一致していることから,全体的な効果の方向性は確認できた.Dデータが少なく,参加者の人種や民族の多様性が限られていたため,ワクチンの減弱効果の潜在的な交絡因子を十分に検討,調整することができなかった.しかし,参加者の職業,年齢,性別を考慮して層別化した結果,社会人口統計特性,健康特性、ウイルス曝露およびPPEの使用の報告,ワクチン接種状況,ウイルスRNA量,罹患期間との一貫した関連性は認められなかった.E発熱症状と罹患期間の結果は参加者の報告に基づくものであり,想起バイアスや確認バイアスがかかる可能性がある.しかし,これらの指標の結果は,ワクチン接種者のウイルスRNA量およびウイルスRNA検出期間が減少したというウイルス学的所見と一致していた.FウイルスRNAの検出は,感染性ウイルスの分離と同等ではない; しかし,RT-PCR法の低いcycle thresholdsは,培養におけるSARS-CoV-2分離する能力と関連しており9),ウイルスRNAの検出レベルと検出期間の両方が、他のウイルス感染症の感染性と伝播に関連している19)24)-26)

mRNAワクチン接種により,ウイルスRNA粒子数やウイルスRNAの検出期間が減少し,それゆえSARS-CoV-2の感染性が弱まることがさらにデータで確認されれば,mRNAワクチンはSARS-CoV-2感染の予防に非常に有効であるだけでなく,ブレイクスルー感染の影響を緩和する可能性があることが全体的な結果として支持されることになる.これは,患者,職場の同僚,一般市民と頻繁に密接に接触してウイルスを伝播させる可能性のあるエッセンシャル/フロントラインワーカーにとって特に重要な知見である.

 

References

1) Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med 2021;384:403-416.

2) Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615.

3) Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL, et al. Interim estimates of vaccine effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines in preventing SARS-CoV-2 infection among health care personnel, first responders, and other essential and frontline workers — eight U.S. locations, December 2020–March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:495-500.

4) Paden CR, Tao Y, Queen K, et al. Rapid, sensitive, full-genome sequencing of severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2. Emerg Infect Dis 2020;26:2401-2405.

5) Robins JM, Hernán MA, Brumback B. Marginal structural models and causal inference in epidemiology. Epidemiology 2000;11:550-560.

6) McCaffrey DF, Ridgeway G, Morral AR. Propensity score estimation with boosted regression for evaluating causal effects in observational studies. Psychol Methods 2004;9:403-425.

7) Hall VJ, Foulkes S, Saei A, et al. COVID-19 vaccine coverage in health-care workers in England and effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection (SIREN): a prospective, multicentre, cohort study. Lancet 2021;397:1725-1735.

8) Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Katz R, et al. Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine. Nat Med 2021;27:790-792.

9) Fontana LM, Villamagna AH, Sikka MK, McGregor JC. Understanding viral shedding of severe acute respiratory coronavirus virus 2 (SARS-CoV-2): review of current literature. Infect Control Hosp Epidemiol 2020 October 20 (Epub ahead of print).

10) Ferdinands JM, Thompson MG, Blanton L, Spencer S, Grant L, Fry AM. Does influenza vaccination attenuate the severity of breakthrough infections? A narrative review and recommendations for further research. Vaccine 2021;39:3678-3695.

11) Préziosi MP, Halloran ME. Effects of pertussis vaccination on disease: vaccine efficacy in reducing clinical severity. Clin Infect Dis 2003;37:772-779.

12) Préziosi MP, Halloran ME. Effects of pertussis vaccination on transmission: vaccine efficacy for infectiousness. Vaccine 2003;21:1853-1861.

13) Vesikari T, Ruuska T, Delem A, André FE, Beards GM, Flewett TH. Efficacy of two doses of RIT 4237 bovine rotavirus vaccine for prevention of rotavirus diarrhoea. Acta Paediatr Scand 1991;80:173-180.

14) Hickman CJ, Hyde TB, Sowers SB, et al. Laboratory characterization of measles virus infection in previously vaccinated and unvaccinated individuals. J Infect Dis 2011;204:Suppl 1:S549-S558.

15) Rota JS, Hickman CJ, Sowers SB, Rota PA, Mercader S, Bellini WJ. Two case studies of modified measles in vaccinated physicians exposed to primary measles cases: high risk of infection but low risk of transmission. J Infect Dis 2011;204:Suppl 1:S559-S563.

16) Marin M, Yawn BP, Hales CM, et al. Herpes zoster vaccine effectiveness and manifestations of herpes zoster and associated pain by vaccination status. Hum Vaccin Immunother 2015;11:1157-1164.

17) Jain VK, Rivera L, Zaman K, et al. Vaccine for prevention of mild and moderate-to-severe influenza in children. N Engl J Med 2013;369:2481-2491.

18) Arriola C, Garg S, Anderson EJ, et al. Influenza vaccination modifies disease severity among community-dwelling adults hospitalized with influenza. Clin Infect Dis 2017;65:1289-1297.

19) Vázquez M, LaRussa PS, Gershon AA, Steinberg SP, Freudigman K, Shapiro ED. The effectiveness of the varicella vaccine in clinical practice. N Engl J Med 2001;344:955-960.

20) Sadoff J, Gray G, Vandebosch A, et al. Safety and efficacy of single-dose Ad26.COV2.S vaccine against Covid-19. N Engl J Med 2021;384:2187-2201.

21) Skowronski DM, De Serres G. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2021;384:1576-1578.

22) Amit S, Regev-Yochay G, Afek A, Kreiss Y, Leshem E. Early rate reductions of SARS-CoV-2 infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. Lancet 2021;397:875-877.

23) McCulloch DJ, Kim AE, Wilcox NC, et al. Comparison of unsupervised home self-collected midnasal swabs with clinician-collected nasopharyngeal swabs for detection of SARS-CoV-2 infection. JAMA Netw Open 2020;3(7):e2016382-e2016382.

24) Tsang TK, Cowling BJ, Fang VJ, et al. Influenza A virus shedding and infectivity in households. J Infect Dis 2015;212:1420-1428.

25) Anand BS, Velez M. Assessment of correlation between serum titers of hepatitis C virus and severity of liver disease. World J Gastroenterol 2004;10:2409-2411.

26) MacDonald M, Crofts N, Kaldor J. Transmission of hepatitis C virus: rates, routes, and cofactors. Epidemiol Rev 1996;18:137-148.