COVID-19関連追加(2021720日)レムデシビルと生存率,入院期間の関連

当院HP関連ファイル:

20201218日(WHO Solidarity trial

COVID-19で入院した米国退役軍人におけるレムデシビル治療と

生存期間および入院期間の関係】

Ohl ME, et al. Association of Remdesivir Treatment With Survival and Length of Hospital Stay Among US Veterans Hospitalized With COVID-19.

Introduction

レムデシビル(GS-5734)は,SARS-CoV-2 RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤のプロドラッグであり,COVID-19患者の治療薬として最初に研究された薬剤の1つである1)2).無作為化臨床試験では、レムデシビルの有効性について相反する結果が出ている3)ACTT-1Adaptive COVID-19 Treatment Trial)では,COVID-19入院患者が回復するまでの期間が,中央値15日から10日に短縮された4)ACTT-1におけるレムデシビル療法は,28日死亡率の低下とは関連していなかった(11.4% vs 15.2%; ハザード比[HR], 0.73; 95%CI, 0.52-1.03).世界保健機関(WHO)のSolidarity Trialでは,標準治療と比較して,レムデシビル療法による入院期間の短縮や生存率の改善は認められなかった(28日までの死亡率比, 0.95; 95%CI, 0.81-1.115).様々なデザインで行われた他のレムデシビルの臨床試験でも,曖昧な結果が得られている6)7)

相違した試験結果によって,レムデシビルの使用に関して相反する推奨がなされている.米国食品医薬品局は、20205月にCOVID-19入院患者に対するレムデシビル治療の緊急使用許可(EUA)を発行し,202010月にレムデシビルを正式に承認した8)9)

現在,米国感染症学会および米国国立衛生研究所の治療ガイドラインでは,重症COVID-19入院患者に対してレムデシビル治療を推奨している10)11).これらの推奨は,レムデシビルの使用によって回復期間が短縮すれば,パンデミック時に患者をより迅速に退院させ,不足しているベッドを開放してより多くの患者を治療できる可能性があるとの考えに部分的に基づいている.一方,世界保健機関(WHO)のCOVID-19ガイドラインでは,レムデシビルによる生存期間の延長効果がないことを強調し,入院患者にレムデシビルを使用しないことを推奨している12)

観察研究は,日常的な臨床診療におけるレムデシビル治療に関連したアウトカムに関する有用な情報を提供することができる.退役軍人健康管理局(VHA: Veterans Health Administration)は,米国最大の統合医療システムであり,2019年には600万人を超える退役軍人がケアを受けている13)EUA後,米国食品医薬品局がレムデシビルを承認する前に,VHAPharmacy Benefits ManagementPBM)は,全国のVHA病院にレムデシビルを配布する集中システムを構築した14)2020101日時点で,VHA PBM2500人を超えるCOVID-19患者の治療にレムデシビルを配布しており,実際に行われているレムデシビル治療のアウトカムを調査する機会を得た.我々は,EUA下でのレムデシビルの配布に関するPBMのデータと,全国のVHA電子記録および行政データを組み合わせて,COVID-19入院患者のレムデシビル治療に関連するアウトカムのコホート研究を行った.主要な目的は,レムデシビル治療と,30日全死亡率との関連を評価することであった.我々はまた,院内死亡を競合イベント(competing event)として,レムデシビルの使用退院までの時間との関連を検討した

Methods

この後ろ向き研究では,退役軍人健康管理局(VHA)のデータを用いて,123VHA病院で,202051日〜108日において検査で確認された成人COVID-19初回入院患者を特定した.同じ病院滞在日(hospital day)までにレムデシビル治療を開始した患者と,レムデシビル治療を開始しなかった対照患者との傾向スコアマッチングを行い,解析コホートを作成した.

曝露は,入院後ごとの時間依存変数としてのレムデシビルの受領(receipt)であった.アウトカムは,レムデシビルの投与開始から30日以内(対照群ではマッチング時に対応する病院滞在日から30日以内)の全死亡までの時間と退院までの時間とした.リスク調整変数には,患者年齢,性別,人種/民族,併存疾患,入院に関連したPCR検査結果陽性の時間,機械式換気の使用,集中治療室(ICU)への入室,臨床検査値(ALTAST,血清クレアチニン,eGFR,総白血球数),バイタルサイン(体温,血圧,呼吸数,動脈血酸素飽和度),入院前の外来における投薬,入院中の投薬,入院月(admission month)が含まれた.人種と民族は,患者の自己申告または代理申告により,各医療機関でカルテに記録されており,包括性を評価し,交絡を避けるために解析に含めた.ICU滞在期間,機械式換気の開始日,臨床検査値,バイタルサイン,入院中の投薬を時間依存変数として日別に分類し,臨床検査値とバイタルサインについては,1日に2つ以上の記録がある場合は,最も極端な値を選択した.我々は,入院前2年間のVHA Corporate Data Warehouseの入院および外来のICD-10-CMコードに基づいて,Quan17)の方法で併存疾患を分類した(eTable 1 in the Supplement).我々は,患者が各病院滞在日に必要とした補助酸素量に関するデータは持たなかった.

Figure 1: Cohort Derivation Flowchart.

Results

Initial Cohort Before Matching:

最初のコホートは123の病院に入院した5898人の患者で,そのうち2374人(40.3%)がレムデシビル治療を受けた(2238[94.3%])(Table 1).入院中にレムデシビルの投与を受けなかった患者(3302[93.7%])と比較して,レムデシビルの投与を受けた患者は年齢が高く(平均[SD]年齢, 67.8[12.8] vs 67.0[14.4]; P= 0.03),白人が多く(1414[59.6%] vs 1916[54.4%]; P< 0.001),慢性閉塞性肺疾患が多く(889[37.4%] vs 1127[32.0%]; P< 0.001),そしてICUでのケアやバイタルサインに基づいて入院時により重症度が高かった.

Table 1: Patient Characteristics by Remdesivir Receipt During Hospitalization.

Propensity Score–Matched Cohort:

その結果、レムデシビルを投与された1172名の患者と,同じ入院滞在日の対照患者をマッチさせることができ,最終的に2344人のマッチドコホートを得ることができた(Table 2).レムデシビル投与群とマッチした対照群は,年齢(平均[SD], 66.6[14.2] vs 67.5[14.1]歳)と性別(1101人の男性[93.9%] vs 1101人の男性[93.9%])に関して類似していた.一致させたコホートには,デキサメタゾン治療を受けた,そして受けていない対照患者の同人数にマッチさせ,デキサメタゾン治療も受けた559人のレムデシビル治療患者と,デキサメタゾン治療を受けていない613人のレムデシビル治療患者が含まれた.マッチした1172人のレムデシビル治療患者には,レムデシビル治療開始日に完全なデータが存在し,マッチングが可能であった2011人の患者の58.3%に相当した.マッチドコホートにおける1172人のレムデシビル治療患者と比較して,マッチすることができず,完全なデータが存在する839人のレムデシビル治療患者は,レムデシビル治療の傾向が強く,疾患重症度が高いことを示していた(eFigure 2, eTable 2 in the Supplement).

マッチドコホートにおけるレムデシビル治療患者と対照患者は,人種/民族,併存疾患,入院月,一致させた入院滞在日における重症度(バイタルサインで示される),および臨床検査値に関しては同様であった(Table 2).また,ICUに入院し(242[20.7%] vs 234[19.1%]),機械式呼吸を受けた(69[5.9%] vs 45[3.8%])レムデシビル治療患者と対象患者の割合も同様であった.レムデシビルを投与された患者と対照患者の間では,マッチした日に酸素飽和度が94%未満であった(通常レムデシビル治療の推奨閾値とされる10))患者の割合は同様であった(各群954[81.4%]).また,マッチする前の入院期間中のいずれかの時点で酸素飽和度が94%未満であった患者の割合も同様であった(1048[89.5%] vs 1026[87.6%]10).レムデシビル治療患者と対照患者のうち,マッチした日以前にデキサメタゾン治療を受けていたのは同様の割合であり(551[47.0%] vs 545[46.5%]),マッチした日にデキサメタゾン治療を受けていた患者も同じ割合であった(559[47.7%]).標準化された差はすべての測定項目で10%未満であった(Table 2).

 

 

Table 2: Patient Characteristics in the Propensity Score–Matched Cohort.

Outcomes:

合計267人の患者(11.4%)がマッチした日から30日以内に死亡した; レムデシビル治療患者143人(12.2%)と対照患者124人(10.6%)であった(Kaplan-Meier生存曲線における差はlog rank P= 0.26)(Figure 2.対照患者70人(6%)は,レムデシビルの投与を開始したマッチ後,中央値4日(IQR, 4-6日)で打ち切られた.コックス比例ハザード回帰モデルでは,レムデシビル治療患者と対照患者の30日死亡率は同様であった(調整後HR, 1.06; 95%CI, 0.83-1.36また,30日での死亡率は,レムデシビルの投与開始時にデキサメタゾン治療を受けていた患者と受けていない患者のサブグループ間でも同様であった(デキサメタゾン治療患者: 調整後HR, 0.93; 95%CI, 0.64-1.35; 非治療患者: 調整後HR, 1.19; 95%CI, 0.84-1.69)(Kaplan-Meier生存曲線をeFigures 3, 4 in the Supplementに示す).結果は,入院後48時間以内にレムデシビルの投与を開始した患者と,48時間以内にレムデシビルの投与を開始しなかったマッチドコントロール患者を比較した感度解析でも同様であった(調整後HR, 0.95; 95%CI, 0.82-1.10).

レムデシビル治療患者(6[IQR, 4-12])は,対照患者(3[IQR, 1-7])と比較して,マッチ後の退院までの時間(中央値)はより長かった(P <0.001.退院に関する累積罹患率関数プロット(eFigure 5 in the Supplement)では,レムデシビル治療患者は対照患者に比べて,マッチ後の退院が遅れることが示された(Gray test for inequality, <0.01対照患者と比較したレムデシビル治療患者の退院までの時間に関するFine-Gray subdistributionHR0.6595%CI, 0.60-0.71)であった.退院まで生存したレムデシビル治療患者のほとんど(773[73.9%])は,入院中に5日間または10日間のレムデシビルのフルコース治療を受けていた.マッチから退院までの日数の分布を見ると,対照患者では1日〜4日の退院が多かったのに対し,レムデシビル治療患者では5日〜6日の退院が多かった(これは5日目にレムデシビルの投与を完了した患者が多かったことと関連している)(Figure 3

結果は,marginal structural modelsを用いた解析でも同様であった.これらの解析では,対照患者と比較して,レムデシビルの投与を受けた患者の30日以内の死亡のHR0.9895%CI, 0.71-1.35),退院のHR0.7295%CI, 0.53-0.97)であった.

 

 

Figure 2: Kaplan-Meier Survival Curves for Remdesivir Recipients and Control Individuals in the Propensity Score–Matched Cohort.

 

 

Figure 3: Distribution of Days to Remdesivir Treatment Completion Among Recipients and Days to Hospital Discharge Among Recipients and Controls.

 

 

Discussion

COVID-19により入院した米国退役軍人を対象としたこのコホート研究では,レムデシビル治療は入院期間の延長と関連していたが,生存の改善とは関連していなかったレムデシビル治療に関連して退院までの時間が長くなったという結果は,実際にレムデシビルを採用した場合,意図しない望ましくない結果となる可能性があることを示しているACTT-1で示されたように,レムデシビルの使用によりCOVID-19から回復するまでの時間が短縮されれば4),入院期間が短縮され,COVID-19の急増時に多くの患者を治療できるベッド数が増える可能性がある.これは,死亡率との関連性にかかわらず,病院のリソースを圧迫しているパンデミックの際には大きなメリットとなるだろう.他の研究者が指摘しているように23)ACTT-1試験では72時間以内の退院が予想された患者が除外されていたためACTT-1試験の結果を日常診療でレムデシビルを投与された患者の入院期間に外挿することは困難であった.今回の研究では,日常的な臨床現場でレムデシビルが投与された場合,退院までの時間が長くなることが示唆された.

なぜレムデシビルの治療で入院期間が延びるのか?腎障害などの治療の合併症により入院期間が延長する可能性があるが,試験ではレムデシビルに関連する有害事象の発生率は低かった4).また,臨床医は,退院基準を満たしている患者を,レムデシビルの治療が完了するまで退院させなかった可能性もある.推奨されるレムデシビルの治療期間は,重症度に応じて5日または10日とやや恣意的であり,そしてレムデシビルは現在,医療現場で使用できる点滴製剤としてのみ販売されている10).治療ガイドラインでは,レムデシビルの治療コースを完了するためだけに患者を入院させることは推奨されていないが,このような事態が発生したという逸話もある11)24).本研究では,マッチングから退院までの日数を調べたところ,対照群では14日目だった退院が,レムデシビル投与群では56日目にシフトしており,これは5日間のレムデシビル投与コースを完了した患者が多かったことと関連しているこれらの結果から,臨床医が,レムデシビルを投与されている一部の患者が5日間のコースを完了するまで退院させなかった可能性が示唆された.これが事実であれば,COVID-19に対するレムデシビルの日常的な使用は,患者の生存の向上とは無関係に,パンデミック中の希少な病院ベッドの使用を増加させた可能性がある.

Limitation:

 @すべての観察研究と同様に,疾患重症度に関連した未調整の交絡の可能性がある.

A対照群とマッチした1172人のレムデシビル治療患者(全コホートのレムデシビル治療患者の49.5%)のみにのみ関係している.これらの患者は,マッチしていないレムデシビル治療患者と比較して,レムデシビル治療を受ける傾向が低く,重症度も低かった.その理由の一つは,レムデシビル治療の割合が最も重篤な患者で高かったため,マッチングの対象となる同様の対照患者が少なかったことである.本研究の結果を,傾向スコアでマッチングしたコホートの患者と同様でない患者に外挿するべきではない.また,米国の退役軍人を対象とした本研究では,女性の数が少なかったため,調査結果の全人口への一般化に影響を与えている.

B入手可能なデータが限られていたため,レムデシビル治療の恩恵を受ける可能性が高い患者の特定のサブグループを特定することができず,臨床試験を正確に再現することができなかった.ACTT-1のサブグループ解析では,酸素吸入を必要としながらも機械式換気を必要とするまでには進行していない患者に,レムデシビルが最も有効であることが示唆された4).生物学的には,COVID-19の初期のウイルス複製期にレムデシビル治療が最も有効であることは妥当であり,重篤な肺傷害が発生する前に抗ウイルス薬によって疾患の経過を変える可能性が考えられる3).入院患者の酸素飽和度のデータがあり,これらの値に基づいてマッチさせたレムデシビル治療患者と対照患者のバランスが取れていたが,発症してからレムデシビルの投与を開始するまでの時間や入院中に患者が必要とした補助酸素の量に関するデータがなかった.そのため,疾患の段階に応じたレムデシビルに関連するアウトカムの違いを調べることはできなかった.

Conclusions

COVID-19入院した米国の退役軍人を対象としたこのコホート研究で,レムデシビルの投与は生存率とは関連せず,入院期間の延長と関連していたこれらの知見は,レムデシビルを日常的に使用することは,患者の生存の向上とは無関係に,病院のベッド使用量の増加につながる可能性を示唆している

 

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