COVID-19関連追加(2021911日)回復期血漿について最近の論文

CONCOR-1試験: 抗体の含有量は,回復期血漿の治療効果を有意に変化させる】

Bégin, P., Callum, J., Jamula, E. et al. Convalescent plasma for hospitalized patients with COVID-19: an open-label, randomized controlled trial. Nat Med (2021).

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01488-2.

Abstract

COVID-19に対する回復期血漿の有効性は明らかではない.ほとんどの無作為化対照試験では否定的な結果が示されているが,非対照試験では,抗体の含有量が患者のアウトカムに影響を及ぼす可能性が示唆されている.我々は,呼吸器症状発症後12日以内に酸素投与を受けた成人COVID-19患者を対象に,回復期血漿の非盲検無作為化対照試験を実施した(NCT04348656).2020514日〜2021129日にかけて,938人の患者は,500mlの回復期血漿または標準治療に2:1で割り付けられた.発症してから割り付けまでの時間は中央値で8日(IQR, 5-10日)であった.ほとんどの患者(n= 766, 81.7%)は,登録時に全身性コルチコステロイドを投与されていた.複合主要アウトカムは,30 日までの挿管または死亡であった.複合主要アウトカムに対する回復期血漿抗体(convalescent plasma antibodies)の効果について,ロジスティック回帰による探索的解析(exploratory analyses)で評価した.この試験は,無益性の中止基準(stopping criteria for futility)を満たしたため,予定登録数の78%で終了した.合計940人が無作為化され,921人がintention-to-treat解析の対象となった.挿管または死亡は,回復期血漿群では199/614人(32.4%),標準治療群では86/307人(28.0%)に発生し,相対リスク(RR)は1.1695%信頼区間[CI] 0.94-1.43, P= 0.18)であった.また,回復期血漿群では,重篤な有害事象がより多く発生した(33.4% vs 26.4%, RR= 1.27, 95%CI= 1.02-1.57, P= 0.034).抗体の含有量(antibody content)は,回復期血漿の治療効果を有意に変化させた多変量解析では,中和または抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity)における標準化対数の増加は,それぞれ独立して血漿の潜在的な有害作用を減少させたが(オッズ比[OR]= 0.74, 95%CI 0.57-0.95; OR= 0.66, 95%CI 0.50-0.87完全膜貫通型スパイクタンパク(full transmembrane spike protein)に対するIgGは有害作用を増加させた(OR= 1.53, 95%CI 1.14-2.05COVID-19入院患者において,回復期血漿は30日後の挿管や死亡のリスクを低下させなかった.抗体プロファイルが好ましくない回復期血漿の輸血は,標準治療と比較して臨床アウトカムの悪化と関連する可能性がある.

Main

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2SARS-CoV-2)感染後の免疫応答により,95%を超える患者でウイルス複製や宿主細胞への感染を妨げることができる抗体が形成される1).他のウイルス感染における過去の経験2)に基づき,急性COVID-19患者に対する受動免疫の治療的な形態として、回復期血漿の使用が提案されている(ref. 3, 4).パンデミック初期に,いくつかの小規模な無作為化試験が行われたが,臨床結果に差はなかった5)6)7)8).米国では,対照試験以外のExtended Access Programにより,50万人を超える患者に回復期血漿が使用された.これらの患者から得られたデータによると,抗SARS-CoV-2抗体レベルの高い血漿を輸血すると,低い抗体レベルに比べて非挿管患者の死亡リスクが低下することが示されたが,この試験には対照群が欠如していた9)11,558人の入院患者を対象とした大規模な無作為化試験であるRECOVERY試験では,高力価血漿投与後の死亡リスクは標準治療と変わらないことがわかった10)

The Convalescent Plasma for COVID-19 Respiratory IllnessCONCOR-1)試験は,入院患者におけるCOVID-19回復期血漿の有効性と安全性を評価することを目的とした多施設,国際的,非盲検,無作為化対照試験である.この試験では,4つの血液サプライヤーから採取した抗SARS-CoV-2抗体価の範囲内にある血漿を使用した.抗体価のばらつきにより,主要アウトカム(30日後の挿管または死亡)に対する機能的抗体と定量的抗体の効果修飾の役割を明らかにすることができた.

Results

Patients:

この試験は,条件付検出力推定値が1.6%(中止基準の20%以下)だったため,予定していた中間解析で中止した.2020514日〜2021129日にかけて,カナダ,米国,ブラジルの72の病院施設で,940人の患者を,回復期血漿と標準治療に無作為に(2:1)割り付けた(Fig. 1, Supplementary Table 1).血漿に無作為に割り付けられた2人の患者が治療前に同意を撤回した.ベースラインの研究対象者(n= 938)の人口統計は,すべての研究対象者においてグループ間でバランスが取れていた(Table 1 , Supplementary Tables 2, 3).年齢中央値は69歳で,男性が59%,女性が41%COVID-19のいずれかの症状が発現してからの期間中央値は8日(IQR, 5-10日)であったほとんどの患者(n= 766, 81.7%)は,登録時に全身性コルチコステロイドを投与されていた.退院と30日目の間で,17人の患者がフォローアップ不能となり,主要アウトカムの評価ができなかった.

 

 

Fig. 1: Enrollment, randomization and follow-up.

Patient flow in the CONCOR-1 study detailing the intention-to-treat population, per-protocol analysis population and excluded patients. Othera, n=26: <16 years of age (n=13), <18 years of age (n=5), ABO-compatible plasma unavailable (n=5) and other (n=3). bIncludes not receiving supplemental oxygen at the time of randomization (but on oxygen at screening) and any symptom onset >12 d before randomization for protocol version 5.0 or earlier.

Fig. 1

 

 

Table 1: Characteristics of the baseline study population (excluding two patients who withdrew consent). Categorical data are presented as number (percentage) and continuous variables as mean±standard deviation and median (IQR).

 

Primary outcome:

intention-to-treat集団(n= 921)では,挿管または死亡が発生したのは,回復期血漿群では614人のうち199人(32.4%),標準治療群では307人のうち86人(28.0%)であった(RR= 1.16, 95%CI 0.94-1.43, P= 0.18)(Fig. 2a).挿管や死亡に至るまでの時間は,各群間で有意な差はなかった(Fig. 2b).per-protocol解析(n= 851)では,挿管または死亡は,回復期血漿群の548人のうち167人(30.5%),標準治療群の303人のうち85人(28.1%)に発生した(RR= 1.09, 95%CI 0.87-1.35, P= 0.46)(Supplementary Table 4).

 

 

Fig. 2: Study outcomes.

a, Patient outcomes for the primary and secondary endpoints. b, Cumulative incidence functions of the primary outcome (intubation or death) by day 30 and of in-hospital death by day 90. aRR and 95% CI; hazard ratio ((HR), 95% CI); and mean difference ((MD), with 95% CI based on robust bootstrap standard errors). bSeventeen patients were discharged before day 30 and were lost to follow-up at 30 d, and two withdrew consent before day 30; thus, outcomes collected at day 30 (primary outcome and some other secondary outcomes for day 30) were missing. cExcluding 11 patients on chronic kidney replacement therapy at baseline. dIntention-to-treat survival analyses were based on the complete baseline population (940 randomized patients minus two patients who withdrew consent).

Fig. 2

 

 

Secondary efficacy outcomes and subgroup analyses:

intention-to-treat集団の副次効果アウトカムをFig. 2aに示す.死亡率や挿管の有無,その他の副次効果アウトカムには差がなかった.同様に,per-protocol解析でも,副次効果アウトカムに差はなかった(Supplementary Table 4, Extended Data Figs.1-3).また,intention-to-treatFig. 3),per-protocolExtended Data Fig. 4)ともに,診断から無作為化までの時間が3日未満を含む,ほとんどのサブグループで有意差は認めなかった.血液サプライヤー3の患者のサブグループ(Fig. 3)と,コルチコステロイドを投与されていない患者の事後サブグループ(post hoc subgroup)(Extended Data Figs. 5, 6)では,標準治療と比較して,回復期血漿を投与した方が予後不良であった.

 

 

Fig. 3: Subgroup analyses.

Forest plots are presented for the subgroup analyses for the intention-to-treat population. P values for RR and homogeneity are two sided without adjustment for multiple comparisons. BMI, body mass index.

Fig. 3

Safety:

重篤な有害事象は,intention-to-treat集団において、標準治療群307人のうち81人(26.4%)に対し,回復期血漿群614人のうち205人(33.4%)に発生した(RR= 1.27, 95%CI 1.02-1.57, P= 0.034; Fig. 2a, Supplementary Tables 4–6).これらのイベントのほとんどは,低酸素血症の悪化と呼吸不全であった.輸血関連の合併症は,回復期血漿群614人のうち35人(5.7%)に記録された(Supplementary Tables 7, 8).35件の反応のうち4件が生命を脅かすものであり(輸血関連循環過多2, 輸血関連急性肺傷害の可能性1, 輸血関連呼吸困難1件),致命的なものはなかった.35件の反応のうち13件は,輸血関連呼吸困難に分類された.輸血関連急性肺傷害のために血清学的調査を受けたのは2人であった(いずれも陰性).

Effect-modifying role of antibodies in convalescent plasma:

回復期血漿中の抗体の分布は血液サプライヤーによって異なっていた(Fig.4, Supplementary Table 9, Extended Data Fig.7; それゆえ交絡の可能性に取り組むために,抗体解析では血液サプライヤーを考慮した.抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)の平均レベル(対数変換した値)を持つ回復期血漿を輸血すると,標準治療と比較して,主要アウトカムのOR1.1695%CI 0.85-1.57)となった.標準化対数変換したADCC1単位(one-unit)増加するごとに,治療効果のOR24%減少した(OR= 0.76, 95%CI 0.62-0.92)(Fig. 4, Supplementary Table 10この効果修飾作用(effect-modifying role)は,中和試験(OR= 0.77, 95%CI 0.63-0.94)でも有意であったが抗受容体結合ドメイン(RBD)酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)(OR= 0.84, 95%CI 0.69-1.03)や完全膜貫通型スパイクに対するIgGOR= 1.01, 95%CI 0.82-1.23)では有意ではなかった

Fig. 4: The effect-modifying role of convalescent plasma antibody content for the primary outcome.

a, Absolute antibody amounts transfused per patient (n=597) in the CCP arm for each marker, expressed as the product of volume and concentration. Center line: median; box limits: 25th and 75th percentiles; whiskers: 1.5× IQR; points: outliers. b, Effect-modifying role of CCP content for the primary outcome for each marker. The top row presents the trends in CCP effect compared to SOC as a function of the marker value, along with 95% CIs. Marker values are expressed as standard deviations of log values centered around the mean (standardized log). The horizontal dotted line represents CCP with no effect (OR=1). The P values (two-sided test for trend without adjustment for multiple comparisons) refer to the effect modification observed with each marker (Supplementary Table 10). The histograms present the frequency distribution by marker. c,d, Contour plots of the OR for the primary outcome as a function of marker combinations. Overlaid data points indicate the value of the two markers for each CCP transfusion. Mfi, mean fluorescence intensity; OD, optical density; S, SARS-CoV-2

spike protein; SOC, standard of care.

Fig. 4

 

4つの血清マーカーすべてを多変量モデルに含めると,標準化対数変換した抗スパイクIgGマーカーが1単位増加するごとに,主要アウトカムに対する回復期血漿の有害効果(deleterious effect)のOR53%増加した(OR= 1.53, 95%CI 1. 14-2.05; ADCCと中和の増加は,独立してCCPの効果を改善し(それぞれOR= 0.66, 95%CI 0.50-0.87; OR= 0.74, 95%CI 0.57-0.95),一方,抗RBD抗体レベルは効果を調整する役割を持たなかった(OR= 1.02, 95%CI 0.76-1.38)(Supplementary Table 10.また,一般的な加算モデルでは,4つの血清学的指標の間に有意な相互作用の証拠はなかった(Fig. 4, Extended Data Fig. 8).

 

 

Meta-analysis:

他に報告されている15件の無作為化試験のうち,11件は高力価血漿のみを使用しており5)7)10)11)12)13)14)15)16)17)18)4件はそれほど厳格ではない血漿の選択基準をとっており,血漿の力価が変動してもよいとしていた6)19)20)21)CONCOR-1の結果を含めると,高力価血漿を用いた試験には合計15,301人の患者が参加し,それほど厳格ではない基準を適用した試験には968人が参加した.高力価血漿を用いた試験における死亡率のRRの要約推定値は0.9795%CI 0.92-1.02)であったのに対し,無選別の回復期血漿を用いた試験では1.2595%CI 0.92-1.69)であった(Fig. 5).

Fig. 5: Meta-analysis of mortality at 30 d in CONCOR-1 and other trials according to convalescent plasma selection strategy.

figure5

Donor recruitment for United States Sites:

回復したCOVID-19患者は,New York Blood CenterWeill Cornell Medicineを通じて,別々のプロトコルで募集されました。ドナー候補者はウェブサイトで自己紹介するか,医師から紹介されるか,医療記録システムで確認した.検査でCOVID-19の病歴が確認されたドナーのみがスクリーニングされた.同意を得て,FDAおよびCONCOR-1 Protocol 15 January 2021 v8.0 30 NYBCのドナー適格基準を確認した後,現行のFDAガイダンスに従い,完全に消失してから14日以内にスクリーニングを行う場合は,ドナーの鼻咽頭にSARS-CoV-2ウイルスが存在するかどうかをスクリーニングした.ドナーとしての適格性が認められた者は,NYBCに紹介され,ドナーとなる.

Criteria for donors:

Provision of informed consent

Aged 18 to 70 years. Donors not longer eligible after their 71st birthday.

Documented molecular diagnosis of SARS-CoV-2 by RT-PCR by nasopharyngeal swab, oropharyngeal swab,

or sputum or detection of anti-SARS-CoV-2 IgG in serum.

Complete resolution of COVID-19 symptoms at least 14 days prior to donation

Not currently pregnant or pregnant within 6 weeks by self-report

Male donors, or females with no pregnancy history or with negative anti-HLA antibodies

Meets blood donor criteria specified by NYBC, which is consistent with FDA regulations.

ドナーは7日ごとに献血することができた.凍結血漿の無菌セグメントは,少なくとも2 mLの血漿量からなるすべてのユニットに添付された.これらの血漿をCentre Hospitalier de l’Université de Montréal Research Centerに提出し,SARS-COV-2抗体価と中和抗体価を測定した.

Donor recruitment for Brazil:

回復したCOVID-19患者は,州の公衆衛生サービス,地元の保健当局,研究に参加している個々の共同研究者と協力して,ドナー候補者として特定された.また,ドナー候補者は,定期的に実施されるドナー質問票で自認,あるいはソーシャルメディアを通じて募集された.ドナー候補者には電話で連絡を取り,Hemorioに来てもらい,血液サンプルの採取を含む健康診断を受けてもらった.血漿ドナーとして承認された場合は,同意を得た上で,できるだけ早く血漿を提供するために再訪する予約を取った.

Criteria for donors:

All donors needed to meet the criteria set forth in the Manuals of donor selection criteria in use at Hemorio and in Brazilian specific regulations.

In addition, donors required:

Aged 18 to 60 years. Donors are no longer eligible after their 61st birthday

Prior diagnosis of COVID-19 documented by a PCR test at time of infection or by positive anti-SARS-CoV-2

serology following infection

Male donors, or females with no pregnancy history or with negative anti-HLA antibodies

At least 7 days since last plasma donation

Provided informed consent CONCOR-1 Protocol 15 January 2021 v8.0 31

7-day interval between each donation, limited to 4 donations over a 2 month period

A complete resolution of COVID-19 symptoms at least 14 days prior to first donation

Discussion

CONCOR-1試験では,COVID-19入院患者の治療に回復期血漿を使用しても,30日後の挿管や死亡のリスクは減少しなかった.回復期血漿群の患者では,より多くの重篤な有害事象が発生した.回復期血漿は,いずれの副次有効性アウトカムやサブグループ解析においても,改善とは関連しなかった.これらの結果は,RECOVERY試験や最近のコクラン・メタアナリシス8)と一致している.我々の研究の大きな追加的貢献は,免疫学的マーカーの研究であり,標準治療と比較して,抗体プロファイルが有意に回復期血漿の効果に調整したことを示唆している.

RECOVERY試験では,高力価血漿の輸血は,主要アウトカムの予防において標準治療と比較して優れていないことが示された.U.S. National Registry reportによると,高抗体価の血漿は低抗体価の血漿に比べて死亡率のRR34%減少することが示されている9).標準治療に対する臨床効果に対する抗体プロファイルの役割についての我々の評価は,これら2つの結論と一致している.RECOVERY試験では,中和抗体価が100以上に相当する市販のELISAによるカットオフレベルを持つ血漿を使用され,標準治療と比較した死亡率比は1.0095%CI 0.93-1.07)であった.我々の試験では,同様の抗体閾値(中和抗体価160以上)を用いた血液サプライヤー1の血漿でも,同様の効果の大きさ(OR= 0.9595%CI 0.73-1.25)であった(Fig. 4).一方,対照群を持たないU.S. National Registry studyは,抗体価の高い血漿(RBDを含むOrtho VITROS IgG抗スパイクサブユニット1, signal-to-cutoff ratio> 18.45)を含む血漿は,抗体価の低い血漿(signal-to-cutoff ratio< 4.62)に比べて,死亡率が34%減少したと報告されている9).我々の回帰モデル(Supplementary Table 10)では,この低い抗体カットオフレベルに対応する抗RBD ELISAレベルを持つ血漿(Fig. 4, Extended Data Figure 9)は,対照と比較すると,予測OR1.4995%CI 0.98-2.29)であるのに対し,高い抗体カットオフレベルに対応する血漿は,予測OR0.9195%CI 0.60-1.40)となり,RR38%減少した.このように,U.S. National Registry9)で観察されたRR34%の低下は,高い抗体血漿による死亡率の改善ではなく,低い抗体血漿による死亡率の上昇で説明できる

この結論は,血漿の選択戦略に基づく過去の試験のメタアナリシスによって裏付けられている.回復期血漿の臨床試験に参加した患者の大部分は高力価血漿を投与されていたが,臨床試験以外で治療を受けた患者のほとんどはそうではなく,現在の米国食品医薬品局(FDA)の要件(Ortho VITROS≧9.5)に従って血漿を投与された患者の多くも含まれる.U.S. National Registryに登録された回復期血漿のうち,高力価とみなされたのはわずか20%であった9)今回の研究では,血液サプライヤー3が緊急使用許可の一環として,臨床現場で使用されているものと同じ血漿を提供しており,サブグループ解析では,この血液サプライヤーからの回復期血漿は臨床アウトカムの悪化と関連していた(OR= 1.89, 95%CI 1.05-3.43

抗体の含有量は,受動的な抗体療法の効力と潜在的な有害性を決定する上で重要である.高レベルのウイルス中和(Plaque reduction neutralization test (PRNT) assay)と高レベルのFc介在性機能(Fc-mediated function)(Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) assay)を示す回復期血漿は,挿管や死亡のリスク低下と独立して関連していたFc介在性機能の重要性は,抗SARS-CoV-2液性応答の既知の機能性決定因子と一致している.COVID-19動物モデルでは,モノクローナル抗体の変異は,Fc介在性機能の喪失(しかし中和機能は残っていた)を導き,抗体の防御効果は失われた22)23)24)25)重症COVID-19のコホート研究では,中和機能ではなく,Fc介在性機能の低下が死亡率と関連していた26)27)

一方,フローサイトメトリーで測定した,高レベルの完全膜貫通型スパイクタンパク(full transmembrane spike protein)に対するIgG抗体(スパイクサブユニット1に対するIgGの市販アッセイとは異なる)は,他の抗体マーカーをコントロールした後,挿管または死亡リスクの増加と関連しており,機能しない抗SARS-CoV-2抗体を含む回復期血漿の輸血が有害である可能性が示唆された.抗体のFc介在性機能は,標的細胞上のFc受容体を凝集し、架橋する能力(ability to aggregate and crosslink)に依存している.このプロセスは,Fc機能が低い,あるいは存在しない他の抗体との競合によって中断される可能性がある28).同様の観察は,HIVワクチンの臨床試験においても行われており,ウイルスエンベロープに対するIgA抗体ができると,IgGとの競合により逆に感染リスクが高まる29)30).また,受動免疫の動物モデルでは,抗体の移行(transfer of antibodies)が宿主に悪影響を及ぼす可能性がある31)

軽症を対象とした1つの肯定的な臨床試験(n= 160)では,高齢者の外来患者を対象に,軽度のCOVID-19症状の発症後72時間以内に高力価の回復期血漿を投与すると,プラセボと比較して臨床アウトカムが改善することがわかった13).さらに,RECOVERY試験のベイズ再解析では,まだ抗SARS-CoV-2抗体ができていない患者のサブグループは,回復期血漿が有効であると考えられた32)C3PO試験は,高リスク患者を対象に高力価血漿による早期治療を評価したものであるが,予定していた900人のうち511人を登録した後,無益であるとして早期に中止された(NCT04355767).今回の試験では,発症してからの時間の中央値は8日だったが,診断後3日以内に無作為化した患者のサブグループでは,主要アウトカムに差は認められなかった

重篤な有害事象の発生頻度は,標準治療群に比べて回復期血漿群で高かった(33.4% vs 26.4%, RR= 1.27, 95%CI 1.02-1.57).これらのイベントのほとんどは,30日間のフォローアップ期間中に発生した低酸素血症の増悪と呼吸不全が原因であった.この頻度は,重篤な有害事象のOR1.2495%CI 0.81-1.90)であったと報告した最近のコクラン・レビューと一致している8).輸血関連呼吸困難(transfusion-associated dyspnea)の頻度は2.1%,輸血関連循環過多(transfusion-associated circulatory overload)の頻度は0.8%で,これは非回復期血漿を用いた他の研究33)と同様であった.CONCOR-1における輸血反応の割合は,RECOVERY試験で報告されたものよりも高く、5,795例中13例(0.22%)で輸血反応が報告された.CONCOR-1の治験担当者には輸血医療の専門家が多く含まれており,非盲検デザインが報告を促した可能性がある.しかし,重篤な輸血関連有害事象の発生率は低く(回復期血漿を投与された患者4/614人(0.65%)),したがって重篤な有害事象の群間差を説明するものではない.

CONCOR-1は,挿管または死亡という主要複合アウトカムに対する回復期血漿と標準治療の効果を検討するためにデザインされた無作為化試験で,回復期血漿の免疫学的プロファイルとその影響を探る能力を備えていた.この試験では,4つの血液サプライヤーが,異なる抗体基準に基づいて地域の回復期血漿単位を提供した.その結果,抗体含有量の分布が広い血漿単位が含まれ,定量的および機能的アッセイを用いた包括的な抗体検査により,血漿製品の詳細な説明が得られた.治療群に関する知識が,挿管の決定,有害事象の報告,他の治療の実施に影響を及ぼす可能性があるため,非盲検デザインは本研究の限界を表している.レシピエントの抗体プロファイルは、この解析の時点では入手できなかった.今後の研究では,検出可能な液性免疫応答を持たない患者における回復期血漿の価値を調査する予定である.さらに,他の抗体アイソタイプ(IgMおよびIgA)とIgGサブクラスを今後の研究で評価し,臨床結果への影響を調べる必要がある.効率的な抗SARS-CoV-2抗体応答が得られない免疫不全があるCOVID-19患者において,高力価の回復期血漿単位を早期に使用することを評価するために,さらなる無作為化試験が必要である.

以上を要約する.CONCOR-1試験では,COVID-19呼吸器疾患の入院患者において,30日後の挿管や死亡の頻度が,回復期血漿と標準治療で差がないことが示された抗体含有量は,主要アウトカムに対する回復期血漿の効果を有意に修飾する役割を果たしていた有益性の欠如と潜在的な有害性の懸念は,COVID-19入院患者に回復期血漿を無制限に使用することに警鐘を鳴らす

 

References

省略.

s41591-021-01488-2.pdf
41591_2021_1488_MOESM1_ESM.pdf

 

 

 

 

 

 

 

【ハイリスクCovid-19外来患者に対する早期の回復期血漿】

Korley FK, et al. Early Convalescent Plasma for High-Risk Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. Aug 18, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2103784.

Abstract

Background

コロナウイルス感染症2019Covid-19)から回復した献血者から得られた回復期血漿を早期に投与することで,Covid-19を発症した急性疾患のハイリスク患者の疾患進行を防ぐ可能性がある.

Methods

この無作為化多施設共同単盲検試験では,Covid-19症状のために救急部で治療を受けていた患者を,重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2SARS-CoV-2)に対する高力価の抗体を含む回復期血漿1単位またはプラセボのいずれかに割り付けた.患者は全員,50歳以上または疾患進行の危険因子を1つ以上持っていた.また,すべての患者は発症後7日以内に救急外来を受診し,外来管理が可能な安定した状態であった主要アウトカムは,無作為化後15日以内の疾患進行で,理由を問わず入院した場合,救急または緊急医療を求めた場合,あるいは入院せずに死亡した場合の複合アウトカムとした副次アウトカムは,8段階順序尺度による最悪の重症度,無作為化後30日以内の無入院日数,およびあらゆる原因による死亡とした

Results

試験には511人の患者が登録された(血漿群: 257, プラセボ群: 254人).患者の年齢の中央値は54歳,症状の持続期間の中央値は4であった.提供された血漿サンプルのSARS-CoV-2中和抗体価の中央値は1:641であった疾患進行は,回復期血漿群では77人(30.0%),プラセボ群では81人(31.9%)に認められた(リスク差, 1.9%ポイント; 95%信頼区間[CI], 6.0-9.8; 回復期血漿の優越性の事後確率, 0.68.死亡は,回復期血漿群では5人,プラセボ群では1人であった.最悪の疾患重症度と無入院日数に関するアウトカムは,両群で同様であった

Primary outcome:

疾患進行の複合アウトカムは,無作為化後15日以内に,回復期血漿群では257人のうち77人(30.0%),プラセボ群では254人のうち81人(31.9%)に認められた(リスク差, 1.9%ポイント, 95%信頼区間, 6.0-9.8, 優越性の事後確率, 0.68結果は,アウトカムの個々の構成要素についても,per-protocol分析でも,年齢,性別,症状の持続時間,登録場所で調整した後でも同様であった(Table 2

この試験に参加するためには,救急部から患者を自宅に退院させる意思が必要であったが,25人の患者(回復期血漿群19, プラセボ群6人)が指標来院の間に,最終的に入院した.これらの患者を除外した事後感度分析では,回復期血漿の優越性の事後確率は,intention-to-treat集団で0.93per-protocol集団で0.94となり,リスク差の信頼区間にはいずれも0が含まれた(群間の差が不確実であることを示す)(Table S2人口統計学的特性,無作為化前の症状の持続期間,適格性リスク因子に応じたサブグループの事後分析では,無作為化後15日以内の主要アウトカムの発生率も両群で同様であった(Figure 2

輸血された回復期血漿単位のうち,96.4%SARS-CoV-2の中和ID501:250以上であった.ID50の中央値は641(四分位範囲, 468-1702)であった.抗体価と疾患進行との間に関連はなかった(Fig. S1

Table 2: Primary Composite Outcome of Disease Progression within 15 Days after Randomization.

 

Figure 2: Primary Outcome, According to Subgroup.

Shown are data from the post hoc subgroup analysis comparing the primary outcome of disease-progression events at 15 days in the intention-to-treat population between the patients in the convalescent-plasma group and those in the placebo group. Data are shown as the absolute risk difference and 95% credible interval, as calculated by Bayesian analysis; these data have been carried to 2 decimal places to clarify small differences between groups. The body-mass index (BMI) is the weight in kilograms divided by the square of the height in meters. COPD denotes chronic obstructive pulmonary disease.

 

 

 

Additional analyses:

無作為化後30日以内に死亡が報告されたのは,回復期血漿群では5人(1.9%),プラセボ群では1人(0.4%)であった(リスク差, 1.6ポイント; exact 95%CI, 4.2-0.50; 死因は,回復期血漿群では,肺炎(2人),低酸素症,呼吸不全,肺塞栓症(それぞれ1人),プラセボ群では肺炎(1人)であった; いずれの死亡例も治験薬との関連はないと考えられた(Table S3).無作為化後30日以内の重症度の8段階順序尺度による最悪スコアは両群で同様であった(Figure 3.試験期間中の平均無入院日数は,回復期血漿群で28.3日,プラセボ群で28.6日であった(平均差, 0.3; 95%CI, 0.4-1.1)(Fig. S2).無作為化後15日以内に,5段階外来尺度に基づく症状悪化は,回復期血漿群では257人のうち10人(41.6%),プラセボ群では254人のうち116人(45.7%)であった.症状が悪化するまでの時間は,両群でほぼ同じであった(ハザード比, 0.90; 95%CI, 0.69-1.17).

Figure 3: Worst Scores for Covid-19 Severity at 30 Days.

Shown is the distribution of scores for worst-illness severity within 30 days after randomization (a secondary efficacy outcome), according to the 8-category ordinal scale used by the World Health Organization. Moving from lighter to darker shading represents increasing scores on the severity scale. Data for this outcome were missing for seven patients in the convalescent-plasma group and for six in the placebo group.

有害事象は,プラセボ群で多く発生した呼吸困難と,回復期血漿群で多く発生した輸液関連反応(infusion-related reactions)を除いて,両群で同程度の頻度で発生した(Fig. S4, Table S4).回復期血漿群では3人の患者が重篤な輸液反応を起こし,グルココルチコイドやエピネフリンの投与や入院を余儀なくされた.投与を受けた治療法に関する患者の最良の推測を15日目に収集したところ,87.5%の患者が回復期血漿の投与を受けるよう割り付けられたと結論付けた(回復期血漿群73%, プラセボ群60%).これらの患者のうち,447人のうち180人(40.3%)が自分の推測に非常に自信がある,またはかなり自信があると答え,そのうち62.2%が正確であった.

Conclusions

ハイリスクの外来Covid-19患者に対して,発症してから1週間以内に回復期血漿を投与しても,疾患進行を防ぐことはできなかった.(SIREN-C3PO ClinicalTrials.gov number, NCT04355767.