COVID-19関連追加(202185日)

超拡散現象を理解する

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COVID-19パンデミックを加速させる(しかしH1N1パンデミックは違う)超拡散(superspreading)の理解】

Chen PZ, et al. Understanding why superspreading drives the COVID-19 pandemic but not the H1N1 pandemic. Lancet Infectious Disease. Aug 02, 2021.

https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00406-0.

感染症の伝染性を特徴づける疫学的なパラメータとして,基本再生産数(R0分散パラメータ(kがある.R0は,感染しやすい集団の中で,その疾患の人によって何人が感染するかを平均的に表すそして,kは,個人の感染性のばらつき(variation in individual infectiousness)を詳細に表すk値が小さければ小さいほど,ばらつきが大きくなるつまり,感染の大部分を引き起こすケースは少なく,感染の大部分は超拡散現象を介して大規模なクラスターに結びつく傾向がある.このような現象は,伝播における過分散(overdispersion in transmissibilityと呼ばれ,多くの感染症で見られてきたが,の要因についてはまだよくわかっていない1)

COVID-19パンデミックの間,SARS-CoV-2伝播は非常に過分散が見られ,症例の6075%は誰にも感染せず,超拡散現象により,症例の1020%が二次感染の80%を引き起こすとされている2)3)4)SARS-CoV-2A/H1N1pdm09は,いずれも長期間にわたって世界的に分布しており,伝播様式(エアロゾル,接触,飛沫)や無症候性拡散に似ているおり6)7)8),次の疑問が生じる: COVID-19パンデミックではSARS-CoV-2伝播に広範な過分散が見られるが,2009年のH1N1パンデミックではA/H1N1pdm09伝播に過分散が見られないのはなぜか?

一般的に,ウイルスの異なるアウトブレイクにおいて,kは同じように推移する1)SARS-CoV-2については,人口構成や行動規範が異なる様々な地域で,異なる季節に,ロックダウン期間中や期間外など様々な公衆衛生上の介入が行われた場合でも,このことが研究によって証明されている2)3)4)

SARS-CoV-2SARS-CoVMERS-CoVといった新興ベータコロナウイルスには過分散が見られるが,一方で一般的な風邪ベータコロナウイルスにはより均質な(homogeneous)プロファイルが見られる1)9).一方,インフルエンザは,季節性のものもパンデミックのものも,長年にわたって相対的に均一なパターンで伝播してきた5).風邪の原因となるベータコロナウイルスやインフルエンザの伝播には,新興ベータコロナウイルスよりも,小児や青年の方が多く寄与している.しかし,若年層がインフルエンザや風邪ベータコロナウイルスに対する接触パターンや感受性の高さと関連しているにもかかわらず9)10),これらのウイルスが超拡散現象に関与することはまれ(infrequently)である

これらの観察結果を総合すると,行動要因,介入要因,一般的な人口統計学的要因,季節的要因,その他の環境要因は,伝染性に影響を与えるかもしれないが,直接伝染するウイルスの過分散の主要な決定要因ではないことが示唆される.その代わりにそれらは,少なくとも部分的には,kはこれらのウイルスの固有の特性であり,そして偏性細胞内寄生体として,それらの宿主との相互作用であることを示唆しているk, at least in part, is an intrinsic characteristic of these viruses and, as obligate intracellular parasites, their host interactionsつまり,換気不良で混雑した空間に感受性がある人(susceptible individuals)がいると,超拡散が起こりやすくなるが,そもそもウイルスが大規模な集団を介して伝播する傾向があるかどうかは,そのウイルス感染に固有のものであるようだ.したがって、先ほどの質問は,”どのようなウイルス学的要因がkを媒介するのか”と言い換えることができる.

これは感染症の疫学における長年の課題であり,最近ではこのテーマを掘り下げた研究が始まっている.SARS-CoV-2SARS-CoVA/H1N1pdm09では,感染性期間(infectious periods)における呼吸器ウイルス量の症例のばらつきが大きいほど,過分散と関連している11).さらに,呼吸器飛沫やエアロゾルを介して活性化ウイルス(viavle virus)を排出するモデルは,観察された伝播パターンと一致している: 本来,ほとんどのCOVID-19症例は最小限の感染性をもつが,感染性の強い人は,会話,歌唱,咳の間に,1分間に数百から数千のビリオンを排出すると推定されている.一方,より多くのA/H1N1pdm09に感染した人が本来は感染性をもつが,低い割合でビリオンを排出する11)

これらの過分散の決定要因のメカニズムを解明することは,今後の有望な研究分野である.例えば、ウイルス排出における固有症例の異質性(heterogeneity)は,感受性,過去の曝露,免疫,あるいはウイルス宿主因子における個人差から生じる可能性がある10)12)13)14).また,最近の人獣共通感染症のスピルオーバーに関連している可能性もある.kを示す共通の分子メカニズムが示される現象において,これらのウイルスクラスの超拡散の発生率を低下させる宿主指向の治療(host-directed therapies)を合理的に設計する指針となる可能性がある.これらの薬剤は,宿主の経路に作用するため,事前に安全性を評価した上で,新たなアウトブレイクの初期段階で有効性を検証することができる.さらに,症例の特徴が,排出されたウイルスの活性化(viability)や排出された呼吸器粒子の分布にどのように影響するかなど,個人の感染性に関連する多くの要因はまだ明らかになっていない.また,行動,環境,宿主,ウイルスがどのように相互作用して,伝播様式や感染リスクに影響を与えるのかも明らかではない.過去1年間に見られたように6)11),これらの無数の問題を最もよく理解するためには,研究者間の学際的な交流が必要である.

この新しいテーマの研究では,疫学に関連した生物学的な知見が得られ,公衆衛生上の重要な検討事項となる可能性がある.kが小さい場合,伝播する症例は少ないが,超拡散する可能性が高く,つまり,流行の頻度は低いが爆発的に広がることを意味する症例数が少ない場合には,過分散によって疾患が消滅する可能性が高くなり,リスクの高い環境や個人を対象とした対策によって伝播が不均衡に抑制される1)15)

このような対策は,COVID-19を排除した地域に見られるように,過分散したアウトブレイクの初期に実施すると特に効果的だが,伝播がより均一化したアウトブレイクでは効果が薄れる.しかし,現在のところ,新型ウイルスの伝播パターンを予測する方法はない.接触者追跡研究では,経験的にkを特徴づけており2)3)4),この推定の前に,かなりの拡散がすでに生じていたことを意味する.ウイルス学的なものから臨床的なもの,環境的なものまで,過分散を仲介する要因を幅広く理解することで,新型ウイルスによる広範な感染が発生する前に,超拡散を含む伝播パターンを早期に予測することができるかもしれない.その場合,伝播パターンに応じた制御戦略のプレイブックを作成し,アウトブレイクに具体的に対処することができる.

 

References

1) Lloyd-Smith JO Schreiber SJ Kopp PE Getz WM

Superspreading and the effect of individual variation on disease emergence.

Nature. 2005; 438: 355-359

2) Sun K Wang W Gao L et al.

Transmission heterogeneities, kinetics, and controllability of SARS-CoV-2.

Science. 2021; 371eabe2424

3) Lau MSY Grenfell B Thomas M Bryan M Nelson K Lopman B

Characterizing superspreading events and age-specific infectiousness of SARS-CoV-2 transmission in Georgia, USA.

Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117: 22430-22435

4) Hasan A Susanto H Kasim MF et al.

Superspreading in early transmissions of COVID-19 in Indonesia.

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Transmission of and susceptibility to seasonal influenza in Switzerland from 2003 to 2015.

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Aerosol transmission is an important mode of influenza A virus spread.

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Epidemiology characteristics of human coronaviruses in patients with respiratory infection symptoms and phylogenetic analysis of HCoV-OC43 during 2010-2015 in Guangzhou.

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Pediatric nasal epithelial cells are less permissive to SARS-CoV-2 replication compared to adult cells.

bioRxiv. 2021; (published online March 8.) (preprint).

https://doi.org/10.1101/2021.03.08.434300

11) Chen PZ Bobrovitz N Premji Z Koopmans M Fisman DN Gu FX

Heterogeneity in transmissibility and shedding SARS-CoV-2 via droplets and aerosols.

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12) Westerhuis BM Aguilar-Bretones M Raadsen MP et al.

Severe COVID-19 patients display a back boost of seasonal coronavirus-specific antibodies.

medRxiv. 2020; (published online Oct 12.) (preprint).

https://doi.org/10.1101/2020.10.10.20210070

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SARS-CoV-2 drives JAK1/2-dependent local complement hyperactivation.

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14) Wang R Simoneau CR Kulsuptrakul J et al.

Genetic screens identify host factors for SARS-CoV-2 and common cold coronaviruses.

Cell. 2020; 184 (19.e14): 106

15) Endo A Leclerc QJ et al.Centre for the Mathematical Modelling of Infectious Diseases C-WG

Implication of backward contact tracing in the presence of overdispersed transmission in COVID-19 outbreaks.

Wellcome Open Res. 2021; 5: 239

 

 

 

 

 

 

 

【わずか2%SARS-CoV-2陽性者がコミュニティの循環ウイルスの90%を運ぶ】

Yang Q, et al. Just 2% of SARS-CoV-2−positive individuals carry 90% of the virus circulating in communities. PNAS May 25, 2021 118 (21) e2104547118;

https://doi.org/10.1073/pnas.2104547118.

Abstract

コロラド大学ボルダー校で行われた2020年秋のパンデミック対応活動のデータを解析し,72,500を超える唾液サンプルに対してqRT-PCRを行い,SARS-CoV-2検査を行った.すべてのサンプルは,採取した日にCOVID-19関連症状を報告していない人から採取された.その結果,1,405人の陽性者が確認された.これらの無症候性者におけるウイルス量の分布は,これまで症候性者で観察されてきたものと区別がつかなかった.症状の有無にかかわらず,SARS-CoV-2陽性者の約50%は,活性化ウイルスがほとんど分離されていない範囲の低いウイルス量であることから,この疾患の非感染性期間にあると考えられる.その結果,わずか2%の人が,コミュニティ内を循環するウイルスの90%を運んでおり,ウイルスの「スーパーキャリアー」として,さらには「スーパースプレッダー」としての役割を果たしていることがわかった

 

 

Figure 1: Saliva viral load distribution within our campus population. (A) Distributions are shown of the viral loads measured in the 1,405 positive samples identified on campus during the fall semester of 2020. Each histogram shows Ct values obtained using TaqMan primer/probe sets targeting either the E gene (“CU-E”) or the N gene (“CU-N”) of SARS-CoV-2. The horizontal axes are labeled with both the Ct values and the corresponding viral loads calculated from the standard curve for each primer set (SI Appendix, Fig. S1A). ND denotes no data, as the viral load is below the qRT-PCR detection limit. (B) The Ct values resulting from the two primer sets in A are highly correlated, especially in samples with high viral loads (Ct value lower than 30). Pearson correlation coefficients (PCC) are shown within and beyond the Ct = 30 arbitrary cutoff. (C) For 105 of the SARS-CoV-2−positive saliva samples, we ran qRT-PCR side by side with eight different primer sets commonly used in SARS-CoV-2 diagnostic tests (SI Appendix, Fig. S2). Here, we show the same analysis as in B, except with the CDC primers targeting the E and N genes (see Methods).

 

 

Figure 2:

Viral load distributions are similar in asymptomatic and symptomatic populations. (A) A histogram of saliva viral loads in our asymptomatic campus population (n = 1,405, blue) compared to the same histogram of saliva viral loads from symptomatic (n = 404, red) individuals. The latter represents data compiled from the 10 studies in SI Appendix, Table S1. A log-normal probability density function is fitted onto the two distributions given the population mean and standard deviation. (B) Empirical cumulative distribution functions (ECDFs) of saliva viral load in the asymptomatic (n = 1,405, blue) and symptomatic (n = 404, red) populations. The similarity of the two ECDFs was assessed with the Kolmogorov−Smirnov test, which resulted in D statistic = 0.03, and P value = 0.97.

 

 

Figure 3:

A small percentage of individuals are viral supercarriers. The histograms shown (right y axes) are the same as were shown in Fig. 2. Starting from the left of each histogram (i.e., those individuals with the highest viral loads), we calculated the accumulative percentage of total virions as a function of saliva viral load based on the probability density function of the distribution (blue and red lines, and left y axes). In both asymptomatic (blue line) and symptomatic populations (red line), the portion of population that harbors 90% and 99% of the circulating virus is highlighted by the dashed lines. We estimate that only around 50% (51% and 42% in the panels shown) of individuals who test positive for the virus actually harbor infectious virions, based on the observation that live virus has rarely been isolated from samples with viral loads of <106 virions per mL (28, 30–35). For context, the range of detection limits of common SARS-CoV-2 diagnostic testing paradigms (qRT-PCR, antigen testing, and reverse transcription loop-mediated isothermal amplification) are shown. All testing paradigms will capture virtually all infectious individuals and virions, in presymptomatic and symptomatic populations alike. Limits of detection are taken from refs. 50 to 52.