COVID-19関連追加(202198日)

VOCsの臨床的およびウイルス学的特徴(重症度,感染性の推定)

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202191日(Delta変異ウイルスの病原性と伝播動態)

 

SARS-CoV-2 VOCsの臨床的およびウイルス学的特徴: B.1.1.7(アルファ),B.1.315(ベータ),B.1.617.2(デルタ)を比較した後ろ向きコホート研究】

Ong SWX, et al. Clinical and virological features of SARS-CoV-2 variants of concern: a retrospective cohort study comparing B.1.1.7 (Alpha), B.1.315 (Beta), and B.1.617.2 (Delta). Clinical Infectious Diseases, ciab721, Aug 23, 2021.

https://doi.org/10.1093/cid/ciab721.

Background

SARS-CoV-2VOCsvariant of concern)が疾患重症度に及ぼす影響は不明である.今回の後ろ向き研究では,2020年初頭に野生型株に感染した患者とB.1.1.7B.1.351B.1.617.2に感染した患者の転帰を比較した.

Methods

202111日〜2021522日までの全国サーベイランスデータを厚生省から入手し,VOCに関連する転帰を調査した.20201220日〜2021512日までに当センターに入院したVOC感染患者全員の詳細な患者レベルのデータを解析した.臨床転帰は,20201月〜4月に入院した患者846人のコホートと比較した.

Results

National data:

202111日〜522日までに,厚生省に報告されたCOVID-19感染者は2930人であった.シーケンスできた976人(33%)のうち829人(シーケンスの85%)がVOCsによるものであった: その内訳は,B.1.1.7(アルファ)(189[20%]),B.1.351(ベータ)(176[18%]),B.1.617.2(デルタ)(464[48%])のいずれかの変異ウイルスによるものであり(Figure 1),輸入や現地での感染が原因であった.なお,サンプル数が少ないため,P.1感染者9人(1%)は除外した.

3つのVOCsによる感染の大部分は非重症であった: 30人(4%)が補助酸素を必要とし,10人(1%)がICU入室または死亡した(Supplementary Table 1).多変量ロジスティック回帰モデルで年齢と性別を調整したところ,B.1.617.2は,非VOC例と比較して,補助酸素,ICU入室,死亡の複合転帰で定義される疾患重症度の増加と関連していた(調整済みオッズ比[aOR]4.90; 95%信頼区間[CI]1.43-30.78Table 1.今回の全国規模の解析では,患者の詳細なデータがないため,併存疾患(comorbidities)を調整することができなかった.

 

Table 1:

Figure 1: All reported COVID-19 cases in Singapore, 1 January 2021 to 22 May 2021 (n=2930). Of 829 infections with B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) or B.1.617.2 (Delta), 157 (19%) were admitted to NCID.

*Refers to other non-VOC variants and wild-type.

^Includes those that were unable to be sequenced and not sequenced.

 

NCID cohort:

NCIDに入院したコホートでは,VOCsに感染した患者157人が特定された(B.1.1.757人,B.1.35133人,B.1.617.267人).P.1に感染した4人の患者は少数であり除外した.他の3つのVOCsに感染した患者は,846人の野生型感染者のコホートと比較した(系統の割り当てはSupplementary Table 2).患者の人口統計,症状,検査値,および臨床転帰をTable 2にまとめた.B.1.617.2感染患者は,医療機関において高齢者を中心にアウトブレイクが発生したことから,高齢で合併症を持つ患者が多かった.また,このアウトブレイクでは積極的に接触者を追跡したこともあり,疾患経過において,彼らは発症からより早く発症となった.18人の患者が,感染の14日以上前に少なくとも1回のSARS-CoV-2ワクチン(AstraZeneca社製ワクチンの1人を除くすべてがPfizer-BioNTech/ModernamRNAワクチン)を接種していたにもかかわらず,ブレイクスルー感染が認められた.

VOC感染患者のうち27人(17.2%)は無症候性であった.その他の症状については,野生型SARS-CoV-2感染患者と同様の傾向が見られた.B.1.617.2感染患者では,肺炎(49%),補助酸素(28%),ICU入院(4%)が多く見られた; 疾患重症度がより高いのは,このコホートの高齢化と併存疾患の多さを反映している.

多変量ロジスティック回帰モデルでは,年齢,性別,合併症,ワクチン接種状況を調整した結果,B.1.617.2は,統計的には有意ではないものの,肺炎のオッズがより高いことと関連していた(aOR 1.88; 95%CI 0.95-3.76Table 3.一方,B.1.1.7B.1.351は,肺炎と関連がある可能性が低かった.少数ではあるが,B.1617.2は重症感染症のオッズがより高いことと有意に関連していた(aOR 3.02; 95%CI 1.41-6.32Supplementary Table 3.また.B.1.617.2感染患者は,レムデシビルおよび/またはコルチコステロイドによる治療を受ける可能性が高かった.

 

 

Table 2:

 

 

Table 3:

Analysis of PCR Ct values:

NCIDコホートにおけるウイルス排出パターンを比較すると、B.1.617.2感染者は,viable virus(つまり感染性ウイルス)の代替指標であるCt30PCR陽性期間が有意に長かったFigure 2多変量GAMMにおいて,B.1.1.7を基準とし,感染群を固定因子として含めると,B.1.617.2はより低いCt値と有意に関連していた(p< 0.0005

発症してから最初にCt> 30までの期間の中央値をKaplan-Meierで推定したところ,野生型では13日,B.1.1.7では14日,B.1.351では15日,B.1.617.2では18であったB.1.617.2は,野生型(p= 0.01)およびB.1.1.7p= 0.029)と比較して,発症してから最初にCt> 30までの推定期間がより長くB.1.351p= 0.35)と比較しても同様であった(Figure 3B.1.1.7B.1.351の間では,発症してから最初にCt> 30までの推定期間に有意な差は認めなかった(p= 0.24).野生型では,発症してから最初にCt> 30までの推定期間は,B.1.1.7p= 0.54)およびB.1.351p= 0.38)と有意な差は認めなかった.

 

 

Figure 2: Scatter plot of serial Cycle threshold values and marginal effect of day of illness from generalized additive mixed models for the three variants of concern and wild-type infections. B.1.17, n=47; B.1.351, n=21; B.1.617.2, n=58; wild type, n=59.

 

Figure 3: Kaplan-Meier curves of cumulative events of cycle threshold (Ct) value >30 stratified by variants of concern and wild-type.

Discussion

3つのVOCsと野生型SARS-CoV-2を比較したこの後ろ向きコホート研究では,B.1.617.2感染とCOVID-19の重症度増加との間に関連性がある可能性を見出した.この知見は,シンガポールの国レベルのデータを対象とした広範な解析と,重症感染症または肺炎患者の臨床転帰データを対象とした詳細なコホートでも,同様の結果が得られた.この関連性が,変異ウイルスの影響を反映したものなのか,サンプル数が比較的少ないことによる偶然の発見なのか,あるいは多変量モデルでは説明されなかった個人群の違いなのか,その程度は明らかではない.

広範な疾病サーベイランスの一環として,シンガポールを訪れたすべての外国人,感染が確認された患者の濃厚接触者,および呼吸器症状を呈している患者を対象に,PCRによるSARS-CoV-2感染のスクリーニングが実施されている.さらに,リスクの高い最前線の職業に就いている人は,定期的に検査を受けることになっている.感染が確認された場合は,すべて入院して臨床評価を行う.そのため,他の環境の入院患者コホートでは重症感染症のみであるのに対し,我々のコホートではVOCsによる疾患の全領域が描かれている.

シンガポールではCOVID-19症例数が比較的少なく,医療資源の緩衝能力が高いため,現地の医療システムは症例数の多さに圧倒されることなく,臨床転帰や死亡率におけるリソースの制約が与える重要な交絡因子を回避することができた.インドで発生したB.1.617.2(およびその他の変異ウイルス)による高い死亡率が報告されたことから,特に新規VOCsの発生頻度が世界中で上昇し続けていることから,病原性の上昇に関する懸念が生じている.VOCと臨床的重症度との間に関連性があるという我々の発見は,他の状況で再現されるならば懸念であり,Public Health EnglandPublic Health Scotlandによる最近の技術報告書でも裏付けられている[14, 25].これらの研究では,B.1.1.7と比較すると,B.1.617.2に感染した場合,検査陽性14日以内に入院するリスクが高いことが報告されている.

VOCsCt値が低く(ウイルス量が多いことを示す指標),ウイルス排出期間が長いことから,伝播性に関して重要な意味を持つ.B.1.1.7は複数の研究において,呼吸器排出量が増加することが示されている[12, 26, 27].このことは,B.1.617.2でも同様に見られることを示している.今回のコホートでは,疾患経過においてB.1.617.2の方がより早く発症したにもかかわらず,観察された高いウイルス量は発症後21日目まで持続しており,発症時期や診断に影響されることはなかったと考えられる.これらのウイルス学的データは,これらのVOCsの感染性が高いことを示唆する疫学的データを裏付けるメカニズムを提供している[28].感染した患者を隔離する期間に関する感染管理方針や,集団レベルでの感染を減らすための公衆衛生管理方針は,ウイルス量が多く,排出が長期化していることを考慮して見直す必要があるかもしれない.ウイルス量の増加はCOVID-19morbidityや死亡率と関連している研究もあるが,一貫性がなく,原因と結果のどちらを反映しているかは明らかではない[29, 30]

今回のコホートでは,ワクチンによるブレイクスルー感染が多数見られたが(B.1.617.218, B.1.3515; いずれも事前に2回のワクチン接種を受けていた),これらの患者の病状は軽度であり,肺炎を発症あるいは補助酸素を必要とする患者はいなかった.このように,新興VOCsによる重症疾患に対するワクチン接種の防御効果が現実に証明され,ワクチン接種プログラムの迅速な実施の重要性が強調された.臨床試験と実施後のサーベイランス研究により,B.1.1.7B.1.351B.1.617.2に対するワクチンの効果が実証されている[31-34].また,B.1.617.2によるワクチンブレイクスルー感染を対象とした別の研究では,ワクチンを接種した人では,ウイルス量がより早く減少し,臨床的重症度が低下することが示されている[35].詳細な疫学調査は本研究の範囲外であり,我々のコホートにおけるVOCsに対するワクチン有効性(effectiveness)の計算を行うことはできなかった.シンガポールでは,20211月に集団ワクチン接種プログラムが開始され,接種率は徐々に上昇し,研究期間終了時には26%に達していた[36].さらなる研究では,伝播と重症化の両方に対する新興変異ウイルスに対するワクチン有効性を評価する必要がある.

Limitation: @サンプル数が少ないため,補助酸素やICU入室を必要とする患者が少なく,死亡例も少なかった.VOCsによる臨床症状の違いは小さくても,検出力が不十分なため,統計的に有意な差が見逃された可能性がある.例えば,英国で行われた大規模な集団研究では,B.1.1.7に関連した死亡率増加シグナルが認められたが,入院患者の小規模なコホートでは観察されなかった[10, 11, 37].今回の結果を裏付けるためには,異なるVOCsを比較する大規模コホート研究を行う必要がある.A本研究は後ろ向き研究であるため,検査はプロトコル化されておらず,PCR検査は個々の管理医師による評価に基づいて行われた.また,最初の呼吸器検体は集約化された検査室で処理されていないため,Ct値を用いたウイルス量や排出の推定はあくまでも代替的な指標に過ぎない.しかし,シンガポールのSARS-CoV-2検査プロトコルは標準化されており,検証済みPCRアッセイのみを用いて実施されているため,アッセイ間の変動があったとしても,コホート全体に均等に分配されたはずである.Bシーケンスが成功した分離株の割合が調査期間を通じて異なり,調査期間の後半ではシーケンスが成功する可能性が高かった.シンガポールでは,2021年を通して,NPHLCt値が30未満のすべての分離株に対してゲノムサーベイランスが行われている.したがって,シーケンスされた割合の変化は,PCRCt値が30未満で診断された感染症の割合の変化を反映していると考えられる.これは,患者が疾患経過の早い段階で診断される(つまりCt値が低い)傾向にあることや,ウイルス量が多い(つまりCt値が低い)VOCsの頻度が高いことが原因と考えられる.ゲノムシーケンスの成功率に影響を与える要因は他にもあるかもしれないが,今回はシーケンスに成功したVOCs同士を比較しているため,このような潜在的なバイアスは軽減されているはずである.C2020年の対照コホートと2021年のVOCコホートの間には重要な違いがあり,これらのコホート間の比較にはバイアスがかかっている.しかし,VOCコホートでは,管理や治療方法が改善され,検査や接触者追跡も改善されている(その結果,無症候性[VOCコホートでは17.2%,野生型コホートでは0.6%]や早期感染の割合が高くなっている)ことから,過去の対照群と比較して重症度の低下にバイアスがかかっていると考えられる.認識されていない他の交絡因子を調整する能力が限られているため,これらの知見は懸念されるものの,慎重に解釈されるべきである.また,2020年の野生型のウイルス学的データおよびシーケンスデータは限られていたが,これは,B.1.617.2と他の2つのVOCsとの間で観察されたウイルス量の差には影響しないと考えられる.

Conclusions

B.1.617.2変異ウイルスによる感染と,肺炎や重症COVID-19発症のオッズとの間に関連性がある可能性があるB.1.617.2は,ウイルス量の増加および呼吸器検体中のウイルス排出の長期化と関連していた.このことは,感染管理や公衆衛生政策に影響を与える.ワクチンを接種した患者は,重症度が低いようであった.新たに出現した変異ウイルスの感染性が高まり,重症化する可能性があることから,広範なワクチン接種プログラムを迅速に実施することが強く求められている.

 

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