COVID-19関連追加(2021715日)抗体カクテル療法についてその2

当院HP関連ファイル:

2021714

【軽症あるいは中等症Covid-19におけるBamlanivimab-Etesevimab療法】

Dougan M, et al. Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild or Moderate Covid-19. N Engl J Med. July 14, 2021.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102685.

Introduction

SARS-CoV-2を原因とするCovid-19は,世界的に広まっており,人の健康に対する深刻かつ継続的な脅威となっている.Covid-19は軽症から重症まで様々な症状があり,脆弱なサブグループの患者では疾患や死亡の発生率が高いことが報告されている1)-7)Covid-19による死亡リスクは,高齢患者や,心血管疾患,がん,糖尿病,肺疾患,肥満などの慢性疾患を持つ患者で高くなっている8)-10)Covid-19の症状としては,呼吸困難,倦怠感,発熱,嗅覚消失などが挙げられる11)-13).これらの症状は,ウイルス性肺炎や急性呼吸窮迫症候群など,より重篤な合併症に進展する可能性がある14)Covid-19の長期的な後遺症は完全には解明されておらず,持続的な症状が報告されている15)-17)

Covid-19患者に対しては,回復期血漿21)や免疫調整剤20)-23)など様々な治療法が検討されてきた18)-20)が,これらの治療法の結果は様々である.202012月,米国食品医薬品局(FDA)は,SARS-CoV-2のスパイクタンパクを標的としたメッセンジャーRNAワクチン「BNT162b224」および「mRNA-127325)の緊急使用を認可した.これらのワクチンが導入される一方で,ワクチン接種前に症候性Covid-19を発症した患者あるいは,ブレイクスルー感染が発生した患者を治療するための治療法が引き続き必要とされている.中和モノクローナル抗体を用いたimmediate passive humoral immunotherapyは,Covid-19による入院や死亡を防ぐための予防的・治療的選択肢となる可能性がある26)

2種類の中和モノクローナル抗体である,bamalanivimabetesevimabは,それぞれ米国と中国のCovid-19患者の回復期血漿から分離された27)28).これらの強力な中和モノクローナル抗体は,ウイルスの宿主細胞への侵入を媒介するSARS-CoV-2の表面スパイク糖タンパク質を標的としている29)30)Bamlanivimabは,AbCellera Biologics社および米国国立アレルギー感染症研究所のワクチン研究センターの研究者によって発見された後,Eli Lilly社によって開発された.Etesevimabは,Eli Lilly社,Junshi Biosciences社,中国科学院微生物研究所(the Institute of Microbiology of the Chinese Academy of Sciences)の共同研究により開発された.

2相および第3相臨床試験「Blocking Viral Attachment and Cell Entry with SARS-CoV-2 Neutralizing AntibodiesBLAZE-1)」の初期段階では,bamlanivimab単剤療法とbamlanivimabetesevimab併用療法の両方が,Covid-19関連入院や重症化のリスクを低減する効果があることが示された.その結果,FDA202011月にbamlanivimab単剤療法の緊急使用承認を与えたが31),この承認は後に取り消された.FDAは,20212月に,bamlanivimabetesevimab併用療法について,緊急使用承認ステータスを付与した32)ここで我々は,第3相試験の最新段階であるBLAZE-1試験の結果を報告するこの試験では,重症化リスクが高い軽症または中等症Covid-19の思春期(12歳以上)および成人の外来患者コホートを対象に,bamlanivimab-etesevimabまたはプラセボが投与された

Methods

TRIAL DESIGN:

米国で実施されたこの第2-3相無作為化二重盲検プラセボ対照単回投与試験では,すべての患者は外来において,軽症または中等症Covid-19の診断を最近受けていた.

患者は,直接抗原または核酸同定(逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応[RT-PCR]法)によってSARS-CoV-2が陽性となってから3日以内に、軽度または中等度のCovid-19を発症した

この試験では,いくつかのコホートと治療群が検討された; しかし,ここでは第3相試験の独自の段階の結果に焦点を当てる.この試験では,重症Covid-19のリスク因子を少なくとも1つ有する思春期および成人患者のコホートが対象となったこれらのリスク因子は,米国疾病対策センター(CDC)が特定したリスクファクターのサブセットであり33),組み入れ基準に明記されている: 65歳以上,BMI 35以上,慢性腎臓病,1型または2型糖尿病,免疫不全状態,心血管疾患,高血圧,慢性呼吸器疾患などの特定の基礎疾患; および免疫抑制剤の投与を受けていること

BLAZE-1試験のこの段階では,最初の患者が202094日に登録され,最後の患者が2020128日に登録された.患者は,bamlanivimab 2800mgetesevimab 2800mgの組み合わせまたはプラセボからなる静脈内注射を1時間かけて1回受けた.患者が予定された受診に何度も参加せず,治験責任医師またはスタッフから連絡が取れない場合,患者は追跡調査不能とされた.

 

この第3相試験では,重症化リスクが高い軽症または中等症Covid-19患者の外来患者コホートを,SARS-CoV-2感染の検査診断後3日以内に,中和モノクローナル抗体併用療法剤(bamlanivimab 2800mgetesevimab 2800mgの併用)またはプラセボのいずれかを単回静脈内注射するよう,1:1の割合で無作為に割り付けられた.主要アウトカムは,患者の全体的な臨床状態であり,29日目までのCovid-19関連の入院またはあらゆる原因による死亡と定義した

Results

PATIENTS:

2021120日のデータベースロックの時点で,合計1035人の患者が,bamlanivimab 2800mgetesevimab 2800mgの併用またはプラセボに無作為に割り付けられた(Figure 1).患者の平均年齢(±SD)は53.8±16.8歳で,65歳以上の患者が31.2%を占め,患者コホート全体のBMI中央値は34.09だった(Table 1).患者全体の約52.0%が思春期の少女または成人女性で,29.4%がヒスパニック系またはラテン系,8.1%が黒人であった.無作為化の時点では,77.3%の患者が軽度のCovid-19症状を呈していた患者は,症状が現れてから中央値で4日以内にbamlanivimab-etesevimabまたはプラセボのいずれかの輸液治療を受けた観察された点滴当日のCt値の平均値は23.97であった(Table 1

Figure 1: Enrollment and Trial Design.

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Table 1: Characteristics of the Patients at Baseline.

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PRIMARY OUTCOME:

29日目までにCovid-19関連の入院(24時間以上の急性期治療と定義)または原因を問わず死亡した患者は,プラセボ群517人のうち36人(7.0%)であったのに対し,bamlanivimab-etesevimabu518人のうち11人(2.1%であった(絶対リスク差, 4.8%ポイント; 95%CI, 7.4-2.3; 相対リスク差, 70%; P< 0.001Figure 229日目までに,bamlanivimab-etesevimab群では死亡した患者はなく,プラセボ群では517人のうち10人が死亡した.この死亡患者10人のうち9人は,試験群の割り当てを知らない試験スタッフによってCovid-19関連と判断された(Table S1 in the Supplementary Appendix).

Figure 2: Kaplan–Meier Estimate of the Time to Hospitalization among High-Risk Patients Who Received Bamlanivimab–Etesevimab or Placebo.

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KEY SECONDARY OUTCOMES:

ベースラインから7日目までの平均ウイルス量減少は,bamlanivimab-etesevimab群は,プラセボ群の約16倍であった(ベースラインからの減少におけるプラセボ群との差, 1.20; 95%CI, 1.46-0.94; P< 0.001Figure 37日目にウイルス量が多い状態が続いた患者の割合は,bamlanivimab-etesevimab群では9.8%508人のうち50人)であったのに対し,プラセボ群では29.5%499人のうち147人)であった(差, 19.6 パーセントポイント; 95%CI, 24.4-14.9; P< 0.001bamlanivimab-etesevimab群では518人のうち12人(2.3%)が,29日目までに Covid-19関連の入院,救急外来受診,または何らかの原因による死亡を認めた一方,プラセボ群では517人のうち37人(7.2%)であった(ベースラインからの減少におけるプラセボとの差, 4.8 パーセントポイント; 95%CI, 7.4-2.3; P< 0.0012回の連続した評価で持続した症状が消失するまでの期間(中央値)は,プラセボ群(9; 95%CI, 8-10)と比較して,bamlanivimab-etesevimab群(8; 95%CI, 7-8)で1日短かったP= 0.007).その他の副次アウトカムに関する結果は,Figure S1-S3, Figure S5, Table S2に示した.

 

 

Figure 3: Effect of Bamlanivimab–Etesevimab on Viral Load (Days 1–11).

The mean change in the viral load from baseline to day 11 after the initiation of bamlanivimab–etesevimab or placebo is shown. The viral load was calculated from the cycle-threshold value on reverse-transcriptase–polymerase-chain-reaction assay. The error bars indicate 95% confidence intervals.

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SAFETY:

重篤な有害事象は,bamlanivimab-etesevimab群では518人のうち7人(1.4%),プラセボ群では517人のうち5人(1.0%)に認められた.輸液開始後に発生した有害事象は,bamlanivimab-etesevimab群では518人のうち69人(13.3%),プラセボ群では517人のうち60人(11.6%)に認められた.両群とも,主な有害事象は,悪心,発疹,めまい,下痢,高血圧であった(Table 2).

Table 2: Adverse Events.

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EXPLORATORY OUTCOMES:

bamlanivimab-etesevimab518人のうち11人(2.1%)が,Covid-19で入院した.これらの患者の平均(±SD)入院期間は7.3±6.4日であった.一方,プラセボ群では517人のうち33人(6.4%)と,より多くの患者がCovid-19で入院し,これらの患者の平均入院期間は11.2±10.1日であった.

 

Discussion

BLAZE-1試験の第3相段階である本試験では,Covid-19の重症化リスクが高いと考えられる思春期および成人外来患者のコホートにおいて,軽症または中等症Covid-19の早期治療におけるbamlanivimab-etesevimabの有効性を検討した.この患者コホートにおいて,抗体療法による早期介入が入院,ウイルス量,症状の消失,死亡に及ぼす影響を評価したところ,主要および副次アウトカムにおいて,bamlanivimab-etesevimab併用がプラセボよりも臨床的およびウイルス学的に有益であることがわかった

主要アウトカムに関する結果では,入院の発生率を低下させるために,bamlanivimab-etesevimabによる早期介入が有効であることが示された29日目までのCovid-19関連の入院または原因を問わない死亡の発生率は,bamlanivimab-etesevimabの投与を受けた患者では,プラセボを投与された患者に比べて4.8%ポイント低かった.これらの結果は,bamlanivimab単独療法の試験1)およびbamlanivimab-etesevimab併用療法を評価したBLAZE-1試験の第2相段階36)の結果と一致していた.bamlanivimab-etesevimab併用療法を受けた患者では死亡が報告されなかったのに対し,プラセボ投与を受けた患者では10人の死亡(そのうち9人は治験責任医師によりCovid-19に関連するものと判断された)が報告されたこれらの死亡の大部分は男性および59歳以上の患者であり,プラセボ群では高血圧が最もよく見られる併存疾患であった.入院および死亡の発生率が低かったことに加えて,bamlanivimab-etesevimab併用により,治療開始後4日以内により早い症状の消失が見られた.これらの結果は,高リスクの症候性Covid-19患者において,中和モノクローナル抗体療法が重症化リスクと疾患重症度のどちらも低減させる可能性を裏付けるものである.

観察された臨床上の利点と一致する結果として,bamlanivimab-etesevimab併用により,7日目までのSARS-CoV-2ウイルス量が減少したまた,ウイルス量が5.27を超えた患者の割合は,bamlanivimab-etesevimab群の方がプラセボ群よりも低かった7日目のウイルス量の減少は,プラセボ群に比べてbamlanivimab-etesevimab群では約16倍であった.今回の試験では,ウイルス量(鼻咽腔スワブを用いて測定)がCovid-19のバイオマーカーとして臨床結果と相関する可能性があることが示された.

重篤な有害事象の発生率は低く,bamlanivimab-etesevimab群(1.4%)とプラセボ群(1.0%)で同様であった.これらの知見は,bamlanivimab-etesevimab併用療法は,高リスク集団での使用に適した安全性プロファイルを有していることを示している.有害事象のためにbamlanivimab-etesevimabまたはプラセボを中止した患者はおらず,bamlanivimab-etesevimabの全体的な安全性プロファイルは,これまでの解析で観察されたものと一致していた1)36)

本試験では,患者から採取した鼻咽頭サンプルのウイルスシーケンスが進行中である.その結果,ベースラインおよび治療後のサンプルにおいて,in vitrobamlanivimabetesevimabの中和能に影響を与えるとされる位置に,スパイクタンパク質の限られた(5%未満)バリエーションが観察されたOf the sequencing results available, limited (<5%) variations in the spike protein were observed in baseline or post-treatment samples at positions known to affect the in vitro neutralization capabilities of bamlanivimab plus etesevimab..最近の研究では,南アフリカで初めて確認されたB.1.351(またはβ)変異株37)や,ブラジルで初めて確認されたP.1(またはγ)変異株38)など,一部の循環しているウイルス変異株が,bamlanivimab-etesevimabを含む臨床開発中のいくつかのモノクローナル抗体に対してin vitroで耐性を持つことが示されている.これらの変異株は,この報告の時点では本試験で観察されていなかったが,これらの変異株の出現によって,bamlanivimab-etesevimab併用療法の有用性を定義する上で重要な役割を果たす,より広範な世界的なウイルス監視プログラムの必要性が強調される

今回の結果は,Covid-19との戦いにおいて一歩前進したものであるが,モノクローナル抗体治療の実施には,物流面でかなりの課題(considerable logistic challenges)が残っている.bamlanivimab単剤療法は,治療を実施するために必要なスペース,人員,資源など,すでに過密状態にある医療機関が抱える課題が明らかにした.さらに,輸液後の安全性モニタリングや輸液時間の短縮などの課題もあるが,FDAは最近,bamlanivimab-etesevimab併用療法において,輸液時間の短縮(最短21分)を認めた39)

Limitation: 白人以外の患者の割合は12.6%,そして年齢が1217歳の患者の割合は1.1%にとどまった.慢性腎臓病,心血管疾患,慢性閉塞性肺疾患などの一般的な併発疾患を持つ患者の割合は,それぞれ3.5%7.4%8.2%であった.また,免疫学的な既往症を持つ患者や免疫抑制剤を投与されている患者の割合は,それぞれ1.5%4.9%と低かった.bamlanivimab-etesevimabの現在の緊急使用許可では,発症10日以内にこれらの薬剤を投与しなければならないことになっている.しかし,本試験では,投与前に症状が8日を超えて持続していた患者は約5%のみであった.また,本試験は米国でのみ実施されたものであり,安全性および有効性については,今回の限られたデータでは判断できないグローバルな差異がある可能性がある.また,Covid-19の重症度だけでなく,人口動態の違いや医療機関の利用状況の違いなど,その他の要因が,試験の進行に伴って入院した患者数に影響を与えた可能性がある.また,ウイルスの変異株の出現も,解析には考慮されなかった.

 

 

Conclusions

高リスクの外来患者において,bamlanivimab-etesevimab併用は,プラセボと比較して,Covid-19関連の入院および死亡の発生率を低下させ,SARS-CoV-2ウイルス量の減少を促進した(Eli Lilly社が資金提供. BLAZE-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04427501.

 

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Supplementary appendix