COVID-19関連追加(202183日)異種混合ワクチンについてその4

【アデノウイルスベクターおよびmRNAを用いたCOVID-19ワクチンによる異種混合と同種混合のプライムブーストスケジュールの安全性と免疫原性: 単盲,無作為,非劣性試験(Com-COV)】

Liu X, et al. Safety and immunogenicity of heterologous versus homologous prime-boost schedules with an adenoviral vectored and mRNA COVID-19 vaccine (Com-COV): a single-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet. August 06, 2021.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01694-9.

Summary

Background

異種混合プライム・ブーストCOVID-19ワクチンのスケジュールを使用することで,大規模COVID-19予防接種を容易にすることができる.しかし,アデノウイルスベクターワクチン(ChAdOx1 nCoV-19, AstraZeneca, 以下ChAd)とmRNAワクチン(BNT162b2, Pfizer-BioNTech, 以下BNT)を4週間の間隔で接種する異種混合スケジュールは,同種混合スケジュールよりも反応原性が高いことを以前に報告した.ここでは,ChAdワクチンとBNTワクチンを用いた異種混合スケジュールの安全性と免疫原性について報告する.

Methods

Com-COVは,ワクチンの安全性,反応原性,免疫原性を評価する、参加者盲検の無作為化非劣性試験である.併存疾患がない,または十分にコントロールされており,検査でSARS-CoV-2感染歴がないことが確認されている50歳以上の成人が対象で,英国内の8施設で募集された.対象者の大部分は一般コホート(28日または84日のプライムブースト間隔)に登録され,28日または84日のプライムブースト間隔で投与されるChAd/ChAdChAd/BNTBNT/BNT,またはBNT/ChAdに無作為に割り付けられた(1:1:1:1:1:1:1:1).対象者の一部(n= 100)は,免疫応答を評価するために血液検査が追加され,免疫学コホートに登録された; これらの参加者は,4つのスケジュール(28日間隔のみ)に無作為に(1:1:1:1)割り当てられた.参加者は投与されたワクチンについてはマスキングされたが,プライムブーストの間隔についてはマスキングされなかった.主要エンドポイントは,ChAd/BNTChAd/ChAdBNT/ChAdBNTを比較したときの,ブースト後28日の血清SARS-CoV-2抗スパイクIgG濃度(ELISAで測定)の幾何平均比(GMR: geometric mean ratio)であった.これらの比較のGMRの片側97.5%CIの下限値が0.63より大きい場合,異種スケジュールは承認された同種スケジュールに対して非劣性であると考えられた.主要解析は,ベースライン時に血清陰性であったper-protocol集団で行われた.安全性解析は,試験用ワクチン(study vaccine)を少なくとも1回接種した参加者を対象に行われた.本試験は、ISRCTN69254139に登録されている.

 

 

Findings

2021211日〜226日の間に,830人の参加者が登録され,無作為化された.そのうち,プライムブースト間隔が28日の参加者463人の結果が今回報告された.参加者の平均年齢は57.8歳(SD 4.7)で,女性参加者は212人(46%),少数民族の参加者は117人(25%)であった.ブースト後28日目に,ChAd/BNT群のSARS-CoV-2抗スパイクIgGの幾何平均濃度(12906 ELU/mL)は,ChAd/ChAd群(1392 ELU/mL)に比べて非劣性であり,GMR9.2(片側97.5%CI 7.5-∞)であったBNTでプライミングした被験者では,異種スケジュール(BNT/ChAd, 7133 ELU/mL)の同種スケジュール(BNT/BNT, 14080 ELU/mL)に対する非劣性は示されず,GMR0.51(片側97.5%CI 0.43-∞)であった.重篤な有害事象は全群で4件発生したが,いずれも予防接種との関連性はないと考えられた.

 

 

Table 1:

 

 

Table 2:

 

 

Table 3:

 

 

Figure 1: Trial profile.

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Figure 2: Subgroup analyses for immune responses by vaccine schedule at 28 days post boost dose in the 28-day boost study groups.

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Figure 2: Subgroup analyses for immune responses by vaccine schedule at 28 days post boost dose in the 28-day boost study groups.

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Figure 3: Correlations between immune responses by vaccine schedule.

Correlations at 28 days post boost dose were analysed between SARS-CoV-2 anti-spike IgG and pseudotype virus neutralising antibodies (A), between SARS-CoV-2 anti-spike IgG and live virus neutralising antibodies (B), between pseudotype virus neutralising antibodies and cellular response by IFNγ ELISpot (C), between live virus neutralising antibodies and cellular response by IFNγ ELISpot (D), and between SARS-CoV-2 anti-spike IgG and cellular response by IFNγ ELISpot (E). The correlation between SARS-CoV-2 anti-spike IgG and cellular response by IFNγ ELISpot was also analysed at 28 days post prime dose (F). Ellipses show the 95% CIs for different vaccine schedules, assuming multivariate normal distributions. Pearson correlation coefficients (95% CIs) are presented for each vaccine schedule. BNT=BNT162b2 vaccine, Pfizer–BioNTech. ChAd=ChAdOx1 nCoV-19 vaccine, AstraZeneca. ELU=ELISA laboratory units. NT50=50% neutralising antibody titre. PBMC=peripheral blood mononuclear cell. SFC=spot-forming units.

 

 

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Figure 4: Kinetics of immunogenicity by vaccine schedule.

Data presented at days 0, 28, and 56 are based on all participants in the modified intention-to-treat population, whereas data at days 7, 14, 35, and 42 are for the modified intention-to-treat population in the immunology cohort only. In parts A and D, data points are medians with IQRs. In parts B and C, the boxplots represent the median and 25th and 75th percentiles; the whiskers extend up to the largest value, not greater than 1·5 times the IQR beyond the box (values greater than this cutoff are not shown). BNT=BNT162b2 vaccine, Pfizer–BioNTech. ChAd=ChAdOx1 nCoV-19 vaccine, AstraZeneca. ELU=ELISA laboratory units. NT50=50% neutralising antibody titre. PBMC=peripheral blood mononuclear cell. SFC=spot-forming units.

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Discussion

我々は,研究した4つのスケジュールすべてが,少なくとも,412週間のプライムブースト間隔で投与した場合に症候性COVID-19の予防に有効な,承認されているChAd/ChAdスケジュール21)後の誘導される濃度と同程度の高濃度のSARS-CoV-2抗スパイクIgGを誘導することを示している.しかし,BNTを含むスケジュールは,同種接種であるChAd/ChAdスケジュールよりも免疫原性が高く,そして異種混合スケジュールでは,BNT/BNT免疫で誘導される抗体よりも大きな結合型または疑似ウイルス中和抗体は生成されなかった細胞性免疫応答は,BNTワクチンを含むスケジュールでは,同様にすべてChAd/ChAd群と同等以上に高く,BNT/ChAdはブースト後28日の末梢循環において,ワクチン抗原に反応するT細胞の最大の拡大を示した

今回の試験では,28日の同種ChAd/ChAdスケジュールが4つのスケジュールの中で最も免疫原性が低かったが,第3相無作為化臨床試験のデータによると,この4週間間隔レジメンは症候性疾患に対して76%95%CI 68-82),重症疾患に対しては100%の有効性が示されている22).このスケジュールは,812週間のスケジュールで投与することで,より免疫原性が高まることが知られている21).このようにして展開した場合,アルファ変異株(B.1.1.7)感染による入院に対する有効性は86%53-96),δ変異株(B.1.617.2)感染による入院に対する有効性は92%75-97)であることが示されている23).また,症候性感染に対する有効性は,アルファ変異株で66%54-75),デルタ変異株で60%95%CI 2977)であることが示されている.液性応答とワクチン効果との関連性が確立されていることから21),我々の所見では,本試験の2つの異種混合スケジュールも高い有効性を持つ可能性を示しており,状況によっては国のワクチンプログラムで検討することも可能と考えられる.

我々のChAd/BNTスケジュールの結果は,1860 歳の若年者がChAdによるプライミングの23ヶ月後にBNT を投与され,ブースト後14日でSARS-CoV-2抗スパイクIgG37倍に増加した(この試験における7日目の2倍,28日目の19倍の増加よりも大きい)スペインの無作為化試験の暫定データ13)をもとに構築された.これらの違いを説明するために考えられることは,プライムブースト間隔が長かったこと,サンプリングのタイミングが異なっていたこと,スペインの研究では対象者が若かったことなどである13).しかし,細胞応答の増加は同様であった(スペインの研究では4倍,本研究では37倍).ドイツで行われた前向きコホート研究では、BNT/BNT3週間間隔で接種した医療従事者と,ChAd/BNT812週間間隔で接種した医療従事者を比較した初期の結果では,ブースト後3週間の結合抗体濃度は同程度で,細胞応答はChAd/BNT接種者の方が高かった14)2546歳の26人の被験者を対象としたドイツの別のコホート研究では,8週間のプライムブースト間隔でChAd/BNTを投与したところ,強固な液性免疫応答が得られ,BNT/BNTを投与した非無作為化コホートで観察された中和活性よりも,ベータ(B.1.351)およびデルタ変異株に対する中和活性が保持されていたことが示唆されている24)

今回発表された免疫学的データは,T-cell ELISpot測定値がスケジュール間で類似していることと合わせて,ChAd/BNTおよびBNT/ChAdが許容可能なスケジュールオプションであることを裏付けている.しかし,最近の非ランダム化試験や非盲検試験とは対照的に,我々は,28日間のChAd/BNTスケジュール15)では,ChAd/ChAdと比較して反応原性の増加を観察した.この相違は,プライムブースト間隔の違いによるものと考えられるが,本試験の84日間のプライムブースト間隔の参加者から得られる近々のデータは,この違いを明らかにするのに役立つだろう.これらの軽度から中等度の症状は一過性であったが,年齢が下がるにつれて反応原性が高まる傾向が報告されていることから25)26)ChAd/BNTスケジュールを展開する際には,特に本試験の参加者よりも若年者が参加者である場合は熟慮する必要がある.さらに,異種混合スケジュールを展開する際に考慮すべき点として,医療インフラにおける物流上の課題や,この戦略を取り巻く複雑な広報活動が挙げられる.

現在,COVID-19ワクチンの無作為化異種混合プライムブースト試験が多数実施あるいは計画されており27),その中には,Moderna社とNovavax社のワクチンを組み込んだCom-COV2も含まれている16).重要なのは,これらの研究のいくつかに,CanSinoBIOGamaleya Research Institute of Epidemiology and MicrobiologySinovacが製造したワクチンが含まれていることである.これらのワクチンは,低所得国や中所得国で広く使用されており,異種混合スケジュールに頼る可能性が高いと考えられる.異種混合ワクチン接種に関するこれらのデータは,現在,北半球の2021年〜22年の冬に備えて検討され28),実施中のCOV-Boost試験でも検討され,3回目のブースター接種プログラムにも役立つだろう.

Limitation: @サンプルサイズが小さい.Aこれらのデータが重症疾患の予防にどの程度影響するかは不明.B現時点では,ブースト接種後28日目に測定された抗体濃度が高ければ,(予想されるように)ワクチンによって誘発された抗体がより持続的に上昇するかどうかを判断することはできない.C本試験の参加者の年齢が5070歳であることから,これらの結果の若年層への一般化には限界がある.D今回発表されたデータは28日間のプライムブースト間隔スケジュールによるもだが,WHOが推奨するChAd/ChAdの間隔は812週間である33).プライムブースト間隔を長くすると,ChAd/ChAdBNT/BNTではブースト後のSARS-CoV-2抗スパイクIgG反応が高くなることが報告されているが21)34),本研究ではプライムブースト間隔を長くすることが異種混合スケジュールにどのような影響を与えるかは不明である.この問題は,84日間のブーストを含むスケジュールの免疫原性データが入手可能になった時点で対処する予定である.

Conclusions

ChAdBNTの異種混合および同種混合スケジュールが,4週間のプライムブースト間隔で強固な免疫反応を誘導できることを確認した

 

 

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【異種混合ChAdOx1 nCoV-19/mRNAワクチン接種の免疫原性と反応原性】

Schmidt, T., Klemis, V., Schub, D. et al. Immunogenicity and reactogenicity of heterologous ChAdOx1 nCoV-19/mRNA vaccination. Nat Med (2021).

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01464-w.

Abstract

ドイツでは現在,ChAdOx1 nCoV-19ベクターワクチンによるプライミングと,メッセンジャーRNAワクチン(BNT162b2またはmRNA-1273)によるブースティングによる異種混合接種が推奨されているが,免疫原性や反応原性に関するデータは得られていない.この観察研究では,健康な成人(n= 96)において,異種混合ワクチンはスパイク特異的IgG,中和抗体およびスパイク特異的CD4 T細胞を誘導し,そのレベルは同種ベクターワクチンによるブースト後(n= 55)よりも有意に高く,同種mRNAワクチンによるブースト後(n= 62)よりも高い,または同程度のレベルであった.さらに,異種混合ワクチン接種後のスパイク特異的CD8 T細胞レベルは,どちらの同種ワクチン接種後よりも有意に高かった.スパイク特異的T細胞は,3つのレジメンすべてにおいて,サイトカインを産生するフェノタイプがほぼ重複する多機能型(polyfunctional)が有意であった.同種ベクター接種と異種ベクター/mRNA混合接種のどちらのレシピエントも,ベクターワクチンのプライム接種後の反応原性が高いことを報告したが,異種混合ブースト接種は忍容性が高く,同種mRNAブースト接種と同等であった.以上のことから,異種ベクター/mRNAを用いたブースト接種は,強固な液性および細胞性免疫応答を誘発し,許容できる反応原性プロファイルを示すことが明らかになった.

Figure 1: Immune responses against the SARS-CoV-2 spike protein after vaccination with homologous and heterologous prime–booster regimens.

Immune responses were compared between individuals who received either homologous ChAdOx1 nCoV-19 vector/vector vaccination (n=55), heterologous ChAdOx1 nCoV-19 vector/mRNA vaccination (n=96) or homologous mRNA/mRNA vaccination (n=62). a,b, Spike-specific IgG levels (a) and neutralizing antibodies (ab) (b) were quantified by ELISA and a surrogate neutralization assay. c,d, Percentages of SARS-CoV-2 spike-specific (c) and SEB-reactive (d) CD4 and CD8 Tcells were determined after antigen-specific stimulation of whole-blood samples, followed by intracellular cytokine analysis using flow cytometry. Reactive cells were identified by coexpression of CD69 and IFN-γ among CD4 or CD8 Tcells and subtraction of background reactivity of respective negative controls. e, Correlations between spike-specific Tcell levels, antibody responses and numbers of plasmablasts. f, Cytokine expression profiles of spike-specific CD4 and CD8 Tcells in all individuals showing single or combined expression of IFN-γ, IL-2 and TNF-α (gating strategy shown in Extended Data Fig. 5). ad, Bars represent medians with IQR. Individuals who received the mRNA-1273 vaccine are indicated in gray (1x vector/mRNA, 9x mRNA/mRNA). Differences between groups were calculated using a two-sided Kruskal–Wallis test with Dunn´s multiple comparisons post test. e, Correlation coefficients (r) were analyzed according to two-tailed Spearman (Supplementary Table 1). f, Bars represent means and standard deviation; ordinary one-way ANOVA tests were performed. a,b, Dotted lines indicate detection limits (DL) for antibodies, indicating negative, intermediate and positive levels or levels of inhibition, respectively, per the manufacturer’s instructions. c,d, Dotted lines indicate detection limits for SARS-CoV-2-specific CD4 Tcells. f, Analysis was restricted to samples with 30cytokine-positive Tcells (n=31 (CD4) and n=15 (CD8) for vector/vector, n=89 and n=73 for vector/mRNA and n=58 and n=24 for mRNA/mRNA).

 

 

Fig. 1