COVID-19関連追加(2021818-2)年齢と小児の家庭内伝播の関係

当院HP関連ファイル:

2021513

2021727

SARS-CoV-2感染の年齢と小児の家庭内感染との関連について】

Paul LA, et al. Association of Age and Pediatric Household Transmission of SARS-CoV-2 Infection. JAMA Pediatrics. Aug 16, 2021.

https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.2770.

Introduction

SARS-CoV-2感染伝播における小児の役割については,さらなる研究が必要である.パンデミックの初期,各国がロックダウン措置を実施した際,密接な接触はほとんど家庭内に限られ,検査戦略は医療従事者や症状のある人を優先する傾向があった1)-4).その結果,COVID-19と診断された小児症例は比較的少なく5),感染伝播に関与する小児の割合は成人に比べて小さいと思われた2)6)7)2020年秋に多くの地域で公衆衛生措置が緩和され,教育施設が再開されたことから,小児のCOVID-19症例数が増加し,小児の感染性をより正確に把握する機会が得られた.

これまでの家庭内の研究では,若年層と高齢層の感染性を比較することが多く,小児を若年成人と一緒にする8)-12),あるいは年齢を高齢者と若年成人/小児に分類していた13)14).これらの研究では,様々な結果が報告されている.いくつかの研究では、年齢が高い(20歳以上)ことは感染性の増加と関連があるとされていたが6)8)-10)15)16),年齢が低い(20歳未満)ことと感染性の増加を報告した研究が1件あり12),その他の研究では年齢の影響がないと報告されていた11)13)-15)17)-19).逆に,小児の感染性の違いを調べた家庭内研究は少なく15)16)20)-23),サンプル数が不十分であったためと考えられる2)24)2件のメタアナリシスでは,SARS-CoV-2に対する家庭内感受性は,年少と年長の小児の間に有意な差はないと報告されている22)15); しかし,感染性については、このような違いがあるかどうかは明らかではない.これらの知見は,小児によるSARS-CoV-2の家庭内伝播について詳しく調査する理由になり,また特定の年齢層における伝播の可能性に違いがあるかどうかについても詳細に検討する必要がある.

Objective

年少の小児が年長の小児と比較して家庭内伝播オッズに違いがあるかどうかを調べる

Methods

Design, Setting, and Participants:

この人口ベースのコホート研究は,202061日〜1231日の間に,カナダのオンタリオ州で行われた.SARS-CoV-2感染が検査で確認された指標症例が18歳未満であった個人宅を対象とした.スイートルーム情報がないアパートに住んでいる場合や,複数の指標症例がある家庭,指標症例の年齢が不明な家庭は対象外とした.

Exposures:

小児の指標症例の年齢層は,03歳,48歳,913歳,1417歳に分類された.

Main Outcomes and Measures:

家庭内伝播とは,小児の指標症例から114日後に少なくとも1人の二次症例が発生した家庭と定義した.

Results

20206月〜12月の間に,合計6280の個人宅に小児の指標症例が発生した(Figure 1.指標症例の平均(SD)年齢は10.75.1)歳で,286345.6%)が女性であった.6280家庭のうち,1717家庭(27.3%)で家庭内二次伝播が発生し,中央値で2人の二次症例が発生した(25パーセンタイル, 1; 75パーセンタイル, 2; 90パーセンタイル, 3人).これは,小児の指標症例があった100,000家庭あたり27,341件の粗伝播率(crude rate of transmission)に相当する.小児指標症例は,020歳あるいは3050歳の人への感染伝播が最も多く,年長児はこれらの年齢層のうちより高齢への伝播が多い傾向が認められた(Figure 2

 

 

Figure 1: Flow Diagram of Study Cohort.

Figure 2: Bubble Plot of Age-to-Age Transmission.

 

 

Table 1: Characteristics of Pediatric Index Cases by Age Group.

 

各年齢層における指標症例の割合は年齢とともに増加し,03歳が12%6280人のうち776人),48歳が20%6280人のうち1257人),913歳が30%6280人のうち1881人),1417歳が38%6280人のうち2376人)であった(Table 1.最年長層の指標症例と比較して,より若年層の指標症例は,学校/保育園でのアウトブレイクに関連する割合が高く,検査の遅延も短かった.48歳および913歳の指標症例は,1417歳および03歳の指標症例と比較して,報告された症状がない割合が高かったすべての年齢層において,夏季(6月〜8月)に比べて秋冬(9月〜12月)に発症した(disease onset)指標症例が多く,これはオンタリオ州におけるパンデミックの第2波の軌跡と一致していた

Associations With Index Case Characteristics:

1417歳の指標症例と比較して,03では,3つのモデルすべてにおいて,家庭内接触者にSARS-CoV-2を伝播させる確率が高かった(粗モデル: OR, 1.20; 95%CI, 1.01-1.44; 調整モデル1: OR, 1.21; 95%CI, 1.01-1.45; 調整モデル2: OR, 1.43; 95%CI, 1.17-1.75)(Table 2).48歳および913歳の年齢層別の伝播オッズにおいて,48歳の指標症例の調整モデル2OR, 1.40; 95%CI, 1.18-1.67)を除いて,有意な差は認めなかった.さらに,検査の遅延が長くなるほど,0日の場合に比較して,伝播オッズが少しずつ増加した(1日の遅延: OR, 1.24; 2日の遅延: OR, 1.59; 3日の遅延: OR, 1.97; 4日の遅延: OR, 2.38; 5日以上の遅延: OR, 2.98).また平均家族数が多くなるほどオッズは増加した(OR, 1.63 per person increase; 95%CI, 1.43-1.86).性別や発症月による有意差は認められなかった.

Table 2: Adjusted Odds Ratios and 95% Confidence Intervals for the Associations Between Index Case Age Group and Odds of Transmitting SARS-CoV-2 to Household Contacts.

 

層別分析では,症状が報告されている指標症例 vs 報告されていない指標症例,学校/保育園でのアウトブレイクとは関係がある指標症例 vs 無関係の指標症例,学校/保育園の再開前に発症した指標症例 vs 再開後に発症した指標症例,の間で,家庭内接触者へのSARS-CoV-2の伝播オッズに有意な不均一性は認められなかった(eTables 1 and 2 in the Supplement).

粗モデルと調整モデル1を用いた感度分析の結果,03歳の年齢層では関連性の方向性は同じであったが,信頼区間は広がった(eTable 3 in the Supplement).調整モデル2では,214日の定義,個人レベルの家庭規模をコントロールした場合,および03歳児および48歳の症候性症例の分析では,関連性はほとんど変わらなかった(調整モデル2: OR, 1.43; 95%CI, 1.17-1.75; 2-14: OR, 1.37; 95%CI, 1.11-1.69; 家庭規模: OR, 1.31; 95%CI, 1.02-1.67; 症候性: OR, 1.32; 95%CI, 1.06-1.64)(48, 調整モデル2: OR, 1.40; 95%CI, 1.18-1.67; 2-14: OR, 1.33; 95%CI, 1.11-1.60; 家庭規模: OR, 1.31; 95%CI, 1.06-1.62; 症候性: OR, 1.33; 95%CI, 1.10-1.61).03歳および48歳の年齢層の関連性は,214日の定義と症候性症例を組み合わせた分析における調整モデル2と同様であった(03: OR, 1.25; 95%CI, 1.00-1.57; 4-8: OR, 1.23; 95%CI, 1.00-1.50).そして03歳の年齢層では,414日の定義を用いた場合(OR, 1.35; 95%CI, 1.07-1.70),さらに症候性症例に限定した場合(OR, 1.26; 95%CI, 0.96-1.64)も同様であった.

Discussion

6280人の小児指標症例を対象とした本研究では,03歳の小児1417歳の小児に比べて,家庭内接触者にSARS-CoV-2を伝播させるオッズが高いことが確認されたこの関連性は,症状の有無,学校/保育園の再開,学校/保育園でのアウトブレイクとの関連性などの要因に関係なく認められた.また,検査の遅延や近隣の平均家庭規模(個人レベルの家庭規模も含む)を考慮した結果,48歳の小児による家庭内伝播のオッズが高いことが確認された我々は,年齢別伝播プロット(age-to-age transmission plot)でクラスタリングを確認したこれは,若年になるほど,より若年の介護者や兄弟と同居し,伝播させる家庭の年齢構成を反映している可能性がある

これまで,SARS-CoV-2の家庭内伝播における小児の役割を分析するには,小児の指標症例が少ないという課題があった.我々は,18歳未満の小児指標症例を約7%の家庭(89,191家庭のうち6280家庭)で確認したが,これはギリシャ(小児指標症例の家庭数は9%; この研究では、18歳未満を小児と定義している)26),スイス(16歳未満の小児指標症例を持つ家庭の8%27),デンマーク(20歳未満の小児指標症例を持つ家庭の5%21),中国湖南省(15歳未満の小児指標症例を持つ家庭の5%19),中国広州(20歳未満の小児指標症例を持つ家庭の5%9)から得られた国際的な研究と同程度であった.韓国(20歳未満の小児指標症例の家庭数は3%20)や中国の武漢(20歳未満の小児指標症例の家庭数は1%12)の研究よりも高く,米国の研究(18歳未満の小児指標症例の家庭数は14%)よりも低い23).家庭の指標症例の年齢を調査したメタアナリシスでは,さらに家庭の319%に小児指標症例があると報告されている2)15).さらに,今回の研究では,二次伝播の定義を114日とした場合,小児指標症例による推定家庭内伝播は27%214日,414日の定義ではそれぞれ24%16%)で発生しており,これはスペイン・カタルーニャ州での推定値(28%)に近い16)

前述の研究のうち,小児の指標症例を含む研究では,小児の年齢層と家庭内伝播の関連性を比較した研究は限られており,様々な結果が得られている.今回の結果は,小児では年齢が低いほど感染伝播のオッズが高くなる(05: OR, 1.11; 95%CI, 1.01-1.19 vs 015: OR, 0.82; 95%CI, 0.78-0.85, 3035歳の基準群との比較)21)22)というデンマークの2つの研究と並ぶ.また,スペインのある研究では,伝播のORが最も高かったのは,02歳の若い指標症例であったが(OR, 2.27; 95%CI, 0.62-8.35, 1215歳の基準群と比較),信頼区間は広かった16).他の研究では,小児の年齢群間で二次発病率を比較している: 例えば,韓国の研究では,1019歳の指標症例の家庭内接触者の二次発病率が18.6%95%CI, 14.0%-24.0%)と最も高く,09歳の指標症例では5.3%95%CI, 1.3%-13.7%)であった20).逆に,あるメタアナリシスでは,1019歳の指標症例と09歳の指標症例における家庭内二次発病率には有意な差がないと報告されている15).同様に,テネシー州とウィスコンシン州で行われた研究では,より年少の小児の指標症例の家庭内二次発病率が高いことが観察されたが,信頼区間は重複していた; 推定二次発病率は,12歳未満の指標症例で53%95%CI, 31%-74%),1217歳の指標症例で38%95%CI, 23%-56%)であった23)

研究によって異なる小児年齢層の感染性の違いは,ウイルス排出,症状の発現,行動要因の違いによって説明されるかもしれない4)5)21)22).ウイルス量は,SARS-CoV-2伝播オッズに影響を与える重要な因子ではないかと考えられている(is suspected to be22)28)29)SARS-CoV-2の年齢別ウイルス排出に関するいくつかの研究では,小児のウイルス量は成人のウイルス量と同程度かそれ以上であると報告されている22)30)33).特に,5歳未満の小児は,それ以上の年齢の小児や成人よりも多くのウイルスRNAを鼻咽頭に保有している可能性があると報告した研究がある30).逆に,10歳以下の小児と1117歳の小児のウイルス量には有意な差がないとした研究もある34).さらに,症候性患者や接触者を優先的に検査するなど,検査方法には偏りがあるため,小児の感染者が十分に検出されず,伝播率の推定が困難になる4)5)15).研究によると,年少の小児ほど無症候性である可能性が高いことがわかっている3)16)26).これは,無症候性の指標症例は症候性の指標症例と比較して,二次発病率が低いことが報告されていることから,感染性が低い理由の一つと考えられている2)12)15)24).今回の調査では,無症候性の状態と検査の遅延が感染性に強い勾配効果を持つことがわかったが,これは以前に行った家庭内感染の調査と同様である25).しかし,無症候性伝播の低いオッズと検査の遅延で調節しても,03歳と48歳の小児は,1417歳の小児よりもSARS-CoV-2を家庭内接触者に伝播させるオッズが高いままであった.この結果の説明として考えられるのは,年少の小児は,検査のタイミングに関わらず,疾患時に介護者から自己隔離することができないということである21)35)

Limitation: @二次症例が本当に家庭外で感染した場合や,その家庭の真の指標症例が検査を受けていない場合,家庭内伝播を誤って分類する可能性がある.これは特に小児の場合,軽度の感染や無症候性感染の可能性が高いため,感染が見逃される可能性が高くなる.我々は感度分析において,二次症例の定義を1日〜14日から2日〜14日,4日〜14日に変更し,分析対象を症候性症例のみに限定することで,この点を考慮することを試みた.A本研究では,オンタリオ州におけるCOVID-19症例を報告するために,複数の進化したデータシステムを使用した.その結果,症状の報告方法に一貫性がなく,症候性症例が誤って分類されている可能性があった.本研究では,対象月の報告方法を慎重に検討し,症例の症状の状態を最も反映していると思われる変数(報告された症状,発症日,無症候性フラグ)の組み合わせを選択した.B今回の調査では,全コホートの未感染者の家庭内接触者数がわからなかったため,二次発病率を確実に算出することができなかった.しかし,この情報が得られたコホートのサブセットでは,個人レベルの家庭規模をコントロールしても,結論に変化はなかった.

Strength: @この研究は,カナダで最も人口の多い州でSARS-CoV-2感染が確認されたすべての人を対象とした大規模な集団ベースの研究である; それゆえ,我々は調査されていない小児群における伝播を探索するための十分なデータが得られた.我々はまた,検査の遅延や家庭規模など,関連する共変量を含めることができた.この結果から,小児の指標症例を早期に検査することと,家庭規模/密集度(crowding)を下げることが,小児による家庭内二次伝播を最小限に抑えるための有効な戦略であることが示唆された.A自然言語処理アルゴリズムを用いて住所照合を行ったことにより,大量の症例に対して実施することが困難な接触者追跡やその他の疫学的リンケージに頼ることなく,同一家庭内の症例を確実に特定することができた.B症状や二次感染の定義について様々な感度分析を行ったところ,指標症例から二次伝播に至る方向性の確実性が高まり,今回の結果をさらに裏付けることができた.

Conclusions

世界的に小児の感染者が増加していることから,家庭内伝播における小児の役割は今後も拡大するだろう.我々は、年少の小児は年長の小児に比べてSARS-CoV-2感染を伝播しやすい可能性があり,03歳の小児で最も高い伝播オッズが観察されたことを明らかにした.小児の年齢層における感染性の違いは,家庭内二次伝播リスクを最小化するために,家庭や学校/保育園における感染予防対策に影響を与える.小児は成人ほど頻繁に感染伝播させないようだが,介護者は家庭内で疾患の小児を世話する際には伝播リスクを認識する必要がある.疾患の小児を社会的に隔離することは困難であり,不可能な場合も多いため,介護者はマスクの使用,手洗いの励行,兄弟姉妹との隔離など,可能な限り他の感染対策を施すべきである.

 

 

References

1) Zhang  J, Litvinova  M, Liang  Y,  et al.  Changes in contact patterns shape the dynamics of the COVID-19 outbreak in China.   Science. 2020;368(6498):1481-1486. doi:10.1126/science.abb8001

2) Zhu  Y, Bloxham  CJ, Hulme  KD,  et al.  A meta-analysis on the role of children in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in household transmission clusters.   Clin Infect Dis. 2021;72(12):e1146-e1153. doi:10.1093/cid/ciaa1825

3) Chang  T-H, Wu  J-L, Chang  L-Y.  Clinical characteristics and diagnostic challenges of pediatric COVID-19: a systematic review and meta-analysis.   J Formos Med Assoc. 2020;119(5):982-989. doi:10.1016/j.jfma.2020.04.007

4) Hyde  Z.  Difference in SARS-CoV-2 attack rate between children and adults may reflect bias.   Clin Infect Dis. 2021;ciab183. doi:10.1093/cid/ciab183

5) Goldstein  E, Lipsitch  M, Cevik  M.  On the effect of age on the transmission of SARS-CoV-2 in households, schools and the community.   medRxiv. Preprint posted July 28, 2020. doi:10.1101/2020.07.19.20157362

6) van der Hoek  W, Backer  JA, Bodewes  R,  et al.  De rol van kinderen in de transmissie van SARS-CoV-2.   Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164(25):D5140.

7) Ludvigsson  JF.  Children are unlikely to be the main drivers of the COVID-19 pandemic: a systematic review.   Acta Paediatr. 2020;109(8):1525-1530.

doi:10.1111/apa.15371

8) Arnedo-Pena  A, Sabater-Vidal  S, Meseguer-Ferrer  N,  et al  COVID-19 secondary attack rate and risk factors in household contacts in Castellon (Spain): preliminary report.   Rev Enf Emerg. 2020;19(2):64-70.

9) ing  Q-L, Liu  M-J, Zhang  Z-B,  et al.  Household secondary attack rate of COVID-19 and associated determinants in Guangzhou, China: a retrospective cohort study.   Lancet Infect Dis. 2020;20(10):1141-1150.

doi:10.1016/S1473-3099(20)30471-0

10) Dattner  I, Goldberg  Y, Katriel  G,  et al  The role of children in the spread of COVID-19: using household data from Bnei Brak, Israel, to estimate the relative susceptibility and infectivity of children.   medRxiv. Preprint posted October 11, 2020.

doi:10.1101/2020.06.03.20121145

11) Sun  K, Wang  W, Gao  L,  et al.  Transmission heterogeneities, kinetics, and controllability of SARS-CoV-2.   Science. 2021;371(6526):eabe2424.

doi:10.1126/science.abe2424

12) Li  F, Li  Y-Y, Liu  M-J,  et al.  Household transmission of SARS-CoV-2 and risk factors for susceptibility and infectivity in Wuhan: a retrospective observational study.   Lancet Infect Dis. 2021;21(5):617-628. doi:10.1016/S1473-3099(20)30981-6

13) Xin  H, Jiang  F, Xue  A,  et al.  Risk factors associated with occurrence of COVID-19 among household persons exposed to patients with confirmed COVID-19 in Qingdao Municipal, China.   Transbound Emerg Dis. 2021;68(2):782-788.

doi:10.1111/tbed.13743

14) Wu  J, Huang  Y, Tu  C,  et al.  Household transmission of SARS-CoV-2, Zhuhai, China, 2020.   Clin Infect Dis. 2020;71(16):2099-2108. doi:10.1093/cid/ciaa557

15) Thompson  HA, Mousa  A, Dighe  A,  et al.  SARS-CoV-2 setting-specific transmission rates: a systematic review and meta-analysis.   Clin Infect Dis. Published online February 9, 2021. doi:10.1093/cid/ciab100

16) Soriano-Arandes  A, Gatell  A, Serrano  P,  et al; COPEDI-CAT research group.  Household SARS-CoV-2 transmission and children: a network prospective study.   Clin Infect Dis. 2021;ciab228. doi:10.1093/cid/ciab228

17) Bi  Q, Wu  Y, Mei  S,  et al.  Epidemiology and transmission of COVID-19 in 391 cases and 1286 of their close contacts in Shenzhen, China: a retrospective cohort study.   Lancet Infect Dis. 2020;20(8):911-919. doi:10.1016/S1473-3099(20)30287-5

18) Wang  Y, Tian  H, Zhang  L,  et al.  Reduction of secondary transmission of SARS-CoV-2 in households by face mask use, disinfection and social distancing: a cohort study in Beijing, China.   BMJ Glob Health. 2020;5(5):e002794. doi:10.1136/bmjgh-2020-002794

19) Hu  S, Wang  W, Wang  Y,  et al  Infectivity, susceptibility, and risk factors associated with SARS-CoV-2 transmission under intensive contact tracing in Hunan, China.   medRxiv. Preprint posted November 3, 2020. doi:10.1101/2020.07.23.20160317

20) Park  YJ, Choe  YJ, Park  O,  et al; COVID-19 National Emergency Response Center, Epidemiology and Case Management Team.  Contact tracing during coronavirus disease outbreak, South Korea, 2020.   Emerg Infect Dis. 2020;26(10):2465-2468. doi:10.3201/eid2610.201315

21) Lyngse  FP, Kirkeby  CT, Halasa  T,  et al  COVID-19 transmission within Danish households: A nationwide study from lockdown to reopening.   medRxiv. 2020.

doi:10.1101/2020.09.09.20191239

22) Lyngse  FP, Mølbak  K, Frank  KT, Nielsen  C, Skov  RL, Kirkeby  CT.  Association between SARS-CoV-2 transmission risk, viral load, and age: a nationwide study in Danish households.   medRxiv. 2021. doi:10.1101/2021.02.28.21252608

23) Grijalva  CG, Rolfes  MA, Zhu  Y,  et al.  Transmission of SARS-COV-2 infections in households: Tennessee and Wisconsin, April-September 2020.   MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(44):1631-1634. doi:10.15585/mmwr.mm6944e1

24) Koh  WC, Naing  L, Chaw  L,  et al.  What do we know about SARS-CoV-2 transmission? a systematic review and meta-analysis of the secondary attack rate and associated risk factors.   PLoS One. 2020;15(10):e0240205.

doi:10.1371/journal.pone.0240205

25) Paul  LA, Daneman  N, Brown  KA,  et al.  Characteristics associated with household transmission of SARS-CoV-2 in Ontario, Canada: a cohort study.   Clin Infect Dis. 2021;ciab186. doi:10.1093/cid/ciab186

26) Maltezou  HC, Vorou  R, Papadima  K,  et al.  Transmission dynamics of SARS-CoV-2 within families with children in Greece: a study of 23 clusters.   J Med Virol. 2021;93(3):1414-1420. doi:10.1002/jmv.26394

27) Posfay-Barbe  KM, Wagner  N, Gauthey  M,  et al.  COVID-19 in children and the dynamics of infection in families.   Pediatrics. 2020;146(2):e20201576.

doi:10.1542/peds.2020-1576

28) Marks  M, Millat-Martinez  P, Ouchi  D,  et al.  Transmission of COVID-19 in 282 clusters in Catalonia, Spain: a cohort study.   Lancet Infect Dis. 2021;21(5):629-636.

doi:10.1016/S1473-3099(20)30985-3

29) Lee  LYW, Rozmanowski  S, Matthew  P,  et al.  SARS-CoV-2 infectivity by viral load, S gene variants and demographic factors and the utility of lateral flow devices to prevent transmission.   Clin Infect Dis. Published online May 11, 2021.

doi:10.1093/cid/ciab421

30) Heald-Sargent  T, Muller  WJ, Zheng  X, Rippe  J, Patel  AB, Kociolek  LK.  Age-related differences in nasopharyngeal severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) levels in patients with mild to moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19).   JAMA Pediatr. 2020;174(9):902-903.

doi:10.1001/jamapediatrics.2020.3651

31) Jones  TC, Mühlemann  B, Veith  T,  et al  An analysis of SARS-CoV-2 viral load by patient age.   medRxiv. Preprint posted June 9, 2020.

doi:10.1101/2020.06.08.20125484

32) Yonker  LM, Neilan  AM, Bartsch  Y,  et al.  Pediatric severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Clinical presentation, infectivity, and immune responses.   J Pediatr. 2020;227:45-52.e5. doi:10.1016/j.jpeds.2020.08.037

33) L’Huillier  AG, Torriani  G, Pigny  F, Kaiser  L, Eckerle  I.  Culture-competent SARS-CoV-2 in nasopharynx of symptomatic neonates, children, and adolescents.   Emerg Infect Dis. 2020;26(10):2494-2497. doi:10.3201/eid2610.202403

34) Bullard  J, Funk  D, Dust  K,  et al.  Infectivity of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in children compared with adults.   CMAJ. 2021;193(17):E601-E606. doi:10.1503/cmaj.210263

35) Lewis  NM, Duca  LM, Marcenac  P,  et al.  Characteristics and timing of initial virus shedding in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, Utah, USA.   Emerg Infect Dis. 2021;27(2):352-359. doi:10.3201/eid2702.203517