COVID-19関連追加(2021724日)ファビピラビルのメタアナリシス

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COVID-19治療におけるFavipiravirの有効性と安全性: 臨床試験のシステマティックレビューとメタアナリシス】

Hassanipour, S., Arab-Zozani, M., Amani, B. et al. The efficacy and safety of Favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Sci Rep 11, 11022 (May 26, 2021).

https://doi.org/10.1038/s41598-021-90551-6.

Introduction

SARS-CoV-2アウトブレイクは,201912月下旬に始まり、世界中に急速に広がり,公衆衛生システムに決定的な影響を与えた1)202155日現時点で,Johns Hopkins Coronavirus Resource Centerは,全世界において161,288,384人のCOVID-19確定症例と、3,347,154人の死亡者を報告している2)COVID-19の臨床的特徴としては,呼吸器症状,発熱,咳,呼吸困難,肺炎などが挙げられる.確立された治療薬がないため,支持療法がCOVID-19の臨床管理の基礎となっている3)

20201022日時点で,COVID-19の治療薬として承認されているのは,抗ウイルス剤であるレムデシビルのみである4)5)2020823日には,回復期血漿の緊急使用許可(EUA)が発表された6).米国食品医薬品局(FDA)は,2020119日にバムラニビマブのEUAを発行した7).バリシチニブについては20201119日にレムデシビルとの併用を目的としたEUA8)が,カシリビマブとイムデビマブについては1121日にEUAが発行された9)20201211日に最初のワクチン(BNT-162b2)がFDAからEUAを取得し,20201218日に次のワクチン(mRNA-1273 )も同様に受理された10)

研究開発の進捗状況を示すCOVID-19 Treatment and Vaccine Trackerを管理している「Milken Institute」によると,抗ウイルス剤,免疫療法,モノクローナル抗体(少なくとも327の治療法が検討されている),そして257のワクチンの発見と有効性の評価に向けた数多くの共同研究が急速に進んでいる11).緊急的な状況から,ファビピラビル12)を含む,すでに承認され販売されている多くの医薬品が再利用(repurposing)のために試験されている.

ファビピラビル(T-705としても知られるプリン核酸アナログ)は,いくつかの臨床試験で検討されている抗ウイルス剤候補の一つである.これは実験的に使用されている化学物質であり,2002年にFurutaが最初に報告したように13),富士フィルムの子会社である日本の企業,富山によって作られたものである.2014年,日本では耐性インフルエンザ感染症の備蓄として承認され,その後,いくつかの国で承認されており,軽症〜中等症COVID-19患者の治療に適応されている14).ファビピラビルは,RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤である.細胞内でホスホリボシル化された状態(Favipiravir-RTP)で活性化され,ウイルスRNAポリメラーゼ活性を阻害する15)

20201012日時点で,ClinicalTrials.govデータベースには,COVID-19に対するこの再利用薬の有用性を評価するための37の試験が登録されている.

ファビピラビルに関する複数の論文がオンラインで容易にダウンロード可能であり,その中には現時点で2つのRCTのみで実施されたシステマティックレビューやメタアナリシスも含まれているが17)18)19)20)21),科学界ではこの薬剤の安全性と有効性に関する概要を把握することが困難であるかもしれない.そこで,我々はファビピラビルののシステマティックレビューとメタアナリシスを提供することを目的としている.そのために,我々は202012月までに終了したすべての利用可能な臨床試験3)を評価する.

Methods

本システマティックレビューおよびメタアナリシスは,PRISMA statementに基づいて報告された.我々は,PROSPEROにプロトコルを登録した(CRD42020180032).SARS-CoV-2感染が確認された患者の治療において,ファビピラビルの安全性と有効性を他の対照群と比較して取り上げたすべての臨床試験を対象とした.LitCovid/PubMedScopusWeb of SciencesCochraneScientific Information Databaseなどの電子データベースを20201231日までに検索した.Cochrane Collaboration基準を用いて,含まれる研究のバイアスのリスクを評価した,すべての解析は,Comprehensive Meta-Analysis software version 2を用いて行い,リスク比指標(risk ratio index)を算出した.出版バイアス(publication bias)の評価には Egger and Begg testを用いた.9件の研究が我々のメタアナリシスに含まれた.

Results

Summary:

メタアナリシスの結果,入院後7日間において,ファビピラビル群は対照群に比べて臨床的に有意な改善が認められた(RR= 1.24, 95%CI: 1.09-1.41; P= 0.001ファビピラビル群は対照群に比べて入院後14日間でより大きなウイルスクリアランスが見られたが,この所見はわずかに有意ではなかった(RR= 1.11, 95%CI: 0.98-1.25; P= 0.094補助酸素療法の必要性は,ファビピラビル群が対照群より7%少なかった(RR= 0.93, 95%CI: 0.67-1.28; P= 0.664ICUへの転入や有害事象は両群間で統計的な差はなかった.ファビピラビル群の死亡率は対照群に比べて約30%低かったが,この所見は統計的に有意ではなかったファビピラビルは,一般的な軽症〜中等症COVID-19患者群において,死亡率の観点からは有意な有益効果を発揮しなかった可能性がある.症状が出てから抗ウイルス剤を使用するのでは遅いため,このことが臨床現場での有効性の低さを説明しているかもしれない.

 

Description of search:

我々が,データベースを検索した結果,合計1340件の記録が同定された.重複する431件の記録を削除した後,909件の記録のタイトルと抄録をスクリーニングした.885件の記録がタイトルと抄録のスクリーニング後に除外され,24件の記録がフルテキストのスクリーニングのために評価された.合計15件の記録が適格性基準に基づいて除外された.除外された主な理由は,情報が不十分(n= 7),試験アウトカムの欠如(n= 6),対照群の欠如(n= 2)などであった.最終的に,9つの研究がメタアナリシスに含まれた29)30)31)32)33)34)35)36)37)Figure 1

Figure 1: Search process and study flow diagram.

figure1

 

 

Characteristics of the included studies:

827人の患者を対象とした9つの研究が含まれていた.地域別では,中国で実施された研究が4件(44.4%)で,ロシア,オマーン,エジプト,日本でも論文があった.無作為化していない研究は1件のみであった.追跡調査期間は最短で10日,最長で30日であった.各試験のファビピラビルと対照薬の投与量は異なっていた.すべての研究が臨床試験登録機関に登録されていた.対象とした研究の特徴をTable 1にまとめた.

Table 1: summary characteristics of the included studies.

Risk of bias in individual studies:

8件(88.8%)の研究が無作為抽出の方法を記述していた.6件の研究(66.6%)では,許容できる方法でallocation concealmentが行われていた.参加者や担当者の許容できる盲検化については,報告している研究はなかった.アウトカム評価の盲検化を報告していたのは1件(11.1%)のみであった.バイアスのリスクの概要とグラフをSupplementary file 2, 3に示す.

The results of the meta-analysis

Clinical improvement:

対象となった研究のうち,6件は入院後14日間の臨床的改善を評価し,5件は入院後7日間の臨床的改善を評価していた.メタアナリシスの結果,入院後7日間では,ファビピラビル群が対照群に比べて有意に臨床症状が改善した(RR= 1.24, 95%CI: 1.09-1.41; P= 0.001, I2= 0.0%, P= 0.939一方、入院後14日間では,ファビピラビル群で臨床的改善が10%高かったが,この所見は統計的には有意ではなかった(RR= 1.10, 95%CI: 0.97-1.25; P= 0.108, I2= 34.5%, P= 0.177)(Figure 2

Figure 2: The meta-analysis of clinical improvement of Favipiravir on COVID-19 patients (black circle: individual studies; orange diamond: overall of subgroups; red diamond: overall of all included studies).

Figure 2

Viral clearance:

メタアナリシスの結果,ファビピラビル群は対照群に比べて入院後14日間のウイルスクリアランスが大きかったが,この所見はわずかに有意ではなかった(RR= 1.11, 95% CI: 0.98-1.25; P= 0.094, I2= 42.9%, P= 0.112入院後7日間と10日間におけるウイルスクリアランスは両群間で統計的な差はなかった(7日目はRR= 1.07, 95%CI: 0.83-1.39; P= 0.580, I2= 62.1%, P= 0.022; 10日目はRR= 1.02, 95%CI: 0.92-1.13; P= 0.648, I2= 0.0%, P= 0.846)(Figure 3

Figure 3: The meta-analysis of viral clearance of Favipiravir on COVID-19 patients (orange diamond: summery of sub groups; red diamond: summery of total).

Figure 3

Requiring supplemental oxygen therapy:

メタアナライシスの結果,ファビピラビル群では対照群に比べて補助酸素療法の必要性が7%減少したが,この所見は統計的には有意ではなかった(RR= 0.93, 95%CI: 0.67-1.28; P= 0.664, I2= 0.0%, P= 0.950)(Figure 4

Figure 4: The meta-analysis of requiring supplemental oxygen therapy of Favipiravir on COVID-19 patients (red diamond: summery of total).

Figure 4

 

Adverse events:

ファビピラビル群と対照群の有害事象を比較したメタアナリシスでは,ファビピラビル群の方が,有害事象オッズが低いことが示されたが,統計的に有意ではなかった(RR= 0.77, 95%CI: 0.34-1.70; P= 0.524, I2= 85.4%, P< 0.001)(Figure 5

Figure 5: The meta-analysis of adverse events of Favipiravir on COVID-19 patients (red diamond: summery of total).

Figure 5

ファビピラビルのほとんどすべての有害事象は軽度から中等度で,対照群と比較して同等か低い割合であった.最も多く見られた有害事象は,血清肝トランスアミナーゼ値と尿酸値の上昇,そして悪心,嘔吐,下痢,胸痛であった.

 

 

Transferred to ICU:

メタアナライシスの結果,ICUへの転入は両群間で統計的な差はなかった(RR= 1.13, 95%CI: 0.49-2.59; P= 0.759, I2= 0.0%, P= 0.525)(Figure 6

Figure 6: The meta-analysis of transferred to ICU of Favipiravir on COVID-19 patients (red diamond: summery of total).

Figure 6

Mortality:

メタアナライシスの結果,ファビピラビル群の死亡率は対照群に比べて約30%低かったが,この所見は統計的には有意ではなかった(RR= 0.70, 95%CI: 0.26-1.28; P= 0.664, I2= 0.0%, P= 0.950)(Figure 7

Figure 7: The meta-analysis of mortality of Favipiravir on COVID-19 patients (red diamond: summery of total).

Figure 7

 

 

Sensitivity analysis:

感度解析の結果では,すべての結果に違いは見られず,既存の結果を裏付けるものであった.

Publication bias:

Egger検定(P= 0.944)およびBegg検定(P= 0.956)の結果によると,対象となった研究に出版バイアスは認められなかった

Discussion

ファビピラビルは、リボヌクレオチド類縁体であり,ウイルスのRNAポリメラーゼ酵素の選択的阻害剤として,RNA-carrying virusesに対して広範な抗ウイルス活性を引き起こし,ウイルスゲノムの複製と転写を阻止することができる39).日本および中国では,新型インフルエンザの治療薬として承認されている.また,エボラ出血熱,そしてウイルス性出血熱の原因となるRNAウイルスにも有効であることが確認されている31)

しかし,学会や組織のガイドライン(IDSAガイドライン,世界保健機関ガイドライン,米国国立衛生研究所ガイドライン)では,既存の臨床試験データの結果が様々であることから,COVID-19の管理にファビピラビルの使用を推奨するものはない36).さらにこの薬剤は,COVID-19を対象に実施された異なる臨床試験において,議論を生じる結果を示した.そこで,我々はCOVID-19の治療におけるファビピラビルの安全性と有効性を調査することにした.我々のメタアナリシスは,9件の適格な研究,827の患者に対して行われた.

得られた結果は,ファビピラビルを服用している患者では,他の薬剤を服用している患者よりも,入院後7日間および14日間の臨床的改善が顕著であることを示した.また,Shresthaらが行った別のメタアナリシスでは,治療開始から7日目と14日目の両方で臨床的改善が見られたことが示されている40)Udwadiaらは,ファビピラビル群の患者では,そうでない患者に比べて臨床的改善の時間が有意に早かったと報告している36)

ファビピラビルを服用している患者の入院後14日間のウイルスクリアランスは,他の薬剤を服用している患者よりも多かった.しかし,この差は7日後と10日後には統計的に有意ではなく,ファビピラビルの不適切な投与量と治療期間が関係している可能性がある35).また,Shresthaらによる別のメタアナライシスでは,7日目と14日目のウイルスクリアランスはファビピラビル群と対照群の間で有意ではなかったと報告されている40)

このように我々の解析結果と前述のメタアナライシスの結果が異なるのは,Shresthaらのメタアナライシスでは,研究数が不十分でサンプルサイズが小さかったためと考えられる.Adolfo Pérez-Garcíaらは,軽症COVID-19患者80人を対象とした無作為化試験で,ファビピラビル群がロピナビル/リトナビル群に比べてウイルスクリアランス時間を50%短縮したことを報告している39)

我々の研究では,ファビピラビルを服用している患者は対照薬を服用している患者よりも補助酸素療法を必要としなかった.Dhan Bahadur Shresthaらも,ファビピラビルを服用している患者は,酸素や非侵襲的機械式換気の必要性が低いことを示している40)

本研究の結果では,ファビピラビル群は,対照群に比べて副作用の確率が低いことが示された.この所見は,Shresthaらが実施したメタアナリシスと一致している40)Khamis らも,ファビピラビルによる介入では,高尿酸血症,肝酵素の異常,QTc延長などの有意な副作用は認められなかったとしている34)

Erdemらは,ファビピラビルによる治療中に13%の患者に副作用が発生したとしている.最も多く見られた副作用は,肝酵素,総ビリルビン,尿酸の上昇,および胃腸障害であった.この試験は5人の患者で構成されており,5人全員が軽度から中等度の肝酵素の上昇を経験し,そのうち3人が嘔気,1人が好中球減少を経験した.すべての副作用はself-limitedであった.基礎疾患と重篤な副作用との間に関連性はなく,副作用のためにファビピラビルを中止した患者はいなかった38)Victoria Pilkingtonらは,ファビピラビルを服用した患者に重篤な副作用がなかったことを示した.しかし,血清尿酸上昇は依然として懸念されており,この生化学的パラメータが用量依存的に上昇するといういくつかの証拠が示されている.また催奇形性やQTc延長など,その他の合併症については十分な検討はなされていない41).また,Denis Malvyらは,ファビピラビルの短期投与における忍容性と安全性を報告している.しかし,長期的な安全性を結論づけるには,より多くの証拠が必要である42)Udwadiaらは,副作用のほとんどが軽度から中等度であり,最も多かった副作用は,無症候性の一過性血清尿酸および肝酵素上昇であったと報告している.一方で,胃腸障害は最小限であった36)

ファビピラビルの投与によって,嘔気,嘔吐,下痢,血清トランスアミナーゼ上昇などの軽微な忍容性のある副作用が認められた.また,生命を脅かすような重篤な副作用はなかった.また,ファビピラビルのみに起因する可能性のある副作用は認められなかった.3件の試験すべてにおいて,ファビピラビル群の患者は他の薬剤を服用していた40)

我々の解析では,ICUへの入室の必要性は,ファビピラビル群と対照群の間で統計的に有意ではなかった.また,Khamisらは,ICUへの転入において,ファビピラビル群とヒドロキシクロロキン群の間において有意な差がないことを明らかにした34).さらに,Yan Louらは,ファビピラビル群の22人のうち2人だけ,baloxavir marboxil群の1人だけが介入開始後7日以内にICUに転入したことを明らかにしている35)

解析結果によると,ファビピラビル群は対照群と比べて,全死亡率が減少している.Dabbousが行った研究では,ヒドロキシクロロキン投与群で1人の患者が死亡したが,ファビピラビル投与群では死亡例はなかった31)

COVID-19患者の治療の重要性を考慮すると,COVID-19患者の管理におけるファビピラビルの役割に関するさらなる研究が推奨される.このような限界があるにもかかわらず,本研究はCOVID-19の治療に必要な情報を提供し,ファビピラビルはほとんどの患者で臨床・検査において有意な改善と関連があり,重篤な副作用のない安全な薬剤である38)ことが示唆された.

短期投与におけるファビピラビルの安全性と忍容性を支持する証拠がいくつかある.しかし,この介入の正確な長期的効果を評価するには,より多くの証拠が必要である.限られた証拠とその他の特定の安全性に関する懸念から,COVI D-19の流行43)に対してファビピラビルを広く使用することには注意が必要である.

Limitation: @各研究のサンプルサイズが小さい,A最も多くの研究でCOVID-19患者に複数の薬剤による薬物療法が行われていたため,ファビピラビルによる介入の有効性と安全性に影響を与えるリスクがあった.Bファビピラビルの投与量と投与期間は,含まれた研究の間で異なっている.Cファビピラビルを投与された患者の臨床的改善は,各研究において,疾患重症度,年齢,および医学的条件が異なっており,判断することが困難である.

 

Conclusions

全体的に見て,ファビピラビルは軽症〜中等症COVID-19患者の一般的な集団において,死亡率の観点から有意な有益効果を発揮しなかった可能性がある症状が出てから抗ウイルス剤を使用するのでは遅いので,これが臨床現場での効果の低さを説明しているかもしれない.そのため,この治療の正確な有効性と安全性を評価するためには,より多くのサンプルサイズの臨床試験が必要である.

 

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