COVID-19関連追加(2021827日)濃厚接触者における伝播動態

COVID-19感染者の濃厚接触者におけるCOVID-19伝播動態について:

中国・浙江省における集団ベースのコホート研究】

Ge Y, et al. COVID-19 Transmission Dynamics Among Close Contacts of Index Patients With COVID-19. A Population-Based Cohort Study in Zhejiang Province, China. JAMA Intern Med. Published online August 23, 2021.

https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2021.4686.

Importance

COVID-19伝播動態については,まだ不明な点が多い.指標患者の重症度や曝露のタイミングが、COVID-19指標患者の濃厚接触者の疾患や,発症した患者の臨床症状とどのように関連しているかは十分に解明されていない.

Objectives

COVID-19を発症した指標患者の濃厚接触者における曝露時期と発症との関連を調べ,指標患者の重症度がCOVID-19を発症した濃厚接触者の臨床症状と関連しているかどうかを評価する.

Methods

本研究では,202018日〜730日までに中国・浙江省でCOVID-19の診断を受けた730人(指標患者)を対象とした大規模な集団ベースのコホートと,接触者追跡調査プログラムを使用した.フィールドワーカーは,20208月までに指標患者の濃厚接触者8852人を訪問し,COVID-19の評価を行った.指標患者とその接触者の間の異なる曝露期間を特徴づけるために,時系列を構築した.

Procedures and Definitions:

我々は,20201月〜8月の間に浙江省CDCが確認したCOVID-19確定症例と,2020822日以前の指標患者の濃厚接触者を解析した.接触者と指標患者の両方に,人口統計学的特性,臨床的特性,曝露関連特性に関する調査を,郡レベルの浙江省CDC保健担当者が実施した.また,雇用や職場に関する情報も収集した.指標患者とその接触者の間で、症状の発現と曝露の時間を時系列で構築した.

COVID-19症例は,中国のCOVID-19の診断と管理に関するガイドライン(eAppendix 1 in the Supplement)に従って定義された.これらのガイドラインは,調査期間中に6版が発表された.検査でCOVID-19が確認された患者は,呼吸器検体を用いたリアルタイムRT-PCRSARS-CoV-2核酸が陽性となった者である.集団検診や接触者追跡の結果,この定義には無症候性COVID-19感染も含まれた.COVID-19症例は,無症候性,軽症,中等症,重症,重篤のいずれかに分類された(eAppendix 2 in the Supplement).COVID-19感染が確認された患者とその濃厚接触者は,接触者追跡により特定された後,すべて隔離された.訓練を受けた医療従事者が,確認された各症例を調査し、あらかじめ定められた質問票を用いて,基本的な健康状態や人口統計学的情報を収集した.曝露のタイミングは,患者とその接触者が社会的に接触した最初の日とその期間とした.

隔離期間中,患者とその接触者は定期的に検査を受け,毎日,発熱,咳,息切れなどの症状を確認した.検査結果が陽性であっても症状が出ていない症例患者や接触者は,一時的に「無症候性」または「前症候性」と分類された.すべての患者は,最初の検査結果が陽性であった後,少なくとも90日間追跡調査を行い,無症候性疾患と前症候性疾患を区別した.これらの患者のうち,後になって症状が出た者は,最終的に症候性と分類された.また,最初の陽性反応から最初のRT-PCR陰性反応までの間に症状が出なかった患者は無症候性とした.

家庭内接触者とは,指標患者と同居している者,または指標となる患者と一緒に食事をした者と定義した.家庭外濃厚接触者とは,COVID-19が微生物学的に確認された指標患者と接触した者(1メートル以内)と定義し,同僚,病院内の環境,交通機関の共有(vehicle transportation)などを含んだ.指標患者は,接触者の追跡調査によって割り当てられたが,指標患者と接触者の分類は,症候性疾患から最も早く症状が出た日を比較することでさらに検討された.指標患者との接触の性質と環境は,会話,一緒に食事をする,直接接触しない閉鎖空間にいる,医療環境,同居,または交通機関の共有などであった.

Main Outcomes and Measures:

主要アウトカムはCOVID-19の発症率で、指標患者の接触者の間で新たに診断されたCOVID-19症例の総数を、曝露した接触者の総数で割ったものと定義した.副次アウトカムは,感染した接触者における無症候性臨床症状とした.接触者におけるCOVID-19および感染した接触者における無症候性臨床症状のリスク因子を調べるために,相対リスクを算出した.

Results

調査期間中に浙江省でCOVID-19と診断された患者は合計1495人で,そのうち827人の患者が完全な接触者追跡情報を持っていた.このうち,730人の指標患者には,RT-PCR検査を実施して確認された濃厚接触者が1人以上おり,その内訳は接触イベントが8999件,濃厚接触者が8852人であった(Figure 1).指標患者には,356人の女性(48.8%)と374人の男性(51.2%)が含まれ,年齢の中央値は46歳(IQR, 36-56歳)であった.濃厚接触者は,女性4173人(47.1%),男性4679人(52.9%)で,年齢の中央値は41歳(IQR, 28-54歳)だった.除外された接触者と含まれた接触者の特徴はほぼ同様であったが,除外された参加者の方が,年齢が高く(年齢中央値, 43[IQR, 30-54] vs 41[IQR, 28-54]; P< 0.001),家庭内で曝露している可能性が高かった(非家庭内と比較すると,6004人のうち1846[30.7%] vs 8852人のうち2484[28.1%]; P< 0.001)(eTable 3 and eTable 4 in the Supplement).指標となる症状が出てから隔離されるまでの期間の中央値は5日(IQR, 2-8日),指標患者と接触者の間で最初の曝露から最後の曝露までの期間の中央値は3日(IQR, 0-7日)であった(eFigure 1 in the Supplement).

最も多かった接触形態は,会話(8999人のうち2687[29.9%]),同居(8999人のうち1499[16.7%]),直接接触のない閉鎖空間(8999人のうち1408[15.6%])であった(Table 1).COVID-19感染者のほとんどは軽症(336[46.0%])または中等症(313[42.9%])であり,無症候性者は81人(11.1%)のみであった.

スクリーニングされた濃厚接触者8852人のうち,327人(3.6%; 95%CI, 3.3%-4.0%)がCOVID-19の診断を受けた.ほとんどの指標患者の濃厚接触者は,COVID-19症例を持たなかった.指標患者ごとの接触者におけるCOVID-19症例数の中央値は0.4IQR, 0-1)であった.そのうち31人(9.5%)が重症であったが,ほとんどの症例は軽症(98[30.0%])または中等症(137[41.9%])であった.COVID-19の診断を受けた61人の接触者(18.7%)は無症候性であった.

指標患者に曝露した接触者は,曝露時間が指標患者の症状発現の数日前または数日後であれば,COVID-19発病率が高かった(Figure 2),年齢,性別,曝露期間,指標患者と接触者の曝露環境を調整した混合効果モデルでは,接触者が曝露した時期が−2日目〜3日目の間で(Figure 2COVID-19のリスクがより高く,0日目(調整済み相対リスク[ARR], 1.3; 95%CI, 1.2-1.5)がピークであった.−6日目(ARR, 0.8; 95%CI, 0.6-1.0)および−5日目(ARR, 0.8; 95%CI, 0.6-1.0)に曝露した接触者では,より低いリスクが見られた(Figure 2 and eTable 5 in the Supplement).COVID-19のリスクは,他の日に曝露した接触者で高いのは統計学的に有意ではなかった.

我々は次に,接触者を複数の日に分けて(−3日目以前; 3〜−1日目; 0日目〜2日目; 3日目〜5日目; 610日目),特定の期間がより高いリスクと関連しているかどうかを評価した.年齢,性別,接触期間,接触環境を調整した多変量混合効果モデルでは,指標患者の症状発現から−3日目〜−1日目の間に接触した場合(ARR, 3.4; 95%CI, 1.9-5.8),または指標患者の症状発現から0日目〜2日目の間に接触した場合(ARR, 2.8; 95%CI, 1.5-5.0),COVID-19のリスクがより高かった(eFigure 3 in the Supplement).COVID-19のリスクは,指標患者の症状発現から3日目〜5日目(ARR, 2.0; 95%CI, 0.8-4.7)または6日目〜10日目(ARR, 1.8; 95%CI, 0.7-4.7)に曝露した接触者でより高いのは有意ではなかった.この解析を指標患者と接触したのが家庭内か非家庭内かで層別してみると,指標患者の症状発現から−3日目〜2日目の間に曝露した接触者におけるCOVID-19のリスク上昇は,どちらの接触群でも一貫していたが,家庭内接触者でより明確に認められた.非家庭内接触者では,この期間におけるリスクが高かったが,統計的検出力は低かった.

COVID-19の感染は,指標患者のCOVID-19症例の重症度と一貫して関連していた(Table 2).発病率が最も高かったのは,指標患者の家族(2565人のうち260[10.1%; 95%CI9.0%-11.4%])と,同一の指標患者に複数の環境で曝露した接触者(44人のうち3[6.8%; 95%CI, 1.4%-18.7%])であった.多変量モデルでは,COVID-19のリスクについて,交通機関の共用,直接接触のない閉鎖空間,会話などを含む「その他」のカテゴリーと比較して,家族はARR8.195%CI, 5.9-11.4),同じ指標患者に複数の環境で曝露した接触者はARR6.095%CI, 1.7-21.0)であった.医療環境で曝露した接触者は,COVID-19のリスクが低かったが,統計的には有意ではなかった(ARR, 0.4; 95%CI, 0.1-1.7).COVID-19の指標患者1人に接触した場合と比較して,COVID-19の指標患者2人(ARR, 1.8; 95%CI, 1.1-3.2)および3人(ARR, 10.2; 95%CI, 1.4-72.6)に曝露した場合は,リスクが高かった.

無症候性指標患者からの伝播は,感染した接触者における伝播と臨床症状の両方に関連していた(Figure 3).中等症および軽症の指標症例と比較して,無症候性指標症例は,接触者への伝播の可能性が最も低かった(発病率, 1.0%[1098人のうち11]; 95%CI, 0.5%-1.8%)(Table 2).症例と接触者の年齢と性別,および曝露環境を調整した多変量モデルでは,軽症(ARR, 4.0; 95%CI, 1.8-9.1)および中等症(ARR, 4.3; 95%CI, 1.9-9.7)の指標患者に曝露した場合,接触者のCOVID-19のリスクは非常に高かった.しかし,無症候性指標患者に曝露した場合,感染した接触者は無症候性である可能性が最も高かった.無症候性指標患者に曝露した場合と比較して,軽症(ARR, 0.3; 95%CI, 0.1-0.9)および中等症(ARR, 0.3; 95%CI, 0.1-0.8)の指標患者に接触した場合,接触者の無症候性感染のリスクは低かった.

Discussion

この人口ベースの指標患者-接触者コホート研究では,指標患者の症状発現から−23日目の間に曝露した場合,濃厚接触者へのCOVID-19伝播リスクが高くなることがわかったさらに,COVID-19の発病率は,指標患者の症状の有無に応じて増加したCOVID-19を発症した接触者において,無症候性指標患者に曝露した場合,無症候性感染がより多く見られたことから,指標患者におけるCOVID-19の重症度が疾患の臨床症状と関連している可能性が示唆された

今回の研究では,COVID-19伝播は,指標患者の症状発現の直前および直後に接触者が曝露した場合に最も起こりやすいことが示唆された.この関連性は,曝露期間、接触者の年齢・性別、曝露環境などの伝播リスク要因を調整しても一貫していた.COVID-19のリスクの高い時間帯(time windows)を特定するために,2つの異なるモデルを使用した.それぞれのモデルでは基準群とアプローチが異なっていたが,どちらも同様の結果が得られ,結論の頑健性が裏付けられた.台湾で行われた研究では,指標患者の症状発現から3日未満に曝露した接触者のCOVID-19発病率が高いことが判明し,指標患者の症状発現に近い時期が伝播に重要であることが示唆された13).しかし,この研究では統計的検出力に限界があり,接触者のCOVID-19総症例数も22例にとどまっていたため,接触者のCOVID-19リスクと曝露時期の関連を包括的に検討することはできなかった.今回の大規模集団ベースのサンプルでは,個々の日における曝露のタイミングを調べることができ,また前症候性期間についても調べることができた.

これらの結果は,COVID-19の伝播動態を理解する上で重要な意味を持ち,ウイルス量が症状発現の2日前にピークに達し12)13),症状発現の1週間後には急速に減少することを示唆する最近の結果と一致している10)11)COVID-19のリスクは,指標患者の症状発現から−14日目〜4日目に曝露した接触者と比較して,指標患者の症状発現から4日目〜10日目に曝露した接触者では有意に高くはなかった.この結果は,家庭内接触者のように曝露の度合いが高い接触者が,指標患者の症状発現前後に曝露する可能性が高い場合には,偏りが生じる可能性がある.しかし,調査対象者を家庭内接触者と非家庭内接触者に限定して感度分析を行ったところ,ほぼ一貫した結果が得られた.また,−5日目と−6日目の間には,相対的リスクの低い時間帯があることがわかった.このリスク低下の理由は明らかではなく,COVID-19を発症した者におけるCOVID-19症状発症前のこの時期をさらに解明するためには,接触調査やウイルス排出量の調査など,今後の研究が必要である.

我々は,無症候性指標患者に曝露した場合,COVID-19を発症する可能性が低く,感染しても無症候性である可能性が高いことがわかった.この結果は,COVID-19の指標患者の重症度と接触者の臨床症状との間に,用量反応関係(dose-response associationがある可能性を示唆している.この結果が他の研究で確認されれば,ワクチン接種や迅速な診断・治療によってCOVID-19患者の重症度を下げることに関連して24),さらなる副次的な利益が得られる可能性がある.最近では,マスクを使用することで曝露量が減り,疾患重症度が下がるのではないかという仮説が提唱されている25); 今回の研究結果は,マスクや個人防護具の使用に関する詳細な情報が得られなかったため,マスク使用の意味を理解するために拡張することはできないが,これらの結果は,この点をさらに実証的に調査すべきであることを示唆している.医療従事者はCOVID-19のリスクが統計学的に低いことがわかったが,これはマスクの使用や検査に関する方針によるものかもしれない26).残念ながら,統計的検出力が低かったため,他の曝露の測定値でさらに層別化することはできなかった.あるいは,特定のCOVID-19株が他の株よりも重篤な疾患を引き起こす可能性が高い場合には,濃厚接触者とその指標患者との間の株の一致が今回の結果を説明する可能性もある.この関連性の根本的なメカニズムを探るには,さらなる研究が必要である.

Limitation: @接触者や指標患者が症状の発現を正確に記憶していない場合,報告バイアスが存在する可能性がある.A伝播の方向性(directionality of transmission)は,指標患者の記憶に基づいて特定し,症状の発現時間の時系列に基づいて決定した.指標患者の潜伏期間が接触者に比べて異常に長かった場合,誤った分類をする可能性がある.Bすべての接触者が追跡され,RT-PCR検査でスクリーニングされたわけではない.そのため,無症候性疾患を持つ接触者が見逃されている可能性がある.今回の研究は,新たなSARS-CoV-2変異に曝露している地域の伝播動態を正確に表していない可能性がある.C2020年の早い時期に,浙江省では公衆衛生的介入が広く行われ,伝播リスクが減少した.したがって,今回の結果を介入が限られている他の環境に適用する際には注意が必要である.

Conclusions

中国・浙江省の8852人の濃厚接触者と730人の指標患者を対象に,指標患者の症状発現の23日前または後に曝露した濃厚接触者にCOVID-19伝播が特に多いことを明らかにしたまた,無症候性COVID-19患者に曝露した感染した接触者は,臨床的にも無症候性である可能性が高かった

Figure 1: Study Flow Diagram of Eligibility and Inclusion of COVID-19 Index Patients and Their Social Network in Zhejiang Province, China.

The sample population and restriction of inclusion of participants into the study population are described in further detail in eTable 1 and eTable 2 in the Supplement. The number of exposure events does not equal the number of close contacts because some contacts may have been exposed to multiple index patients. RT-PCR indicates reverse transcriptase–polymerase chain reaction.

 

 

Figure 2: Adjusted Relative Risk of Development of COVID-19 in Close Contacts of Index Patients by the Timing of Exposure and the Distribution of Contact Events.

The x-axis represents the length of time between index patient–contact exposure and the index patient’s symptom onset time. For example, 0 signifies that the index patient’s symptom onset was the first day of index patient–contact exposure. Negative and positive days represent the days before and after exposure occurred relative to the date of index symptom onset. The left y-axis and dots represent the adjusted relative risk of COVID-19 transmission in contacts. The error bars indicate 95% CIs. The horizontal dotted line at 1.0 is a reference for the left axis. Adjusted relative risks for each day were estimated through a distributed lag nonlinear, multivariable mixed-effects model with adjustment for age and sex of the contact and index patient, the exposure setting, and contact exposure duration. A random intercept was included for overlapping index patients. Further explanation of this model is described in the Methods section. The adjusted relative risks were estimated by comparing COVID-19 infection risk at different exposure points. The right y-axis and bars represent the number of close contacts exposed on each day. Contacts exposed in the tan highlighted area had significantly higher relative risk, while those exposed in the gray highlighted area had significantly lower relative risks (6 days before to 5 days before; the risk may still be higher compared with those with no exposure to patients with COVID-19). The reference group and model approach were distinct from eFigures 3, 4, and 5 in the Supplement; therefore, relative risks from this figure may not be directly comparable to those in eFigures 3, 4, and 5.

 

 

Figure 3: Adjusted Relative Risk of COVID-19 in Close Contacts and Asymptomatic Clinical Presentation in Infected Contacts, Stratified by the Severity of the Index Case.

A, COVID-19 in close contacts. B, Asymptomatic clinical presentation in infected contacts. Two distinct multivariable models were built. In the first model of the outcome of COVID-19 in close contacts, all 8852 contacts were included; in the second model of the outcome of asymptomatic clinical presentation in contacts with disease, only the 327 contacts who developed COVID-19 were included. The outcome was asymptomatic disease. Other clinical presentations were grouped together. Both models were adjusted for age and sex of index patients and contacts and for exposure setting. COVID-19 cases (both in index patients and contacts who were diagnosed) were classified as either asymptomatic, mild, moderate, severe, or critically ill. The empty circles are reference groups (corresponding to the dotted lines). The dots and error bars indicate relative risks and 95% CIs. The y-axis is on a log scale. Criteria for COVID-19 case definitions and disease severity are provided in eAppendix 2 in the Supplement.

 

 

Table 1: Demographic Characteristics of Index Patients and Close Contacts.

 

 

Table 2: Index Patient, Contact, and Exposure-Related Risk Factors for COVID-19 Among Close Contacts of Index Patients With COVID-19.

 

 

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