COVID-19関連追加(202193日)

mRNAワクチンについてその24BNT162b2の安全性,mRNA-1273との比較,ギラン・バレー症候群の再発率)

BNT162b2 mRNA Covid-19 ワクチンの全国規模における安全性について】

Barda N, et al. Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. Aug 25, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2110475.

Abstract

Background

SARS-CoV-2に対するメッセンジャーRNAmRNA)ベースのワクチンの安全性プロファイルが良好であることが承認前の試験で示されたが,これらの試験は規模や患者混在(patient-mix)の限界があった.BNT162b2 mRNAワクチンの安全性を,広範な潜在的有害事象に関して評価する必要がある.

Methods

イスラエル最大の医療機関のデータを用いて,BNT162b2 mRNAワクチンの安全性を評価した.有害事象の診断を受けたことがない人を対象に,社会人口統計学的および臨床的変数に基づいて,ワクチン接種者と未接種者を個別にマッチさせ,それぞれの潜在的有害事象について検討した.ワクチン接種後42日のリスク比とリスク差は,Kaplan-Meier推定を用いて算出したこれらの結果を踏まえて,SARS-CoV-2感染者と未感染者をマッチさせた同様の解析を行った.ワクチン接種とSARS-CoV-2感染の解析では,同じ有害事象が調査された.

Results

ワクチン接種の解析では,ワクチン接種群と対照群にそれぞれ平均884,828人が含まれていた.ワクチン接種は,心筋炎(リスク比, 3.24; 95%CI, 1.55-12.44; リスク差, 10万人あたり2.7イベント; 95%CI, 1.0-4.6リンパ節腫大(リスク比, 2.43; 95%CI, 2.05-2.78; リスク差, 10万人あたり78.4イベント; 95%CI, 64.1-89.3虫垂炎(リスク比, 1.40; 95%CI, 1.02-2.01; リスク差, 10万人あたり5.0イベント; 95%CI, 0.3-9.9,そして,帯状疱疹感染(リスク比, 1.43; 95%CI, 1.20-1.73; リスク差, 10万人あたり15.8イベント; 95%CI, 8.2-24.2のリスク上昇と最も強く関連していた.SARS-CoV-2 感染は,心筋炎(リスク比, 18.28; 95%CI, 3.95-25.12; リスク差, 10万人あたり11.0イベント; 95%CI, 5.6-15.8)のほか,心膜炎,不整脈,深部静脈血栓症,肺塞栓症,心筋梗塞,頭蓋内出血,血小板減少症などの重篤な有害事象のリスクを大幅に増加させた

 

 

Figure 3: Risk Ratios for Adverse Events after Vaccination or SARS-CoV-2 Infection.

Estimated risk ratios for adverse events after vaccination or SARS-CoV-2 infection are shown. The risk ratio on the y axis is presented on a logarithmic scale to facilitate comparison of both increased and decreased risk. 𝙸 bars indicate 95% confidence intervals.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2110475/20210824/images/img_xlarge/nejmoa2110475_f3.jpeg

 

 

Figure 4: Absolute Excess Risk of Various Adverse Events after Vaccination or SARS-CoV-2 Infection.

Point estimates of the risk differences for selected adverse events are shown. Estimates were derived 42 days after vaccination or SARS-CoV-2 infection with the use of the Kaplan–Meier estimator. Risk differences are shown per 100,000 persons and rounded to the nearest integer. Negative differences (decreased risk) are represented as negative values on the y axis, and positive differences (increased risk) are represented as positive values on the y axis. The abbreviation mRNA denotes messenger RNA.

https://www.nejm.org/na101/home/literatum/publisher/mms/journals/content/nejm/0/nejm.ahead-of-print/nejmoa2110475/20210824/images/img_xlarge/nejmoa2110475_f4.jpeg

Conclusions

我々は,BNT162b2ワクチンによって,42日間の追跡調査期間中にいくつかの有害事象の発生率が増加したと推定した.これらのイベントのほとんどは軽度であったが,心筋炎など一部の事象は重篤な可能性がある.しかし,今回の結果は,SARS-CoV-2感染自体が心筋炎の非常に強い危険因子であり,さらに他の複数の重篤な有害事象のリスクも大幅に増加することを示している.これらの知見は,ワクチンの短期的および中期的なリスクに光を当て,それを臨床的な背景に置くのに役立つ.長期的な有害事象の可能性を推定するためには,さらなる研究が必要である.

 

 

 

 

 

 

 

BNT162b2およびmRNA-1273を用いたワクチン接種後の

SARS-CoV-2抗体応答の比較】

Steensels D, et al. Comparison of SARS-CoV-2 Antibody Response Following Vaccination With BNT162b2 and mRNA-1273. JAMA. Published online August 30, 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.15125.

Methods

mRNA-1273またはBNT162b2のいずれかを2回接種することが予定されている三次医療センター(Ziekenhuis Oost-Limburg, Belgium)の医療従事者が,この前向きコホートに参加した.血清学的検査は,ワクチン接種前と,2回目接種から610週間後(2021427日〜520日の間)に実施した.SARS-CoV-2スパイクタンパク質の受容体結合ドメインに対する総免疫グロブリンレベルは,抗SARS-CoV-2 S酵素免疫測定法(Elecsys, Roche Diagnostics International Ltd)を用いて測定した.ワクチン接種後,SARS-CoV-2ヌクレオカプシドタンパク質に対する抗体を測定した.過去の感染は,いずれかの時点で抗ヌクレオカプシドが陽性であること,ワクチン接種前に抗スパイクが陽性であること,および/または鼻咽頭スワブでポリメラーゼ連鎖反応が陽性であった履歴があることと定義した.

各ワクチンの2回目接種後の抗体レベルを,コホート全体,既感染者と未感染者,既感染者の年齢層別(35歳未満,3555歳,> 55歳)に、log10変換後にt検定を用いて比較した.年齢とlog10変換した抗体価との相関関係は,Pearson相関で評価した.交絡を調整するために,年齢,性別,過去の感染歴,ワクチン接種から血清検査までの時間を含めて,重回帰を行った.検定はすべて両側検定で,統計的有意性はα= 0.05とした.解析にはRStudio(バージョン1.2.1335)を使用した.本研究は,地元の研究機関評価委員会の承認を得ており,参加者は書面によるインフォームド・コンセントを得た.

Results

SARS-CoV-2 mRNAワクチンを2回接種した医療従事者2499人のうち,1647人がこの研究に参加した.mRNA-1273を接種したのは688人(平均年齢43.2歳,女性76.7%SARS-CoV-2既感染者21.8%),BNT162b2を接種したのは959人(平均年齢44.7歳,女性84.9%,既感染者13.2%)であった.

mRNA-12732回接種した参加者は,BNT162b2を接種した参加者に比べて高い抗体価を示した(幾何平均力価[GMT], 3836 U/mL[95%CI, 3586-4104] vs 1444 U/mL[95%CI, 1350-1544]; P< 0.001)(Figure A).

既感染者の抗体価(GMT, 9461 U/mL[95%CI, 8494-10539])は,未感染者(GMT, 1613 U/mL [95%CI, 1539-1690])に比べて高かった(P< 0.001).いずれのグループでも,mRNA-1273を接種した人は,BNT162b2を接種した人に比べて抗体価が高かった(未感染者: GMT, 2881 U/mL [95%CI, 2721-3051] vs 1108 U/mL [95%CI, 1049-1170]; P< 0.001; 既感染者: GMT, 10708 U/mL [95%CI, 9311-12315] vs 8174 U/mL [95%CI, 6923-9649]; P= 0.01).過去の感染状況による抗体レベルの差は,2つのmRNAワクチンの差よりも高かった(Figure, B and Table).

未感染参加者の抗体レベルは年齢と負の相関があり(相関係数, 0.22; P< 0.001),35歳未満の参加者で最も高かった.すべての年齢カテゴリーにおいて,mRNA-1273を接種した未感染者は,BNT162b2を接種した未感染者に比べて抗体価が高かった(すべての比較においてP< 0.001; Figure, C).

mRNAワクチンの種類は,重回帰分析においても,対数変換した抗体価と独立して関連していた(P< 0.001, Table).

Figure: Humoral Immune Response Following SARS-CoV-2 mRNA Vaccination.

Violin plots of circulating SARS-CoV-2 anti–spike protein receptor-binding domain antibodies in serum samples obtained from participants after they received 2 doses of an mRNA vaccine. Inside each violin plot, the geometric mean is depicted as a point. A, Difference between participants vaccinated with mRNA-1273 (Moderna) vs those with BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). B, Difference according to previous SARS-CoV-2 infection and the type of mRNA vaccine. C, Difference according to age and the type of mRNA vaccine in previously uninfected participants. All comparisons were significant at P<.001 except previously infected participants (panel B), which was significant at P=.01.

Table: Multivariable Linear Regression Model of log10-Transformed Antibody Levels After Second Dose of an mRNA COVID-19 Vaccine.

Discussion

本研究では,SARS-CoV-2 mRNA-1273 ワクチン(Moderna)が,BNT162b2 ワクチン(Pfizer-BioNTech)と比較して,感染者および未感染者において,また年齢カテゴリーを問わず,有意に高い液性免疫原性を示したBNT162b2と比較してmRNA-1273mRNA含量が高いことと,mRNA-1273のプライミングとブースティングの間隔が長い(4週間対BNT162b23週間)ことが3),この違いを説明していると考えられる

SARS-CoV-2ワクチン接種後の中和レベルとCOVID-19に対する防御の関係は,いくつかの研究で示されている4).このように,中和抗体価と相関するワクチン接種後の液性応答の高さ5)は,臨床的に重要であると考えられる.

本研究の限界としては,細胞性免疫および中和抗体に関するデータが不足していること,および医療従事者に焦点を当てていることが挙げられる.観察された抗体レベルの違いが,防御期間4)VOCsに対する防御,および伝播リスク6)の違いにつながるかどうかについては,さらなる調査が必要である.今後の研究では,ワクチン接種後に抗体応答が低下した患者との関連性についても検討する必要がある.

 

 

References

1) Baden  LR, El Sahly  HM, Essink  B,  et al; COVE Study Group.  Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine.   N Engl J Med. 2021;384(5):403-416. doi:10.1056/NEJMoa2035389

2) Polack  FP, Thomas  SJ, Kitchin  N,  et al; C4591001 Clinical Trial Group.  Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine.   N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615. doi:10.1056/NEJMoa2034577

3) Voysey  M, Costa Clemens  SA, Madhi  SA,  et al; Oxford COVID Vaccine Trial Group.  Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials.   Lancet. 2021;397(10277):881-891. doi:10.1016/S0140-6736(21)00432-3

4) Khoury  DS, Cromer  D, Reynaldi  A,  et al.  Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection.   Nat Med. 2021;27(7):1205-1211. doi:10.1038/s41591-021-01377-8

5) Rubio-Acero  R, Castelletti  N, Fingerle  V,  et al; KoCo19 study team.  In search of the SARS-CoV-2 protection correlate: head-to-head comparison of two quantitative S1 assays in pre-characterized oligo-/asymptomatic patients.   Infect Dis Ther. 2021;10(3):1505-1518. doi:10.1007/s40121-021-00475-x

6) Levine-Tiefenbrun  M, Yelin  I, Katz  R,  et al.  Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine.   Nat Med. 2021;27(5):790-792. doi:10.1038/s41591-021-01316-7

 

 

 

 

 

 

 

mRNA COVID-19ワクチンBNT162b2接種後のギラン・バレー症候群の再発率】

David SSB, et al. Rate of Recurrent Guillain-Barré Syndrome After mRNA COVID-19 Vaccine BNT162b2. JAMA Neurol. Sep 1,2021.

https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2021.3287.

2000年〜2020年の間にGBS症例が7002人確認された.33人(48%)が女性で,平均(SD)年齢は5318)歳だった.これらの患者のうち,579人はワクチンを1回接種しており,539人は2回接種していた.1回目ワクチン接種後は中央値(IQR10882-122)日,2回目ワクチン接種後は中央値(IQR9064-100)日のフォローアップが得られた.1回のみの接種を受けた患者40人のうち,38人は過去にCOVID-19を罹患しており,イスラエル保健省のガイドラインにより,1回のみ接種した.

患者579人のうち48人が病院を受診した(Table).24人は救急外来を受診して一過性の非神経症状のために24時間以内に退院し,その他の患者はさまざまな症状のために入院した.神経学的な問題で病院に紹介されたのは5人のみであった.2人の患者には知覚障害(paresthesia)があり,1人の患者には数ヶ月にわたる振戦(tremor)があり,1人の患者には発作(seizure)の評価が行われた.彼らは数時間以内に救急部から退院し,それ以上の医学的観察は受けなかった.5人目の患者は,以前にGBSと診断されたことがあり,血漿交換治療を受け,神経症状は残らなかったこの患者は,1回目ワクチン接種を受けた直後から進行性の下肢の脱力と知覚障害を認め,数週間持続した2回目ワクチン接種の数日後,患者は入院した.臨床像と電気生理検査の結果から,感覚運動性脱髄性多発神経炎(sensorimotor demyelinating polyneuropathy)を示唆するものであった.患者は入院中に血漿交換治療を受け,退院日までに下肢の脱力が大幅に改善し,感覚障害のない近位部の脱力がわずかに認めるのみであった

 

 

Table: Patients Who Have Been Previously Diagnosed With GBS and Hospital Visits Following COVID-19 Vaccine Administrationa.

Discussion

我々の知る限り,過去にGBSと診断された症例に対するメッセンジャーRNA COVID-19ワクチンの安全性を評価したのは本研究が初めてである.702人の患者を対象としたこのコホート研究では,以前の症候群の再発のために短期間の医療を必要としたのは1人のみであり,これは最小限リスクを表している

この研究には限界がある.第一に,医療記録と診断に依存している.しかし,すべての症例を検証するために,綿密な医療記録の検査を行った.第二に,本研究は病院での診察のみを対象としているため,地域でのみ発現する他の症状を過小評価している可能性がある.とはいえ,重大な神経学的問題があれば,おそらく病院で評価されていたはずである.

イスラエル保健省と国の予防接種ガイドラインでは,COVID-19ワクチンを受ける際の注意事項や禁忌としてGBSの既往歴を挙げておらず,今回の研究でもこの考え方が支持された.