COVID-19関連追加(202195日)肺内シャントについて

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202119-2

COVID-19呼吸不全における肺内気管支肺動脈吻合(IBA: intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses)】

Galambos C, et al. Intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses in COVID-19 respiratory failure. European Respiratory Journal 2021.

https://doi.org/10.1183/13993003.04397-2020.

COVID-19として知られるSARS-CoV-2の蔓延は,壊滅的で世界的なパンデミック病へと発展した.COVID-19は急性低酸素性呼吸不全(COVID-ARF)を引き起こし,死亡率やmorbidityの主要原因となっているが,その病態生理学的なメカニズムは未解明である.Gattinoniらは,COVID-ARF患者は,肺コンプライアンスを含む比較的良好に保たれた肺メカニズムと重度の低酸素血症との間に顕著な解離が見られることが多い肺疾患であると指摘している[1].これらの所見は、肺コンプライアンスが高い人工呼吸患者に起こる重度の低酸素血症は,肺血流の調節機能が失われ,低酸素性肺血管攣縮(HPV: hypoxic pulmonary vasoconstriction)が障害されているためではないかという概念と一致している.初期に報告された剖検研究では,肺循環(lung circulation)がコロナウイルス感染の主要な標的であることが示唆されており,血栓,アポトーシス,浮腫,炎症,血管新生が様々な程度で発生し,顕著な肺血管疾患を引き起こすことがわかっている[2-4].これらの変化は,肺血管システム調節不全を引き起こし,血流異常を誘発し,COVID-19肺炎で報告されている生理学的フェノタイプの一因となっている.さらに,コンピュータ断層撮影では,小肺動脈に独特の”tree in bud”のような外観があることが示唆されており[3],低酸素血症のCOVID-19患者を対象としたtranscranial agitated saline microbubble doppler studiesでは,これらのバブルの肺内シャントが証明され,肺内バブル(transpulmonary bubble)の通過の存在と程度は低酸素血症の程度と相関することが示されている[5].これらの研究にもかかわらず,COVID-19患者の相対的に正常な肺コンプライアンスの設定における重度の低酸素血症とシャントの病理組織学的な相関関係はほとんど見られない.

肺胞をバイパスして肺動脈(PA)と気管支動脈(BA)をつなぐ肺内気管支肺動脈吻合(IBA: intrapulmonary bronchopulmonary anastomosesの存在は,組織切片の3次元再構成によって特徴づけられ,特発性肺高血圧症(PH)や慢性血栓塞栓性PHなど,いくつかの肺の疾患において,重篤な低酸素血症を伴う右左シャントの原因となる可能性があることが確認されている[6-13]IBAは,気管支と肺の血管の間に存在する既存の血管吻合で,通常,胎児期には顕著であり,出生時には閉じているように見えるが,その後も,特に疾患に伴って存在することがある[14].これらのシャント血管の生理的役割は,まだ十分に理解されていないが,運動,低酸素血症,カテコラミン負荷などに反応して,右左シャントによる低酸素血症に寄与しているようである[15-17].これらの直径15-500μmの前毛細血管吻合部は,脱酸素状態の血液を,肺微小血管床をバイパスするように誘導する能力を持ち,遠位肺の血流低下につながる[18]COVID-19肺では,シャント血管の動員を反映する,このようなシャント血管が顕著であるかどうかは調べられていない.我々は,著明な低酸素血症を伴う急性呼吸不全を伴うCOVID-19で死亡した患者の肺では,IBAがリクルートされているという仮説を立てた.

本研究は,アイカーン医科大学マウントサイナイ校のInstitutional Review Boardの承認を得ている.COVID-19患者3人の剖検肺組織を収集した.各患者の肺の2つの組織ブロックのヘマトキシリン・エオジン(HE)染色したスライドを検討した.肺の構造と微小解剖を明らかにするために,トリクローム染色と免疫組織化学的染色(CD31, 平滑筋アクチン染色)を組み合わせた通常のHEセクションを使用した.我々の研究では,ガス交換の場である遠位肺の血管に焦点を当てたので,研究対象とした血管は,終末細気管支と呼吸細気管支(気道径の範囲は250-600ミクロン)に隣接し,遠位気腔内(distal airspace)に存在した.IBAの構造と経路はさらに,連続切片からの写真でZ-stackを作成し,Free-Dコンピュータソフトウェアプログラムを用いて3次元(3D)再構成して調べた[19]

死亡時の年齢は6986歳,男女比は2:1,高血圧,糖尿病,慢性腎臓病などの一般的な併存疾患があり,COVID-19陽性反応後の低酸素性疾患の経過が短い(210日)など,典型的なCOVID-19患者の人口統計を反映している.すべての患者がアジスロマイシンとヒドロキシクロロキンを含むCOVID-19関連の薬を服用していた.胸部X線検査では,すべての患者に斑状陰影が認められた.

病理組織学的検査と3D再構成法により,3人の患者すべてに顕著なIBAの存在が明らかになった.IBAの形状から,肺血管と気管支血管の間の吻合部が広く開いていることが,3次元再構成によって確認された(Figure 1).気管支の微小血管が拡張し,直径75μmまでのIBAがすべての患者で確認された.組織学的には,内皮炎,毛細血管微小血栓,動静脈奇形の証拠は認められなかった.1人の患者は遠位肺静脈内に血栓を認めた.2人の患者には気腫性変化が見られた.急性肺傷害(ALI)に関連した病理組織学的変化がすべてのサンプルに見られ,ウイルス性肺炎,気道および間質の炎症,浮腫,硝子膜による疾患(※訳者: DADのことか?)の様々な組み合わせが見られた.

Figure 1:

The combination of serial HE sections, and 3D image reconstruction identifies recruited intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses (IBA) in COVID-19 patients. Panel a shows 3 representative images from the 30 serial HE sections analysed. Z-stack of HE sections showing an area of broncho-arterial bundle was first created (panel b left, virtual light brown sections represent the approximate areas of the numbered HE sections in the Z stack) and a 3D image with oblique representation was reconstructed (panel b right). There is a wide open IBA (brown in 3D image, small arrow in HE-section 19) that connects the pulmonary artery (PA, blue) with the bronchial artery (BA, yellow). (Bronchiole is green and endothelium of BA, IBA, and PA is highlighted by red color). Cartoon (Panel c) demonstrates the microanatomy of intrapulmonary right-to-left shunt Pulmonary blood flow in the distal lung at the terminal bronchiolar level is rearranged in COVID-19 patients. In the normal lung (left panel), the deoxygenated blood (blue arrow) in the pulmonary arteries (PA) enters the alveolar capillary bed (AC) for gas exchange, and the oxygenated blood (red arrows) is collected via pulmonary veins (PV) and enters the left heart. Small amount of oxygenated blood (red dashed arrow) supplies the terminal bronchiole (green color) via the bronchial artery (BA) and the bronchiolar capillary network (BC). The deoxygenated blood (dashed blue arrow) is collected by bronchial vein (BV) and consequently the pulmonary vein that enters the left heart. The intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses (IBA, brown color) are closed and no blood flow between pulmonary and bronchial vascular trees is present. In the COVID-19 lung (right panel), the majority of deoxygenated blood in the distal pulmonary arteries does not reach the alveolar capillary network for gas exchange (dashed blue arrow), but is redirected (blue arrows) through open intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses towards the bronchial arteries and bronchial microcirculation bypassing the alveolar capillary bed. The bronchial arteries, capillaries and veins are passively dilated due to the massive amount of blood coming from the right heart. The blood remains deoxygenated and is collected by the bronchial veins and enters the left heart via pulmonary veins contributing to the profound systemic hypoxemia experienced by COVID-19 patients.

 

 

COVID-19患者の重篤な低酸素血症の正確な病態生理メカニズムは不明であるが,最近の臨床研究,画像研究,剖検研究では,肺血管系の異常[2-4]と肺内右左シャント[5]が,サイレントに進行するが,重篤な無反応性低酸素血症の発症の鍵となる因子であることが確認されており,COVID-19患者の重大なmorbidityと死亡率の原因となっている.我々の発見は,最近の画像研究から生まれた肺血管障害のパラダイム(pulmonary vasculopathy paradigm)一致するだけでなく[3, 5],顕著なIBACOVID-19関連の低酸素血症の微小解剖学的相関関係である可能性を示唆している.厳密な組織学的評価とコンピュータによる3次元画像再構成を併用することで,顕著なIBAとリクルートされたIBArecruited IBA)を同定し,これらが肺内右左シャントの組織学的相関関係である可能性を示唆した.肺血栓症はCOVID-19患者によく見られる所見である[2-4].微小血栓は認められなかったが,1人の患者で血栓化した肺静脈(thrombosed pulmonary vein)が確認された.成人の慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者では,肺静脈の異常とともに気管支血管−肺血管結合が報告されており,COVID-19患者における血栓イベントとIBAのリクルートとの関連性が示唆されている[13].炎症性および感染性気道疾患は,IBAのリクルートメントを誘導することが示されており,COVID-19呼吸不全および低酸素血症患者にIBAが存在する可能性がある[20, 21]

我々は,IBAのリクルートメントと気管支微小血管拡張が、脱酸素化された血液が右から左に移動し,肺胞毛細血管網をバイパスしてガス交換を阻害する潜在的な部位であることを提案する(Figure 1.我々の発見は,COVID-19患者の重篤な低酸素血症の病理学的説明として肺内右左シャントを示唆する最近の生理食塩水超音波研究(saline ultrasound study)の結果を支持するものである[5]この遠位毛細血管床の閉塞と血流低下(obstruction and poor perfusion of the distal capillary bed)を伴う初期の低酸素血症は,IBAのリクルートにより悪化する可能性があり,これにより顕著な右左シャントが生じるこのシャントがさらに遠位肺の血流を低下させ,ガス交換を悪化させ,難治性の低酸素血症を引き起こし,死に至るIBAの制御(regulation of IBA)に焦点を当てた研究は,SARS-CoV-2に感染した患者のmorbidityと死亡率を減少させる唯一の戦略(unique strategies)につながる可能性がある.

 

References

1) Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, et al. COVID-19 Does not lead to a ‘Typical’ acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: 1299–1300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE

2) Porfidia A, Pola R. Venous thromboembolism in COVID-19 patients. J Thromb Haemost 2020; 18: 1516–1517. doi:10.1111/jth.14842

3) Patel BV, Arachchillage DJ, Ridge CA, et al. Pulmonary angiopathy in severe COVID-19: Physiologic, imaging, and hematologic observations. Am J Respir Crit Care Med 2020; 202: 690–699. doi:10.1164/rccm.202004-1412OC

4) Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 120–128. doi:10.1056/NEJMoa2015432

5) Reynolds AS, Lee AG, Renz J, et al. Pulmonary vascular dilatation detected by automated transcranial doppler in COVID-19 pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2020; 202: 1037–1039. doi:10.1164/rccm.202006-2219LE

6) Galambos C, Sims-Lucas S, Abman SH. Histologic evidence of intrapulmonary anastomoses by three-dimensional reconstruction in severe bronchopulmonary dysplasia. Ann Am Thorac Soc 2013; 10: 474–481.

doi:10.1513/AnnalsATS.201305-124OC

7) Galambos C, Sims-Lucas S, Abman SH. Three-dimensional reconstruction identifies misaligned pulmonary veins as intrapulmonary shunt vessels in alveolar capillary dysplasia. J Pediatr 2014; 164: 192–195. doi:10.1016/j.jpeds.2013.08.035

8) Ali N, Abman SH, Galambos C. Histologic evidence of intrapulmonary bronchopulmonary anastomotic pathways in neonates with meconium aspiration syndrome. J Pediatr 2015; 167: 1445–1447. doi:10.1016/j.jpeds.2015.08.049

9) Acker SN, Mandell EW, Sims-Lucas S, et al. Histologic identification of prominent intrapulmonary anastomotic vessels in severe congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr 2015; 166: 178–183. doi:10.1016/j.jpeds.2014.09.010

10) Galambos C, Sims-Lucas S, Abman SH, et al. Intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses and plexiform lesions in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193: 574–576. doi:10.1164/rccm.201507-1508LE

11) Galambos C, Bates ML, Bush D, et al. Prominent bronchopulmonary vascular anastomoses in fatal childhood asthma. Ann Am Thorac Soc 2018; 15: 1359–1362. doi:10.1513/AnnalsATS.201804-262RL

12) Bush D, Abman SH, Galambos C. Prominent intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses and abnormal lung development in infants and children with down syndrome. J Pediatr 2017; 180: 156–162 e1. doi:10.1016/j.jpeds.2016.08.063

13) Dorfmuller P, Gunther S, Ghigna MR, et al. Microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a role for pulmonary veins and systemic vasculature. Eur Respir J 2014; 44: 1275–1288. doi:10.1183/09031936.00169113

14) McMullan DM, Hanley FL, Cohen GA, et al. Pulmonary arteriovenous shunting in the normal fetal lung. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1497–1500. doi:10.1016/j.jacc.2004.06.064

15) Eldridge MW, Dempsey JA, Haverkamp HC, et al. Exercise-induced intrapulmonary arteriovenous shunting in healthy humans. J Appl Physiol (1985) 2004; 97: 797–805. doi:10.1152/japplphysiol.00137.2004

16) Lovering AT, Romer LM, Haverkamp HC, et al. Intrapulmonary shunting and pulmonary gas exchange during normoxic and hypoxic exercise in healthy humans. J Appl Physiol (1985) 2008; 104: 1418–1425. doi:10.1152/japplphysiol.00208.2007

17) Laurie SS, Elliott JE, Goodman RD, et al. Catecholamine-induced opening of intrapulmonary arteriovenous anastomoses in healthy humans at rest. J Appl Physiol (1985) 2012; 113: 1213–1222. doi:10.1152/japplphysiol.00565.2012

18) Lovering AT, Elliott JE, Beasley KM, et al. Pulmonary pathways and mechanisms regulating transpulmonary shunting into the general circulation: an update. Injury 2010; 41: Suppl. 2, S16–S23. doi:10.1016/S0020-1383(10)70004-8

19) Andrey P, Maurin Y. Free-D: an integrated environment for three-dimensional reconstruction from serial sections. J Neurosci Methods 2005; 145: 233–244. doi:10.1016/j.jneumeth.2005.01.006

20) Bush D, Deterding R, Weinman J, et al. Hypoxemia in lipoid pneumonia: role of intrapulmonary bronchopulmonary anastomoses. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 1531–1532. doi:10.1164/rccm.201611-2243IM

21) Marchand P, Gilroy JC, Wilson VH. An anatomical study of the bronchial vascular system and its variations in disease. Thorax 1950; 5: 207–221. doi:10.1136/thx.5.3.207

 

 

 

 

 

 

 

COVID-19関連追加(202195日)肺内シャントについて に96日追記しました

 

【間欠的陽圧換気を行っている健常者の低酸素血症に対する反応における低二酸化炭素性過換気の影響】

Jounieaux V, et al. Effects of Hypocapnic Hyperventilation on the Response to Hypoxia in Normal Subjects Receiving Intermittent Positive-Pressure Ventilation. CHEST. VOLUME 121, ISSUE 4, P1141-1148, APRIL 01, 2002.

https://doi.org/10.1378/chest.121.4.1141.

Abstract

Objective

低酸素血症に対する換気反応(VRH: ventilatory response to hypoxiaが低二酸化炭素によって消失するのではないかという仮説を確認する.※V˙はVドット(Vの上に点)とする.

Methods

健常者4人を対象に,鼻マスクを用いた間欠的陽圧換気(nIPPV: nasal mask intermittent positive-pressure ventilation)を行った.分時換気量(V˙ed)を徐々に増加させ,呼気終末二酸化炭素分圧(Petco2: end-tidal carbon dioxide pressure)を無呼吸閾値未満に下げた.その後,酸素飽和度の低下を誘発するために,異なる低二酸化炭素レベルで窒素を添加し、低酸素ラン(N2ラン)(hypoxic run, N2 run)を行った.各N2ランにおいて,横隔膜筋活動の再出現,および/または有効分時換気量(V˙e)の増加,および/またはマスク圧力トレーシングの変形をVRHとみなし,トレーシングが変化しない場合はVRHなしとした.VRHを誘発するN2ランでは,低酸素血症に対する閾値反応(TRh: threshold response to hypoxia)を,換気の変化の開始に対応する経皮的酸素飽和度と定義した.

Results

37回のN2ランを行った(覚醒時に7回,睡眠時に30回のN2ラン).重度の低二酸化炭素血症(Petco2 27.1 ± 5.2 mmHg)ではVRHは認められなかった一方,有意により高いPetco2レベルで行われたN2ランではVRHが認められた(Petco2 34.0 ± 2.1 mmHg, p< 0.001.二酸化炭素抑制閾値とされる29.3mmHg未満のPetco2レベルでは,著明なdesaturation64%まで)でもVRHは発生しなかった.VRHを誘発した16回のN2ランでは,Petco2TRhの間,およびTRhV˙edおよびV˙eの両方との間に相関関係は認められなかった.

Conclusions

nIPPV中のVRHは二酸化炭素濃度に大きく依存し,重度の低二酸化炭素血症では確実に消失する

 

 

 

 

 

 

 

【呼吸困難を伴わず,重症低酸素血症を呈したCOVID-19肺炎患者】

Losonczy G, et al. Severe hypoxaemia without dyspnoe in COVID-19 pneumonia. Orv Hetil. 2021 Mar 7;162(10):362-365.

https://doi.org/10.1556/650.2021.32136.

Summary

COVID-19患者の多くは,重度の呼吸困難を発症していないにもかかわらず,動脈血酸素分圧が非常に低い.パルスオキシメトリでは,これらの患者の動脈血酸素飽和度の低下は中程度のみである.この現象は "happy hypoxaemia "と呼ばれている.重度の肺胞−毛細血管O2取り込み障害(impaired alveolo-capillary O2 uptake)において,(重度の)呼吸困難がなく,酸素飽和度が中程度にしか低下しないことは,動脈血二酸化炭素分圧(PaCO2)が低い状態でヘモグロビンの酸素親和性が高まっていることで部分的に説明できるPaCo2の低下は肺胞換気の増加に起因するが,COVID-19患者のPaO2が低いのは,肺血流の右左シャントと,病的な肺の換気・血流ミスマッチを反映していると考えられる.このような患者は,肺胞−毛細血管間の酸素交換の実際の障害に関連して,訴えは軽度かもしれないが,重度の低酸素血症は,臨床悪化が急速に悪化するこの状態では,予後不良要因である.COVID-19におけるPaO2と動脈血酸素飽和度の異常な関係とともに,これらの患者において完全な動脈血ガス分析を繰り返すことの重要性が強調される.