COVID-19関連追加(2021814日)ヘパリンによる抗凝固療法についてその1

当院HP関連ファイル:

20201219

202168日(ACTION試験)

 

【重症Covid-19患者に対するヘパリンによる治療的抗凝固療法】

The REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Investigators*. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. Aug 4, 2021.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2103417.

Background

Covid-19患者では,血栓症と炎症がmorbidityと死亡率の原因となっている可能性がある.我々は,治療用量の抗凝固療法を行うことで,Covid-19 を発症した重症患者のアウトカムが改善されるという仮説を立てた.

Methods

TRIAL DESIGN AND OVERSIGHT:

Covid-19パンデミック初期に,3つの国際的な適応プラットフォーム試験の主任研究者は,プロトコールと統計解析計画を調和させ,Covid-19入院患者に対する治療用量の抗凝固療法の効果を,1つの統合されたマルチプラットフォームの無作為化臨床試験で検討し,エビデンスの作成を加速させ、結果の外部妥当性を最大化した.このプラットフォームには,「Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired PneumoniaREMAP-CAP)」15),「A Multicenter, Adaptive, Randomized Controlled Platform Trial of the Safety and Efficacy of Antithrombotic Strategies in Hospitalized Adults with COVID-19ACTIV-4a)」,および「Antithrombotic Therapy to Ameliorate Complications of Covid-19ATTACC)」試験が含まれている16).これらのプラットフォームでは,試験デザイン,適格性基準,介入方法,結果指標,および統計解析計画が統一されていた.

本試験は,複数の国際的な資金提供団体から支援を受けているが,ACTIV-4aプロトコールを除き,試験デザイン,解析,試験結果の報告には一切関与していない.ただし,ACTIV-4aプロトコールのデザインについては,米国国立衛生研究所の専門スタッフおよび査読者から意見を得ている.

PATIENTS:

3つのプラットフォームはすべて,Covid-19入院し患者を登録した.REMAP-CAPでは,Covid-19疑い患者または確定患者が登録されたが,マルチプラットフォーム試験の主要解析には,臨床検査で感染が確認された患者のみが含まれた.本試験は、重症Covid-19患者と,d-ダイマーレベル(高,低,不明)によって層別化された中等症Covid-19患者を対象に,治療用量での抗凝固療法の効果を評価することを目的とした.本報告では,重症Covid-19患者を対象とした解析結果を記載し,中等症Covid-19患者を対象とした解析結果については別途報告する17)

重症Covid-19とは,ICUで呼吸器または心血管サポート(HFNC,非侵襲的または侵襲的な機械式換気,ECMO,昇圧剤,強心剤)を受けるに至ったCovid-19と定義したACTIV-4aでは,パンデミック時にICUの定義が困難であると考えられたため,病院の環境にかかわらず,ICUレベルの臓器サポートを受けていることを,ICUレベルのケアの定義とした.無作為化前に,Covid-1948時間以上ICUに入院していた患者(REMAP-CAP),または72時間以上病院に入院していた患者(ACTIV-4aおよびATTACC)は不適格とした.また,死亡の危険性が差し迫っており,完全な臓器サポートへの継続的な取り組みがない場合,出血の危険性が高い場合,二重抗血小板療法(dual antiplatelet therapy)を受けている場合,治療用量の抗凝固療法の別の臨床的適応がある場合,ヘパリン誘発性血小板減少症などのヘパリン感受性の既往歴がある場合は,不適格とした.

RANDOMIZATION:

無作為化は,それぞれのプラットフォームに対応した別々のウェブベースのシステムを用いて行われた.患者は,未分画または低分子ヘパリンを用いた治療用量の抗凝固療法を受ける群と,通常の薬物による血栓予防を行う群に無作為に割り付けられ,非盲検で行われた.ACTIV-4a試験では,1:1の割合で患者が無作為化された.他の2つのプラットフォームでは,response-adaptive randomizationが採用された: これらのプラットフォームでは,マルチプラットフォーム試験の毎月のadaptive interim analysisから登録終了までの期間に,無作為化確率を更新することができた.

急性静脈血栓塞栓症の治療のとして,各施設のプロトコルに従って,治療用量の抗凝固療法を最大14日間,または回復するまで(退院あるいは24時間以上補助酸素療法を中断と定義)実施した.通常治療による血栓予防は,治療を行う臨床医がローカルルールに従って決定した用量と期間で行われた(血栓予防は標準的な低用量または強化した中用量).REMAP-CAPに登録された患者の一部は,抗血小板剤ドメインおよび同試験の他のドメインでも無作為化を受けた.ACTIV-4aおよびATTACCでは,追加のアクティブドメインはなかった.

OUTCOME MEASURES:

主要アウトカムは臓器サポートフリー日数(organ supportfree daysで,院内死亡(-1と割り当て)と退院まで生存した患者の21日目までの心血管または呼吸器臓器サポートフリー日数を組み合わせた順序尺度で評価した

Results

CHARACTERISTICS OF THE PATIENTS:

最初の患者は2020421日に無作為化を受けた.試験期間中,REMAP-CAPプラットフォームにおいて,20201120日のadaptive interim analysisに基づき,無作為化の割合が治療用量の抗凝固療法では0.388,通常治療の薬理学的血栓予防では0.612に修正された.重症コホートでは,20201219日にadaptive interim analysisの結果,無益性の統計的基準が満たされたため,登録を中止した.その時点で、重症Covid-19疑いあるいは確定患者1207人が,10ヶ国393施設で無作為化を受けた(治療用量の抗凝固療法に591人,通常治療の血栓予防に616人が割り当てられた)(Figure 1).これらの患者のうち,23人が同意を撤回し,81人でCovid-19が検査で確認されなかった.さらに5人の患者については,202148日の時点で主要アウトカムのデータが得られていなかった.今回の報告では,重症Covid-19が確認された1103人の患者を対象とした主要解析の結果が示されており,これらの患者のうち1098人について主要アウトカムに関するデータが得られた.

患者のベースライン特性は,2つの介入群で同様であった(Table 1).患者の大部分はREMAP-CAPを通じて登録された(登録患者1103人のうち929, 84%).通常治療による血栓予防を受けるように割り当てられ,データが得られた患者のうち,無作為化後の血栓予防としての初回投与量は,標準的な低用量が41%,強化した中用量が51%であった.

Figure 1: Screening, Enrollment, Randomization, and Inclusion in Analysis.

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Table 1: Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline.

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PRIMARY OUTCOME:

治療用量の抗凝固療法を受けた患者では,organ supportfree daysの中央値は1IQR, 1-16)であり,通常治療による薬理学的血栓予防を受けた患者では,中央値は4IQR, 1-16)であった.治療用量の抗凝固療法がorgan supportfree daysに及ぼす影響に関する調整済み比例オッズ比の中央値は0.8395%CI, 0.67-1.03)で,無益性の事後確率は99.9%,劣性の事後確率は95.0%であった(Table 2, Figure 2).治療用量の抗凝固療法を受けた患者534人のうち335人(62.7%)と,通常治療による血栓予防を受けた患者564人のうち364人(64.5%)が退院まで生存した.退院までの生存率の調整済み比例オッズ比の中央値は0.8495%CI, 0.64-1.11; 劣性の事後確率は89.2%)であった.退院まで生存した患者の割合(治療用量の抗凝固療法から通常治療の血栓予防を差し引いたもの)の調整済み絶対差の中央値は−4.1%ポイント(95%CI, 10.7-2.4)であった.

Table 2: Primary and Secondary Outcomes.

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Figure 2: Organ Support–free Days Up to Day 21.

Panel A shows the proportions of patients in each intervention group with each value for organ support–free days, with death listed first on the x axis (−1). Curves that rise more slowly indicate a more favorable distribution in the number of days alive and free of organ support. The height of each curve at −1 indicates the in-hospital mortality associated with each intervention. The height of each curve at any point from 0 to 21 days indicates the proportion of patients with that number of organ support–free days or fewer (e.g., at 10 days, the curve indicates the proportion of patients with ≤10 organ support–free days). The difference in height between the two curves at any point represents the difference in the cumulative probability of having a number of organ support–free days less than or equal to that number on the x axis. Panel B shows the values for organ support–free days as horizontally stacked proportions for each intervention group. Red represents worse outcomes and blue better outcomes. The median adjusted odds ratio in the primary analysis was 0.83 (95% credible interval, 0.67 to 1.03; posterior probability of futility, 99.9%). Among the patients in REMAP-CAP, 12 patients assigned to receive therapeutic-dose anticoagulation and 19 patients assigned to receive usual-care pharmacologic thromboprophylaxis had 21 organ support–free days; the cardiovascular or respiratory organ support these patients had been receiving at the time of randomization was discontinued within 12 hours after randomization.

 

 

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SENSITIVITY AND SUBGROUP ANALYSES:

主要アウトカムの感度解析(Table S2)では,治療用量の抗凝固療法に対する楽観的事前分布(prior enthusiasm)を取り入れても結論は変わらなかった(調整済み比例オッズ比の中央値, 0.86; 95%CI, 0.7-1.07).Covid-19疑い患者を含めるか,ベースラインで抗血小板薬を併用していた患者やREMAP-CAPの抗血小板薬ドメインで無作為化を併用した患者を除外しても,同様の結果が得られた.REMAP-CAPでインターロイキン6受容体拮抗薬投与群と免疫調整未投与群に無作為に割り付けられた重症Covid-19確定患者273人では,抗凝固療法ドメインと免疫調整ドメイン間に有意な相互作用は認められなかった(Table S3, Figure S1).事前指定したサブグループ解析では,推定効果は,年齢,性別,ベースラインでの侵襲的機械式換気の有無,通常治療の薬理学的血栓予防の投与パターン(中用量 vs 低用量)に応じて有意には変化しなかった(Figure S2).

SECONDARY OUTCOMES:

治療用量の抗凝固療法を受けた群では,通常治療による薬理学的血栓予防を受けた群に比べて大規模な血栓イベントが発生した患者が少なかったが(6.4% vs 10.4%),大規模な血栓イベントまたは死亡という副次有効性アウトカムの発生率は両群で同程度であった(それぞれ40.1%41.1%, 調整済みオッズ比の中央値1.04; 95%CI, 0.79-1.35)(Table 2).深部静脈血栓症を加えた解析でも,同様の結果が得られた.血栓症イベントの内訳はTable S4に示した.治療期間中に大出血イベントが発生したのは,治療用量の抗凝固療法を受けた患者の3.8%と,通常治療による血栓予防を受けた患者の2.3%であった(Table 2).

Table 2: Primary and Secondary Outcomes.

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Discussion

1,000人を超える重症Covid-19患者を対象としたこの多施設共同無作為化試験では,治療用量の抗凝固療法は,退院までの生存確率,心血管/呼吸器サポートを必要としない日数を増加させず,95%の確率で通常治療の薬理学的血栓予防に劣性であった治療用量の抗凝固療法は,通常治療による血栓予防よりも退院までの生存確率が低くなることが89%の確率で示された.出血性合併症は両介入群ともにまれであった.

今回の結果は,重症Covid-19患者にルーチンの治療用量の抗凝固療法が有効であるという仮説を否定するものであった.この仮説は,治療用量の抗凝固療法とアウトカムの改善との関連性を報告した観察研究に一部基づいていた14)20)21).複数の小規模および中規模の無作為化試験で,Covid-19におけるさまざまな抗凝固療法の評価が続けられている22)

Covid-19患者の臨床アウトカムに対する抗凝固療法の最終的な効果(net effect)は,疾患経過に関連した開始時期によって異なり,また,治療開始時の疾患重症度(および凝固や炎症の程度)によっても異なる可能性がある23)-25).重症Covid-19患者では,複数の臓器系で凝固が活性化していることが明らかになっているにもかかわらず,重症Covid-19が発症した後に治療用量の抗凝固療法を開始しても,確立された疾患過程の結果を変えるには遅すぎる可能性がある.

本試験では,主要アウトカムに関する治療用量による抗凝固療法の劣性の確率は95%であった.有害性をもたらすメカニズムは不明である.大出血の発生率は,治療用量の抗凝固療法の方が通常の血栓予防に比べて数値的には高いが,それでも低いものであった(3.8%).Covid-19ARDS患者の剖検所見には,微小血栓症だけでなく,肺胞出血も含まれていた26).顕著な肺炎がある場合,治療用量の抗凝固療法が肺胞出血を悪化させ,アウトカムが悪くなるかもしれない.

このマルチプラットフォーム試験では,調和のとれた実用的な試験プロトコルが,5大陸にまたがる3つのプラットフォームネットワークによって実施された.評価された介入は身近で広く利用できるものであり,重症Covid-19患者に広く適用できる知見となっている.今回の共同研究では,独立したプラットフォームで行うよりもはるかに早く,有害性の高い無益性であるという結論を出すことができた.

Limitation: 非盲検試験であったことで,血栓イベントの確認にバイアスがかかった可能性がある.また,重症患者コホートに登録された患者の大部分が英国に在住していたことも考えられる(英国では,試験中に国の診療ガイドラインが変更され、ICUに入院したCovid-19患者には血栓予防のために中用量の抗凝固療法を行うことが推奨された13)).そのため,通常治療の血栓予防群の多くの患者が中用量の投与を受けていた.重症Covid-19患者における治療用量の抗凝固療法の効果は,比較対照群に与えられた治療の種類によって異なる可能性があるが,低用量または中用量の血栓予防の傾向によって治療効果に意味のある違いがあるという証拠は見つからなかった.また,最近のデータでは,重症患者の治療において,中用量の血栓予防は,標準用量または低用量の血栓予防よりも優れていないことが示唆されている27)

Conclusions

重症Covid-19患者において,未分画または低分子ヘパリンによる治療用量の抗凝固療法は,通常治療による薬理学的血栓予防に比べて,退院までの生存確率や,心血管または呼吸器サポートを必要としない日数の増加とは関連しなかったこれらのアウトカムに関して,治療用量の抗凝固療法が通常治療による血栓予防よりも劣性である確率は高かった

 

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