COVID-19関連追加(2021823日)Awake prone positioningについて

COVID-19の急性低酸素性呼吸不全に対する覚醒腹臥位(awake prone positioning: 無作為化,対照,

多国間,非盲検メタ試験(meta-trial)】

Ehrmann S, et al. Awake prone positioning for COVID-19 acute hypoxaemic respiratory failure: a randomised, controlled, multinational, open-label meta-trial. Lancet Respiratory Medicine. Aug 20, 2021.

https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00356-8.

Introduction

COVID-19患者の多くは,進行性の低酸素性呼吸不全を特徴とする重篤な疾患を発症し,侵襲的機械式換気が必要となる1)2)3).挿管された患者や中等症〜重症の急性呼吸窮迫症候群の患者において,腹臥位(prone positioning)は酸素化を改善し,死亡率を低下させる効果的な介入である4)5)6)7).覚醒腹臥位(awake prone positioning)は,挿管されていない急性呼吸窮迫症候群の患者を対象とした観察研究において,酸素化の改善と関連しており8),最近では重症COVID-19患者においても関連性が報告されている9)10)11)2つの小規模なパイロット試験(n= 30およびn= 60)では,非挿管患者におけるawake prone positioningの実施可能性が検討されたが,酸素化の改善,呼吸補助拡大の改善,死亡率の改善を示すほどのパワーは認めなかった12)13).患者中心のアウトカムを評価した大規模な無作為化対照エビデンスが少ないにもかかわらず,awake prone positioningは臨床および科学界で大きな関心を集め,臨床ガイドライン14)や専門家のコンセンサスステートメントにも取り入れられている15)16)Awake prone positioningは,Surviving Sepsis Research Committeeによって研究の優先事項とされている17)

我々は,HFNCによる呼吸補助を必要とする重症COVID-19急性低酸素症呼吸不全患者において,awake prone positioning28日治療失敗率(rate of treatment failure at 28 days)(死亡または挿管のいずれかと定義)を低下させるかどうかを明らかにすることを目的とした.本研究では,6つの無作為化対照非盲検優越性試験のprospective, a priori set up and definedの参加者データのメタアナリシスからなる新しい多施設共同試験デザインである共同メタ試験を前向きにデザインした.

Methods

prospective, a priori set up and definedされた,6つの無作為化対照非盲検優越性試験の共同メタ試験では,COVID-19による急性低酸素性呼吸不全でHFNCによる呼吸補助を必要とした成人患者が,awake prone positioningと標準治療に無作為に割り付けられた.カナダ,フランス,アイルランド,メキシコ,米国,スペインの6ヶ国の病院が参加した.患者や医療従事者は,割り付けられた治療法についてのマスキングはされなかった.主要複合アウトカムは治療失敗(treatment failureで,登録後28日以内に挿管されたか死亡した患者の割合と定義された6つの試験はClinicalTrials.govに登録されており,NCT04325906NCT04347941NCT04358939NCT04395144NCT04391140NCT04477655として登録されている.

Patients:

参加病院では,COVID-19肺炎が証明された(または臨床的に強く疑われ,ウイルス検査は保留中)急性低酸素性呼吸不全のすべての成人患者(>18歳)が登録の対象となった.急性低酸素血症呼吸不全は,HFNCによる呼吸補助を必要とし,末梢動脈酸素飽和度(SpO2)と吸入酸素分率(FiO2)の比[SpO2:FiO2]315以下(動脈酸素分圧[PaO2]FiO2の比[PaO2:FiO2]300mmHg以下に相当)と定義した22).我々は,インフォームドコンセントが得られない,または拒否した患者,血行動態が不安定な患者,BMI>40kg/m2の重度の肥満患者,妊娠中の患者、またはawake prone positioningが禁忌の患者は除外した(国別の試験の除外基準はappendix 1 pp5-6).すべての患者に対して,国の規定に従って書面によるインフォームドコンセントを得た.

Procedures:

Awake prone positioningの患者は,毎日可能な限り,長く,頻繁に腹臥位になるように指示され,支援された.腹臥位の時間はベッドサイドの看護師が記録した.HFNCを最大許容流量で使用し,SpO29095%に維持するようにFiO2を調整した.非侵襲的換気の使用は試験プロトコルに含まれていなかったが,前向きに記録された.Awake prone positioningを中止した試験のエンドポイントは,HFNCの離脱(各試験で定義された酸素化の改善に基づく),退院,挿管,または死亡であった.標準治療群の患者は,HFNCを用いた標準治療を受けた.いわゆる緊急介入(rescue intervention)としてのawake prone positioningの使用は,標準治療群では推奨されず,プロトコル違反として記録された.当初は個々の試験で微妙に異なっていた気管挿管の導入を統一するために,呼吸不全の悪化(呼吸数が40/分を超える,呼吸筋の疲労,pH7.25未満の呼吸性アシドーシス,大量の気管分泌物,FiO20.8以上でもSpO290%未満の重度低酸素血症),血行動態の不安定、精神状態の悪化など18),気管挿管のための事前定義された基準がメタ試験レベルで両群に提示され,参加施設に広められた.挿管された患者のうち,その後の管理(腹臥位を含む)は,担当医の判断に委ねられた.

Results

最初の無作為化対照試験は,202042日に患者のスクリーニングを開始し,28日以上の追跡調査を行った928人の患者を対象とした第3回中間解析で,事前定義された有効性の統計基準を満たしていることが示されたため(appendix 1 pp8-9),2021126日にすべての試験の登録を終了した.合計2350人の患者が適格性を評価され,そのうち1126人が無作為化を受け,5人が無作為化後に同意を撤回し,awake prone positioningAwake prone)群に564人,標準治療群に557人が割り付けられ,主要アウトカムのintention-to-treat解析に含まれた(Figure 1).入院から登録までの期間の中央値は,awake prone群で1.0日(IQR 0.4-1.9),標準治療群で1.0日(0.4-1.5)であった

Figure: Screening, enrolment, randomisation, and follow-up of trial participants.

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患者の多くは,メキシコ(n= 430, 38%),フランス(n= 402, 36%),米国(n= 222, 20%)で募集され,スペイン(n= 30, 3%),アイルランド(n= 24, 2%),カナダ(n= 13, 1%)からも患者が募集された.ベースラインの人口統計学的特性および疾患特性は,メタ試験の2つの群間(Table 1)および各無作為化対照試験の2つの群間でバランスが取れていた(appendix 1 pp10-15).患者1121人のうち986人(88%)がグルココルチコイドを投与された.登録時のSpO2:FiO2の平均値は,awake prone positioning群で147.9SD 43.9),標準治療群で148.643.1)で,HFNCの設定は同様であった(流量の中央値は両群とも50.0 L/min[IQR 40.0-55.0] vs 50.0[40.0-50.0]FiO2は中央値0.6[0.5-0.8]に設定された).

 

 

Table 1: Characteristics of patients at enrolment.

 

介入群では,1日のawake proneの持続時間(14日目まで記録)の中央値は5.0時間(IQR 1.6-8.8で,スペインでは1.6時間,メキシコでは8.6時間と,個々の試験でばらつきがあった(appendix 1 p16

intention-to-treat集団において,主要エンドポイントである,登録から28日以内の治療失敗(挿管または死亡)は,awake prone564人のうち223人(40%),標準治療群557人のうち257人(46%)に発生した(相対リスク0.86[95%CI 0.75-0.98], p= 0.02; Figure 2A; Table 2.個々の試験の推定値の間には,統計的な異質性(heterogeneity)は検出されなかった(I2= 0%, 95%CI 0-69; appendix 1 p17).1回の治療失敗を回避するための治療必要数(NNT: number needed to treat)は1595%CI 8-156)であった

Figure 2: Kaplan-Meier probabilities estimates in the intention-to-treat population over 28 days after enrolment.

(A) Probability of treatment failure (intubation or death). (B) Probability of intubation. (C) Probability of survival. (D) Probability of successful weaning of high-flow nasal cannula, with death, intubation, and non-invasive ventilation as competing events. The criteria for weaning were protocolised in each individual trial and are described in the appendix 1 p 7.

 

 

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Table 2: Primary and secondary outcomes.

 

主要アウトカムに関して,この目的のための検出力を持たない試験の範囲内で(p= 0.62; appendix 1 p19),登録時の SpO2:FiO2 と介入効果の間に統計的に有意な相互作用は測定されなかった.

28日目における挿管の累積発生率は,awake prone群のほうが標準治療群よりも低かった(Figure 2B, Table 2挿管を1回回避するための治療必要数(NNT)は1495%CI 8-69)であった28日死亡率は,awake prone群と標準治療群で差がなかった(Figure 2C, Table 2侵襲的機械式換気を行った患者では,28日死亡率は各群間で同様であった(Table 2挿管されて28日目まで生存していた患者では,侵襲的機械式換気の平均期間も群間で同様であった(Table 2非侵襲的換気が行われたのは,awake prone群の患者94人(17%)と標準治療群の患者110人(20%)で,awake prone群の患者77人(81%)と標準治療群の患者92人(84%)が28日以内に挿管されるか,死亡したawake prone群の患者は,28日目までにHFNCから離脱する可能性が高かった(Figure 2D, Table 2SpO2:FiO2,呼吸数,ROX指数は,中央値で3.0時間(IQR 1.2-4.0)継続した最初のawake prone positioningセッションですべて有意に改善し,この改善は仰臥位に戻った後も持続した(Figure 3.その他の副次アウトカムについては,Table 2に報告した.

Figure 3: Physiological effects of awake prone positioning.

Means are indicated by points, with standard deviation indicated by the shaded area. (A) Ratio of peripheral arterial oxygen saturation to the fraction of inspired oxygen (SpO2:FiO2). (B) Respiratory rate in breaths per minute. (C) The ROX index is equal to SpO2:FiO2 divided by the respiratory rate. Lower values indicate more severe respiratory compromise. Values were recorded 1 h to immediately before the first awake prone positioning session, during the session 30 min to 1 h after the patient was placed into prone position and 30 min to 1 h after the patient had returned into the supine position.

 

 

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最終的に28日目に治療が成功した患者では,1日の平均awake prone positioning時間がより長いことが多く報告された(Figure 4治療の失敗は,HFNCを装着した状態で1平均8時間以上awake prone positioningを続けた151人のうち25人(17%)で合ったのに対し,HFNCを装着した状態で1日平均8時間未満しかawake prone positioningを続けなかった413人のうち198人(48%)であった

Figure 4: Daily mean duration of prone positioning and outcomes in patients allocated to awake prone positioning.

Each bar represents the total number of patients having received a mean daily duration of awake prone positioning indicated on the horizontal axis in the population of patients with treatment success (patient was alive and did not require intubation after 28 days) and treatment failure (intubation or death by day 28).

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標準治療群の患者557人のうち64人(11%)が,少なくとも1回のawake prone positioningを行った.そのうち36人(56%)が登録後28日以内に挿管または死亡した.標準治療群でawake prone positioningを受けた後に挿管された32人のうち,19人(59%)が28日目までに死亡し,生存者における侵襲的機械式換気の期間の中央値は7.1日(IQR 6.0-14.0)であった.

皮膚欠損(skin breakdown),嘔吐,中心/動脈ラインの外れなど,事前規定した有害事象の発生率は低く,両群で同様であった(Table 2).awake prone positioningあるいは腹臥位に関連して心停止を起こした患者はいなかった.その他の結果(個々の試験における患者の特徴,awake prone positioning,各プロトコルおよびサブグループ解析)は,appendix 1に記載した.

Discussion

この多施設共同国際無作為化非盲検メタ試験では,HFNCでサポートしたCOVID-19による急性重症低酸素性呼吸不全の患者において,awake prone positioningを行うことによって治療失敗(挿管または死亡の主要複合アウトカム)の発生率が低下した.有害事象は軽度で,発生頻度は低く,awake prone群と標準治療群で発生率は同様であった.

28日時点で,awake prone群では標準治療群と比較して挿管の発生率が有意に減少した.1回の挿管を避けるためには,14人の患者にawake prone positioningで治療する必要があった.挿管された患者の死亡率と侵襲的機械式換気の期間は群間で同様であり,awake prone positioningによる有害シグナルはないことが示唆された.挿管を減らすことで,人工呼吸器の必要性や集中治療室の使用に対する圧力が軽減される可能性があるが,入院期間はawake prone positioningによって影響を受けなかった.このような良好な臨床結果は,いくつかの生理学的メカニズムによって支えられていると考えられる.侵襲的機械式換気中に観察されたように,腹臥位にすることで胸膜圧が肺全体に均一に分布するようになり,その結果,肺の局所的なストレスや歪みが減少する8)9) awake prone positioningは,おそらく換気・血流ミスマッチと肺胞シャントを減少させることにより,酸素化を改善する.さらに,awake prone positioning時に観察される呼吸数の減少は,呼吸駆動力(respiratory drive)の低下を示している可能性があり,その結果,経肺圧(transpulmonary pressure. =肺内外圧差=肺胞内圧−胸膜圧.肺にかかるストレスの指標.)の変動が減少し,患者の自発呼吸関連肺傷害(self-inflicted lung injury)が減少する可能性がある27)28).これらの潜在的なメカニズムを調べるには,生理学的な研究が必要である.

挿管,鎮静され,さらには麻痺している患者への腹臥位とは対照的に,覚醒下での腹臥位を効果的に行うには,患者の協力が必要である.年齢,身長,許容,医療チームのサポート,エスカレーションオプションの有無などの個人の特性を反映したawake prone positioningの持続時間には,患者や研究によって重要な違いがあった.主要アウトカムに対するawake prone positioningの効果の大きさは,1日の平均継続時間が最も長かったメキシコの試験で最大であった(appendix 1 p16).awake prone positioningセッションが長いほど,より治療は成功した.本研究は,awake prone positioning持続時間の効果を評価するためにデザインされたものではなく,患者のベースラインの重症度とawake prone positioningに対する反応が,awake prone positioningへの取り組み(commitment)に影響を与える可能性があるため,awake prone positioning持続時間のデータは,主に仮説生成(hypothesis generating)として考慮されるべきである.用量反応効果(dose-response effect)については,今後の研究が必要である.awake prone positioning持続時間が長いほど治療失敗のリスクが低いことを考えると,患者には耐えられる限り腹臥位でいることを勧めるべきである.さらなる試験では,awake prone positioningを促進するための修正可能な要因を調査できる可能性がある.

このメタ試験の主な長所は,サンプルサイズが大きく,国際的な範囲であるため,さまざまな臨床環境に一般化できることである.さらに,このメタ試験では,COVID-19による重症急性低酸素症呼吸不全を患っている患者を対象とし,HFNCを使用し,大部分の患者がグルココルチコイド治療を受けているという明確な定義のもと,調和のとれた研究プロトコルを実施した.

本プロジェクトの研究者たちが前向きに定義したメタ試験のコンセプトは18)20),国際的な集中試験と比較して,迅速なセットアップと低コストであることに加えて,パンデミックの状況下では利点がある.複数の試験の累積サンプルサイズにより,パンデミックの初期段階では推定が困難なほとんどの効果量に対して十分な検出力が得られる.また,累積サンプルサイズにより,調整された前向き中間解析計画を設定することができます(appendix 1 pp8-9).これは,メタ試験のコンセプトの重要な特徴であり,個別に実施された試験と比較して,結論を得るまでの時間を短縮することにつながる.プラットフォーム試験29)などの代替デザインとは対照的に,メタ試験では,従来の無作為化対照試験とまったく同様に,対照群を平等かつ同時に登録することができる.メタ試験のコンセプトは,最近,他の研究者グループによって採用された30).他の研究者はマルチプラットフォーム試験という名称で同様のアプローチをとっている31)

Limitation: まず,介入の性質上,盲検化が不可能であり,awake prone positioningの効果の少なくとも一部が,治療を担当する医師の意思決定に影響を与えている可能性を除外できない.挿管に関する明確な基準が設けられていたにもかかわらず18),臨床医は,awake prone positioningで呼吸パラメータが一時的に改善したことを理由に挿管を控えたり,逆に標準治療群の患者の挿管閾値を低くしたりすることができた.しかし,awake prone positioningが,挿管された患者の機械式換気期間の延長や死亡率の上昇と関連していなかったことから,医師は正しい方向に影響を受け,挿管を必要としない患者を正しく認識していたと考えられる.同様に,対照群が過剰な挿管に偏っていたとは考えにくい.全体として,この効果の根本的なメカニズムにかかわらず,awake prone positioningが挿管を減少させるという実践的な知見から目をそらすべきではない.次に,標準治療群では,患者10人のうち1人にawake prone positioningを行った.このようなプロトコル違反は,intention-to-treat集団におけるawake prone positioningの有効性を過小評価する原因となった可能性がある.最後に,メタ試験デザインは,すべての施設で共通のプロトコルに従った多施設共同試験と比較して,いくつかの欠点がある.例えば,試験間で組み入れ基準が若干異なることや,試験間のグローバルな組み入れ率をリアルタイムで追跡することの複雑さなどである.これらの限界は,短期間でハイレベルな証拠を生み出す国際的な無作為化試験を非常に迅速に立ち上げることの利点に勝るものである.

 

Conclusions

HFNCを要する急性低酸素性呼吸不全を伴ったCOVID-19患者に対するこのメタ試験では,awake prone positioningは安全であり,登録後28日以内の挿管または死亡という主要複合アウトカムに好ましい影響を与えた

 

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Date: 2021

Date accessed: April 14, 2021

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