COVID-19関連追加(202179日)不活化ワクチンについて

【チリにおける不活化ワクチンの有効性】

Jara A, et al. Effectiveness of an Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine in Chile. N Engl J Med. July 7, 2021.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107715.

Introduction

これまでに行われたワクチン効果の評価では,BNT162b2メッセンジャーRNAmRNA)ワクチン(Pfizer-BioNTech社),ChAdOx1 nCoV-19ワクチン(Oxford-AstraZeneca社),mRNA-1273ワクチン(Moderna社)が中心となっている15)-19).世界的にCovid-19感染者が記録的に急増している中,いくつかの国では不活化SARS-CoV-2ワクチン(CoronaVac)を使用した予防接種キャンペーンが実施されている1)13).主に中低所得国を中心とした計22ヶ国が,CoronaVacワクチンの緊急使用を承認している.世界的に重要性があるにもかかわらず,このワクチンの有効性や効果については,限られた証拠しかない.

中国において,CoronaVacワクチンの第1-2相試験22)が,18歳から59歳までの被験者23)60歳以上の被験者24)を対象に実施された.その結果,ほとんどの患者において,2回目接種後14日におけるワクチンの安全性と免疫原性が確認された.現在,ブラジル,チリ,インドネシア,トルコで第3相臨床試験が実施されている(ClinicalTrials.gov番号: NCT04456595., NCT04651790. , NCT04508075. , NCT04582344. ).これらの試験の有効性の結果はまだ発表されていないが,企業から報告された軽症Covid-19に関する有効性の推定値は,ブラジルで50.7%95%CI, 35.6-62.2),インドネシアで65.3%,トルコで91.3%95%CI, 71.3-97.3)と,地域によって大きく異なっている25)-27)

また,予防接種を受けた医療従事者を対象とした観察研究による予備的な推定値(preprint serverより)では,CDCVOCとされているP.1(またはγ)変異株28)が優勢(検査結果の約75%)であるブラジルのマナウスにおいて,Covid-19に対して少なくとも1回のCoronaVacワクチン接種が49.6%95%CI, 11.3-71.4)有効であることが示唆されている29).一般集団や完全なワクチン接種者におけるCovid-19予防に関するCoronaVacワクチンの有効性についての推定値は公表されていない.

202122日,チリはCoronaVacワクチンを用いた大規模なワクチン接種キャンペーンを開始した(Section S1 in the Supplementary Appendix30).チリの公衆衛生研究所は,2021120日にCoronaVacワクチンの緊急使用を承認した.このワクチンは,28日間隔で2回接種するスケジュールである.ワクチン接種キャンペーンでは,90歳以上の高齢者,フロントラインの医療従事者,基礎疾患のある者を優先した.政府は,既存の医療インフラを利用して,対象者の居住地域でワクチン接種を行った.ワクチン接種は,一般に公開されている全国スケジュールに基づいて行われ,対象となるグループに特定の日付が割り当てられた.接種対象者は,身分証明書を持って最寄りの接種会場に出向くだけで,予約の必要はなかった(Figure S3, S4).全国の予防接種登録機関が接種スケジュールを管理している.2021510日現在,保健省は1,398万人分のCoronaVacワクチンを接種している(1回目接種が762万人分,2回目接種が636万人分)31).ワクチンの導入とキャンペーンの規模拡大は,チリでのパンデミック開始以来,Covid-19罹患率が最も高い時期に行われた.

豊富な行政観察データを用いて,チリ人集団におけるCovid-19とそれに関連する入院,集中治療室(ICU)への入室,死亡を予防するCoronaVacワクチンの効果を推定した.ワクチン接種とCovid-19の転帰との関連について,人口統計および臨床交絡因子を調整した上で,ワクチンを1回接種した場合と2回接種した場合(完全スケジュール)の効果を推定した.ワクチン接種者と未接種者の間の医療アクセスの違いによってワクチンの有効性が影響を受けるかどうかを検証するために,robustness checksを行い,16歳〜59歳までと60歳以上でのワクチンの有効性の推定値を示した.

Methods

我々は,不活化SARS-CoV-2ワクチンが,Covid-19とそれに伴う入院,集中治療室(ICU)への入室,死亡を予防する効果があるかどうかを評価するために,16歳以上で公的な国民健康保険制度に加入している参加者を対象とした前向き国民コホートを使用した.時間的に変化するワクチン接種状況を考慮したCox比例ハザードモデルの拡張版を用いて,ハザード比を推定した.部分接種(1回目の接種から14日以上経過し,2回目の接種を受ける前)と完全接種(2回目の接種から14日以上経過)に伴うハザード比の変化を推定した.ワクチンの有効性は,個人の人口統計および臨床的特性を調整して推定した.

Results

STUDY POPULATION AND VACCINATION ROLLOUT:

Figure 1は,試験コホートのflow diagramである.FONASAに加入する16歳以上の1182292人のうち,10187720人が本研究の対象となった.Table 1は,本研究の対象となった約1,020万人の参加者の記述統計を示したものである.地域,性別,年齢,所得層,国籍,基礎疾患の有無によって,Covid-19罹患率とワクチン接種状況(未接種,1回のみ接種,2回接種)のいずれにも有意差が認められた.検査による感染の確認は,症例の98.1%RT-PCRアッセイ,症例の1.9%が抗原検査によるものであった.Figure 2Aは,202122日に開始されたワクチン接種キャンペーンの迅速な展開を示している.ワクチン接種キャンペーンの詳細は,Section S1およびFigure S5からS8に記載されている.Figure 2Bは,1回または2回のワクチン接種者,またはワクチン未接種者における調査期間中のCovid-19粗累積罹患率を示している.

 

 

Table 1: Characteristics of the Study Cohort, Overall and Those with Laboratory-Confirmed Covid-19, According to Vaccination Status.

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Figure 1: Study Participants and Cohort Eligibility.

参加者は16歳以上で,Fondo Nacional de SaludFONASA: チリの国立公的医療機関)に加入し,202122日〜51日の間にCoronaVacワクチンを少なくとも1回接種した者,またはどのワクチンも接種していない者であった.SARS-CoV-2 RT-PCRアッセイによってCovid-19の可能性が高いまたは確定した者,およびBNT162b2ワクチンを接種したことがある者ははすべて除外した.

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Figure 2: Vaccination Rollout and Crude Cumulative Incidence of Covid-19 in the Study Cohort.

パネルAは,試験期間中(202122日〜51日)に2回接種(1回目と2回目を別々に表示)した者と1回のみ接種した者のワクチン接種プログラムのペースと接種率を示したものである.パネルBは,試験期間中にワクチンを接種していない者,1回のみ接種した者,2回接種した者におけるCovid-19粗累積罹患率を示している.1回接種群のCovid-19累積罹患率が相対的に高いことから,その解釈には注意が必要であるパネルAに示すように,このグループは202122日の接種キャンペーン開始から約40日後に接種を開始したしたがって,この発生率曲線には,ワクチン接種前から1回目接種後13日までに発生したすべての症例が含まれている.線上の陰影は95%信頼区間を示す.

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VACCINE EFFECTIVENESS:

試験期間中,ワクチン未接種群では約61,500万人日,部分接種群では約7,000万人日,完全接種群では約9,200万人日であった(Table 2).Covid-19症例数は218,784例,入院数は22,866例,ICU入室数は7873例,死亡数は4042例であった.

部分接種群(1回目の接種を受けてから1428日後)のワクチン有効性は,Covid-19予防で15.5%95%CI, 14.2-16.8),入院予防で37.4%95%CI, 34.9-39.9),ICUへの入室予防で44.7%95%CI, 40.8-48.3),Covid-19関連死亡の予防で45.7%95%CI, 40.9-50.2)と推定された完全接種群では,調整済み推定ワクチン有効性は,Covid-19予防で65.9%95%CI, 65.2-66.6),入院予防で87.5%95%CI, 86.7-88.2),ICUへの入室予防で90.3%95%CI, 89.1-91.4),Covid-19関連死亡の予防で86.3%95%CI, 84.5-87.9)であった(Table 2.層別モデルでのワクチン有効性の推定値は,これらの結果と一致していた.

60歳以上の完全接種者のサブグループにおける調整済みワクチン有効性は,Covid-19予防で66.6%95%CI, 65.4-67.8),入院予防で85.3%95%CI, 84.3-86.3),ICUへの入室予防で89.2%95%CI, 87.6-90.6),Covid-19関連死亡の予防で86.5%95%CI, 84.6-88.1)と推定された(Table 3).1659歳におけるワクチン有効性の推定値は,Table S3に示した.

観察されたワクチン有効性が医療アクセスによって左右されているのではないかという潜在的な懸念に対処するため,解析期間中にRT-PCRアッセイ(98.1%)または抗原検査(1.9%)を受けた人のサブグループ解析を行った.検査を受けたかどうかを条件とした結果,ワクチン接種の効果は,全コホートを対象とした場合よりも大きいことがわかった.このサブグループの完全接種者では,調整済みワクチン有効性は,Covid-19予防で72.9%95%CI, 72.3-73.4),入院予防で89.2%95%CI, 88.5-89.8),ICUへの入室予防で91.6%95%CI, 90.5-92.5),Covid-19関連死亡の予防で87.8%95%CI, 86.2-89.2)であった(Table S4).

Discussion

我々は,全国規模の集団予防接種キャンペーンにおける,検査で確認されたCovid-19とそれに伴う入院,ICU入室,死亡を予防するためのCoronaVacワクチンの有効性を推定した.完全接種者における調整済みワクチン有効性は,Covid-19に対して65.9%,入院に対して87.5%,ICU入室に対して90.3%,死亡に対して86.3%であった.ワクチン有効性の結果は,年齢別サブグループ解析のいずれにおいても維持されており,特に60歳以上では,検査のばらつきやチリにおけるワクチン導入に関する様々な要因とは無関係であった.

我々の研究におけるワクチン有効性の結果は,ブラジルで報告されているCovid-19の予防に関する推定値(50.7%; 95%CI, 35.6-62.2)と同様であり,これは医療行為に至った症例の推定値(83.7%; 95%CI, 58.093.7)と,入院,重症,死亡の複合エンドポイントの推定値(100%; 95%CI, 56.4-100)も含まれている27).ブラジルで行われた試験の信頼区間が大きいのは,サンプル数が相対的に少ないこと(9823人)と、検出された症例数が少ないこと(医療行為に至った症例が35人,重症例が10人)を反映している.しかし,今回の推定値は、トルコで報告された有効性(91.3%; 95%CI, 71.3-97.327)よりも低かった.

これは,トルコで実施された第3相臨床試験のサンプル数が少なかったこと(参加者1322人),地域の伝播性ダイナミクスの違い,および今回の試験における完全または部分接種者は高齢者が多かったことによると考えられる.以上の結果から,CoronaVacワクチンは,重症化,入院,死亡に対して高い効果があることが示唆され,このワクチンが人命を救い,医療システムへの負担を大幅に軽減する可能性があることが明らかになった.

今回の研究には,少なくとも3つの強みがある.第一に,豊富な行政医療データセットを用いたことである.これは,全人口を対象とした統合予防接種システムと,チリ人口の約80%をカバーする保健省FONASAデータを組み合わせたものである.これらのデータには,重症の危険因子を特定するために,臨床検査,入院,死亡率,症状の発現、病歴などの情報が含まれている.また,居住地域に関する情報により,国内での罹患の違いをコントロールすることができた.また,チリの社会経済的地位と相関があり,健康の社会的決定要因と考えられる所得と国籍を調整した.大規模な集団サンプルを用いて,1回接種と2回接種の両方のワクチンの有効性を推定することができた.また,60歳以上の成人を対象としたサブグループ解析を行うことができた.このサブグループは,重症リスクが高く3),臨床試験でも十分な結果が得られていない.第二に,データが収集されたのは,接種率の高かった迅速なワクチン接種キャンペーン中であり,パンデミックの中でも地域内伝播率が最も高かった時期であったため,追跡期間が比較的短く,少なくとも4つの重要な転帰の予防効果を推定することができた: Covid-19症例とそれに伴う入院,ICU入室,死亡.第三に,チリはラテンアメリカで最もCovid-19の検査率が高く,国民皆保険制度があり,人口動態統計の標準化された公的報告システムがあるため,発見されなかった,あるいは確認されなかった症例数および死亡数が限られていた14)

この研究にはいくつかの限界がある.第一に,本研究は観察研究であるため,交絡の影響を受ける可能性がある.既知の交絡因子を考慮するため,年齢,性別,基礎疾患,居住地域,国籍など,ワクチン有効性に影響を与える可能性のある関連変数で解析を調整した.チリでは,症状が出てから検査を受けるまでの期間の中央値が約4日であることから(検査の98.1%RT-PCRアッセイ),SARS-CoV-2 RT-PCRアッセイの時間依存的な性能に起因する誤分類バイアスのリスクは比較的低いと考えられる.この4日間であれば,Covid-19分子診断の感度と特異性は高いと言える37).ただし,選択バイアスのリスクがあるかもしれない.ワクチン接種群と未接種群との間の健康志向行動やリスク回避行動などの系統的な違いが,ワクチンへの曝露確率やCovid-19および関連する転帰のリスクに影響を与える可能性がある38)39).ただし,その影響の方向性について我々は断言できない.副作用への不安,政府や製薬会社への信頼の欠如,ワクチンが必要ないという意見など,様々な理由でワクチン接種を躊躇し,リスク回避の度合いが高い場合も低い場合もある.ワクチンを接種した者が,かえってリスクを伴う行動を増やしているかもしれない(ペルツマン効果)39).解析対象を,診断検査を受けた者に限定することで,医療アクセスにおける可能性のある違いに対処したが,主要解析と同様の結果が得られた.

第二に,今回の研究では追跡期間が相対的に短かったため,試験終了間際に感染した者でも,発症してから入院や死亡に至るまでの期間が大きく異なるため,後期の転帰がまだ生じていない可能性がある3)15).したがって,特に重症疾患や死亡に関する有効性の推定値は慎重に解釈すべきである.第三に,試験期間中,チリのICUは平均93.5%の稼働率であった(患者の65.7%Covid-1931).もし,通常のICU稼働時よりも入院した人数が少なければ,ICUへの入室を防ぐ有効性の推定値は下方に偏り,死亡を防ぐ有効性の推定値は上方に偏る可能性がある(例えば,患者が通常の医療システム運営時よりも低レベルの医療を受けていた場合).

第四に,チリのSARS-CoV-2全国ゲノムサーベイランスでは、VOCとされる少なくとも2つのウイルス系統、P.1(γ株)とB.1.1.7(α株)の流通が報告されているが40),我々はワクチン有効性に対する影響を推定するための代表的なデータがない(Table S2).γ変異株が主流となっているブラジルのマナウスの医療従事者を対象としたCoronaVacワクチンの有効性に関するテストネガティブデザイン研究の結果では,Covid-19に対する少なくとも1回のワクチン接種の有効性は49.6%95%CI, 11.3-71.4)であった29).ブラジルにおけるワクチン有効性の推定値は,対象集団,接種スケジュール(ブラジルでは接種間隔を1428日とすることが推奨されている41)),および予防接種の状況が異なるため,今回の推定値と直接比較することはできないが,ワクチン有効性のモニタリングを継続することの重要性が浮き彫りになった.

全体として,我々の結果は,第2相試験23)24)の結果や,予備的な有効性データ27)と一致しており,重症化や死亡を防ぐ上で,CoronaVacワクチンが非常に有効であることが示唆された.

 

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Supplementary appendix