COVID-19関連追加(2021916-2)レムデシビルのRCTDisCoVeRy

★当院HP関連ファイル:

2020412日(ACTT1

20201218日(WHO Solidarity trial

2021720

COVID-19入院患者の治療におけるレムデシビルと標準治療の併用治療

vs 標準治療のみ): 3相,無作為化,対照,非盲検試験(DisCoVeRy)】

Ader F, et al. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infectioius Disease. Sep 14, 2021.

https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00485-0.

Background

SARS-CoV-2に対するレムデシビルの抗ウイルス効果については,いまだ議論されている.我々は,酸素吸入または人工呼吸器によるサポートが必要とされたCOVID-19入院患者を対象に,レムデシビルと標準治療の併用が,標準治療のみの場合と比較して,どの程度の臨床効果があるかを評価することを目的とした.

Methods

Study design:

DisCoVeRyは,COVID-19入院成人患者を対象に,repurposed drugsの有効性と安全性を評価するための第3相非盲検適応多施設共同無作為化比較試験である1).本試験は,フランス(39施設),ベルギー(3施設),オーストリア(3施設),ポルトガル(2施設),ルクセンブルグ(1施設)の48施設で実施された.本試験は,倫理委員会(CPP Ile-de-France-III, 承認番号20.03.06.51744)の承認を受け,フランス国立衛生研究所(INSERM)がスポンサーとなっており,ヘルシンキ宣言に基づいて実施されました.この解析は、20201212日のプロトコルバージョン11.0に基づいている.

Participants:

検査でSARS-CoV-2感染が確認され,入院した18歳以上の患者で,以下のいずれか1つ以上を認めれば,疾患経過のいつでも登録できた: 臨床的評価(診察時に連続性あるいは断続性ラ音を聴取)および酸素飽和度(SpO2)が室内気で94%以下; または補助酸素,高流量酸素デバイス,非侵襲的換気、または機械式換気が必要.妊娠の可能性がある参加者は,試験期間中,少なくとも1種類の主要な避妊法を使用することに同意した.肝酵素(アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)が正常値の上限の5倍を超える場合,ステージ4の重度慢性腎臓病または透析が必要な場合(推定糸球体濾過量が30mL/min未満),または72時間以内に試験機関ではない別の病院に転院することが予想される場合は,参加者を除外した.また,妊娠中または授乳中である場合,アレルギーを含む試験薬への禁忌がある場合,過去29日間に評価対象の抗ウイルス薬のいずれかで治療を受けていた場合,過去29日間または無作為割り付けと同時にリバビリンを使用していた場合は,参加者を除外した.検査で確認されたSARS-CoV-2感染の基準は,当初,無作為化の72時間前に限定されていたが,2020101日のプロトコルバージョン10.0では,無作為化の9日前まで延長された.すべての参加者、または同意を得られない場合はその法定代理人から,書面によるインフォームド・コンセントを得た.

Randomisation and masking:

参加者は,5群が最初に実施されたときに1:1:1:1:1に無作為に割り付けられ,その後,他の3つの治療群が無益であるとして中止され,標準治療単独群またはレムデシビルと標準治療併用群に1:1で割り付けられた2).標準治療単独またはレムデシビル併用に割り付けられた参加者は,同時期に募集された.

無作為化は,適切な割り付けの秘匿性を確保するために,電子症例報告書の中で行われ、コンピュータで生成された様々なサイズのブロックを使用した; 無作為化は,組み入れ時の疾患重症度と欧州の行政区域に基づいて層別化された.補助酸素の投与を受けていない参加者,またはフェイスマスクや経鼻補助酸素を必要とする参加者(すなわち,順序尺度が3または4)を中等症と定義し,非侵襲的換気,高流量酸素デバイス,侵襲的機械式換気,ECMOを必要とする参加者(すなわち,順序尺度が5または6)を重症と定義した.割り当てられた治療は,参加者や治験責任医師にはマスキングされなかった.

Procedures:

レムデシビルは,1日目に200mgloading doseを静脈内投与し,その後は,11回,100mg1時間かけて点滴し,合計10日間投与したもし参加者が退院する場合は,5日後に投与を中止した

コルチコステロイドと抗凝固薬は,2020101日に標準治療に追加された(プロトコルバージョン10.0.コルチコステロイドの推奨レジメンは,デキサメタゾン6mg11回,10日間または退院までとされた11)12)集中治療室への入室が必要な急性呼吸窮迫症候群の重症患者では,臨床医の判断により,標準的な急性呼吸窮迫症候群のデキサメタゾンレジメンを提案することができた(デキサメタゾン20mg11回,5日間投与した後,10mg11回,5日間投与)13)抗凝固療薬レジメンは,静脈血栓塞栓症の予防および治療に関する地域のプロトコルに従って行われた14)15).免疫調整薬などのその他の支持療法は,すべてのグループで認められ,治験責任医師の裁量に委ねられた.試験期間中にSARS-CoV-2ワクチンを接種した参加者はいなかった

入院中は毎日,一方退院後は3日目,5日目,8日目,11日目,15日目(±2),29日目(±3)に評価を行った.臨床データ,併用薬,有害事象,血球数,血清クレアチニンおよび肝アミノトランスフェラーゼレベルが収集された.鼻咽頭スワブを採取し,3日目,5日目,8日目,11日目,15日目(±2),29日目(±3)にSARS-CoV-2リアルタイム(rtRT-PCRを行った.血漿中のレムデシビルおよびその代謝物であるGS-441524を,投与後(初回投与終了後30分まで)およびトラフ時(2日目,5日目,8日目の投与前4時間まで)に測定するために,担当治験責任医師の判断で血液を採取した.

EMAGプラットフォーム(bioMerieux, Marcy-l'Étoile, France)を用いたRNA抽出により,鼻咽頭スワブ検体を対象に,治療群を盲検化した正規化されたウイルス量を系統的に測定した(メーカーの指示に従った).SARS-CoV-2ウイルス量は,Institut PasteurParis, France)が開発したrtRT-PCR RdRp-IP4を用いて16),校正された社内プラスミドの尺度に従って,定量rtRT-PCRにより測定した.増幅プロトコルは,QuantStudio 5 rtRT-PCR SystemsThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)を用いて開発された.CELL Control r-gene kit (Argene-BioMérieux, Marcy-l'Étoile, France)を用いて,サンプル中の細胞数(鼻咽頭スワブの品質基準,正規化ツールまたはウイルス量決定)を確認した.細胞定量が1反応あたり500細胞(500 cells per reaction)未満の場合,サンプルの質が低すぎて測定不可と判断した.ウイルス量を細胞数で割ることで,我々は,正規化したSARS-CoV-2ウイルス量(10,000細胞あたりのRNAコピーのlog10における)を算出した.10,000個の細胞あたり1 log10 RNAコピー未満のウイルス量はすべて,検出限界(limit of detection)未満とみなし,陰性結果として報告した.SARS-CoV-2検出のリバウンドに対応する動態のポイントは,確認のために再度検査した.

血漿中のレムデシビルとその代謝物であるGS-441524の濃度は,血漿タンパク質を沈殿させた後、UPLC-MS/MSXevo TQ-D, Waters, Milford, MA, USA)法を用いて測定された17).末梢血単核細胞中の活性型三リン酸化代謝物GS-443902は,パンデミックの影響でセンターの作業負担が大きかったため,測定されなかった.レムデシビルとGS-441524の定量下限値はともに1ng/mLであった.

Outcomes:

主要アウトカム指標は,WHOマスタープロトコル(バージョン3.0, 202033日)の7段階の順序尺度で測定された15日目の臨床状態であった: (1)入院しておらず,活動に制限がない; (2)入院しておらず,活動に制限がある,(3)入院しており,補助酸素を必要としない,(4)入院しており,補助酸素を必要とする,(5)入院しており,非侵襲的換気または高流量酸素デバイスを使用している,(6)入院しており,侵襲的機械式換気またはECMOを使用している,そして(7)死亡

副次有効性アウトカム指標は以下の通り: 3日目,5日目,8日目,11日目,29日目の臨床状態とベースラインからの変化; 29日目までの7段階の順序尺度で測定された1および2カテゴリーの改善または退院に至る時間; 3日目,5日目,8日目,11日目,15日目,29日目のNational Early Warning Score 2NEWS-2)のベースラインからの変化; 29日目までのNEWS-22以下または退院に至る時間; 29日目までの退院に至る時間および入院期間; 29日目までの新たな機械式換気,ECMO,あるいは死亡までの時間; 29日目までの酸素吸入および人工呼吸器を使用しなかった日数; 28日目と90日目の院内死亡率および死亡率.また,探索的アウトカムは,ベースラインから29日目までの6つの時点で,鼻咽頭スワブからSARS-CoV-2が検出された患者の割合; ベースラインから15日目までの鼻咽頭スワブ中の正規化されたSARS-CoV-2ウイルス量の減少; 1日目の投与後のレムデシビルおよびGS-441524の血漿濃度,そして2日目,5日目、8日目のトラフ濃度,を含んだ

安全性アウトカムは,グレード3または4の有害事象の累積発生率,または重篤な有害事象の累積発生率,および参加者の生物学的および炎症的パターンにおける経時的なグレードの変化であり,medical dictionary for regulatory affairsversion 23.0を用いてコード化され,Division of AIDS (DAIDS) table for grading the severity of adult and paediatric adverse eventsversion 2.1July2017に従ってグレード付けされた.

入院期間,院内死亡率,90日死亡率,参加者の生物学的および炎症的パターンの経時的な変化についての解析は,最終データベースロック後(final database lock)に可能になる予定である.

Statistical analysis:

省略.

Results

2020322日〜2021121日の間に,フランス(n= 724),ベルギー(n= 51),ポルトガル(n= 36),オーストリア(n= 31),ルクセンブルグ(n= 15)で,857人の参加者が登録され,レムデシビルと標準治療の併用(n= 429)または標準治療のみ(n= 428)に無作為に割り付けられた.レムデシビル群414人,対照群418人がintention-to-treat解析の対象となった(Figure 1).レムデシビル群の参加者では,治療期間の中央値は9日(IQR 5-10)であった.

Figure 1: Trial profile.

参加者のベースライン特性はTable 1appendix 2 pp 4–6に,併用治療はappendix 2 p 7に示した.全体的に,全身性コルチコステロイドは,202071日以降に組み入れられた参加者に多く投与された(appendix 2 p 8

 

 

Table 1: Baseline characteristics of participants included in the intention-to-treat population of the DisCoVeRy trial.

Data are median (IQR) or n (%). ART=antiretroviral therapy. ECMO=extracorporeal membrane oxygenation. NEWS-2=National Early Warning Score 2.

* The following numbers of participants had missing data for these variables: ferritin (remdesivir: n=276, control: n=277); procalcitonin (remdesivir: n=270, control: n=272); international normalised ratio (remdesivir: n=207, control: n=211); viral loads measured on nasopharyngeal swabs (remdesivir: n=186, control: n=217); D-dimers (remdesivir: n=184, control: n=209); neutrophil count (remdesivir: n=103, control: n=118); C-reactive protein (remdesivir: n=91, control: n=79); platelet count (remdesivir: n=66, control: n=76); lymphocyte count (remdesivir: n=65, control: n=75); total bilirubin (remdesivir: n=66, control: n=65); NEWS-2 (remdesivir: n=61, control: n=59); ethnicity (remdesivir: n=54, control: n=54); urea (remdesivir: n=47, control: n=51); malignant haemopathy (remdesivir: n=50, control: n=43); aspartate aminotransferase (remdesivir: n=42, control: n=36); alanine aminotransferase (remdesivir: n=39, control: n=35); current smoking status (remdesivir: n=26, control: n=22); current or former smoking status (remdesivir: n=25, control: n=22); creatinine (remdesivir: n=14, control: n=22); time from symptoms onset to random assignment (remdesivir: n=12, control: n=8); obesity (remdesivir: n=12, control: n=4); auto-inflammatory disease (remdesivir: n=9, control: n=2); AIDS/HIV not on ART (remdesivir: n=8, control: n=3); asplenia (remdesivir: n=8, control: n=3); mild liver disease (remdesivir: n=8, control: n=2); chronic neurological disorder including dementia (remdesivir: n=8, control: n=2); active malignant neoplasm (remdesivir: n=8, control: n=2); transplantation (remdesivir: n=8, control: n=2); chronic cardiac disease (remdesivir: n=7, control: n=2); chronic pulmonary disease (n=9, remdesivir: n=7, control: n=2); chronic kidney disease stage 1 to 3 (n=9, remdesivir: n=7, control: n=2); diabetes (n=8, remdesivir: n=6, control: n=2); randomisation site (n=7, remdesivir: n=5, control: n=2).

 

15日目のWHOの順序尺度によるレムデシビル群と対照群の患者の臨床状態をTable 2に示した.15日目にレムデシビル群18人(4%),対照群20人(5%),29日目にレムデシビル群29人(7%),対照群29人(7%)の順序尺度データが欠損していた.15日目の7段階の順序尺度の分布には,レムデシビル群と対照群の間に有意な差はなかったFigure 2; Table 2; appendix 2 p 20年齢,性別,無作為化前の症状の持続期間,疾患重症度,無作為化された国によるサブグループ解析では,レムデシビル群と対照群の間に有意な差は認められなかった(appendix 2 p 21

 

 

Table 2: Primary and secondary outcomes in the intention-to-treat population of the DisCoVeRy trial, overall, according to treatment group and COVID-19 severity at random assignment.

Data are n (%), median (IQR), or n/N (%), except where otherwise stated. Analyses were stratified on the disease severity at random assignment and adjusted effect measures are reported. For the ordinal scale results, an OR greater than 1 is in the direction of remdesivir conferring benefit over standard of care alone. For time to new mechanical ventilation, ECMO, or death within 29 days, an HR less than 1 is in the direction of remdesivir conferring benefit over standard of care alone. For other time to event analyses, an HR greater than 1 is in the direction of remdesivir conferring benefit over standard of care alone. ECMO=extracorporeal membrane oxygenation. HR=hazard ratio. LSMD=least-square mean difference. OR=odds ratio.

* This outcome was evaluated only in participants not under mechanical ventilation or ECMO at random assignment; among the 147 participants with occurrence of new mechanical ventilation, ECMO, or death within 29 days, 49 died (24 [7%] of 339 in the remdesivir group, 25 [7%] of 344 in the control group), all of whom were mechanically ventilated before death; because incidence of new mechanical ventilation, ECMO, or death was less than 50%, incidences are reported instead of median times.

 

 

Figure 2: Clinical status at baseline, day 15, and day 29 in the intention-to-treat population, according to treatment group and COVID-19 severity at random assignment.

24 participants (12 in each group) were assessed as having moderate disease at random assignment but had their disease severity revised to severe at the baseline evaluation. 21 participants (eight in the remdesivir group, 13 in the control group) were assessed as having severe disease at random assignment but had their disease severity revised to moderate at the baseline evaluation. ECMO=extracorporeal membrane oxygenation.

 

29日目の7段階の順序尺度の分布には,レムデシビル群と対照群の間に有意な差はなかった(Figure 2; Table 2; appendix 2 p 2028日目の死亡者数の割合は,レムデシビル群と対照群の間に有意差はなかった(Table 2無作為化時に機械式換気またはECMOを行っていない参加者における,新たな機械式換気,ECMO,または死亡という複合エンドポイントに至るまでの時間は,レムデシビル群が対照群よりも有意に長かったTable 2; appendix 2 p 22.参加者のこのサブセットでは,29日目に死亡したのは,レムデシビル群では339人のうち24人(7%),対照群では344人のうち25人(7%)であった.non-prespecified analysesでは,この効果は,無作為化時に重症だった参加者では有意であったが,中等症の参加者では有意ではなかったappendix 2 p 22

その他の副次アウトカムについては,群間で有意な差は認められなかった(Table 2; appendix 2 pp 9–11, 23–28

677人の参加者から2852本の鼻咽頭スワブが解析された.ベースライン時のレムデシビル群と対照群の正規化されたウイルス量の中央値をTable 1に示す.ベースラインから3日目までのウイルス量の減少の中央値は,レムデシビル群と対照群で同様であったappendix 2 pp 12–13また,ウイルス動態(viral kinetics)に対するレムデシビルの有意な効果は認められなかったFigure 3; appendix 2 pp 14無作為化時のCOVID-19重症度,または症状の持続期間によるサブグループ解析でも同様の結果であった(appendix 2 p 15また,各サンプリング時点で検出可能なウイルス量を有する参加者の割合についても,両群間に有意な差はなかった(appendix 2 pp 12–13

Figure 3: Normalised SARS-CoV-2 viral loads in nasopharyngeal swabs in the intention-to-treat population at each timepoint and as change from baseline, according to treatment group and COVID-19 severity at random assignment.

Data are mean (95% CI). Green lines show the remdesivir group. Blue lines show the control group. LSMD=least-square mean difference.

 

 

参加者52人のサブセットについて,1日目の投与後レムデシビルおよびGS-441524の濃度の中央値,および無作為化時のCOVID-19疾患重症度に応じたレムデシビルおよびGS-441524 の濃度の中央値をappendix 2 (p 16)に示す.レムデシビルの血漿中トラフ濃度はすべての参加者で定量限界未満であり,GS-441524の血漿中トラフ濃度の中央値は2日目,5日目,8日目で安定していた(appendix 2 p 16).

安全性解析には824人が参加した(レムデシビル, n= 406; 対照, n= 418).安全性の結果はTable 3およびappendix 2 (pp 17–19)に示されている.報告された1800件の有害事象のうち,556件(レムデシビル群255, 対照群301件)がグレード3または4の有害事象であり,レムデシビル群406人のうち128人(32%),対照群418人のうち130人(31%)が影響を受けた(p= 0.84; Table 3).488件(レムデシビル群239, 対照群249件)の重篤な有害事象が報告され,その内訳は,レムデシビル群135件(33%),対照群130件(31%)であった.治験責任医師がレムデシビルに関連すると判断した死亡例は3人(急性呼吸窮迫症候群,細菌感染症,肝腎症候群)だったが,スポンサーの安全対策チームが関連すると判断したのは1人(肝腎症候群)であった.両群で最も頻繁に報告された重篤な有害事象は,急性呼吸不全,急性呼吸窮迫症候群,急性腎障害であった(Table 3).

Table 3: Summary of adverse events in the modified intention-to-treat population of the DisCoVeRy trial, overall and according to treatment group.

Some patients had more than a single serious adverse event. Analyses were done in the modified Intention-to-treat population. OR=odds ratio. RIFLE=risk, injury, failure, loss of kidney function, end-stage kidney disease.

* Excluding acute renal failures defined based on the RIFLE classification.

 

Discussion

我々は,COVID-19入院患者を対象に,レムデシビルと対照薬を比較したDisCoVeRy試験の結果を報告する.レムデシビルの投与は良好な忍容性を示したが,15日目および29日目の臨床経過の改善やウイルスクリアランスの促進とは関連しなかった

15日目の臨床状態に関して,今回の結果と(緊急使用許可取得に貢献した)ACTT-1 9)の結果との間に見られた相違は,試験集団の違いによって説明されるかもしれない.ACTT-1試験では,ベースライン時に酸素吸入を必要とした参加者の割合が少なく(ACTT-1試験では87%DisCoVeRy試験では99%),コルチコステロイドを投与された参加者の割合も少なかった(ACTT-1試験でコルチコステロイドを投与された参加者は23%DisCoVeRy試験では40%DisCoVeRyでは,無作為化時に機械式換気やECMOを行っていなかった参加者のうち,新たな機械式換気やECMOの必要性,または死亡をレムデシビルが有意に遅らせACTT-1で報告された内容と一致していた9)この知見は,レムデシビルがCOVID-19患者の呼吸器疾患の悪化を遅らせる可能性を示唆しているしかし,人工呼吸やECMOを実施するかどうかは,治験責任医師の判断やセンターの業務に基づいて変化する可能性があるまた,この効果は,NEWS-2スコアなどの呼吸状態に関する他の副次アウトカムには認められず,28日目の死亡率の低下には結びつかず,院内死亡率に関するSolidarity試験の結果と同様であった10).レムデシビルと対照薬を比較した4つの試験のメタアナリシスでは,レムデシビルは死亡率にほとんど,あるいは全く影響を及ぼさない可能性があるという結論であった10)

DisCoVeRyでは,SARS-CoV-2のウイルス動態評価を集中的に行い,各施設での一貫性を保つために正規化した.SARS-CoV-2ウイルスの動態に対するレムデシビルの効果は,これまでの結果と同様に見られなかった8)18)この結果は,本当に効果がなかったということもありますが,治療が効果を発揮するには遅すぎたことを反映している可能性もある(症状が出てから中央値で9日後に投与されたSARS-CoV-2感染症のモデル研究19)20)では,抗ウイルス薬の効果は,ウイルス量がピークに達する前の早期投与に依存することが示唆されている21).また,インフルエンザに関する臨床研究では,ウイルス排出減少を確実にするためには,発症後48時間以内にオセルタミビルを投与する必要があることが示されている22).最近では,抗SARS-CoV-2抗体を注入することで,別の抗ウイルスアプローチを行った結果,有効性を確保するためには早期治療が必要であることが確認されている23)24)25)26)しかし,発症後7日以内に治療を開始した参加者に限定してウイルス動態解析を行ったところ,本試験ではSARS-CoV-2のクリアランスに対するレムデシビルの効果は認められなかった

 

 

投与後のレムデシビルの血漿濃度は,健常ボランティアで報告されたものと一致しており27)1日目以降のトラフ血漿濃度はすべての参加者で検出不可能であり,推定される1時間の排泄半減期と一致していた7).これは,レムデシビルが細胞内に速やかに移行するためと考えられる.GS-441524は,細胞膜を通過することができるレムデシビルの細胞内代謝物の一つであり,血漿中の濃度を測定することができる.それは腎内では変化せずに排泄される(半減期27時間).試験期間中のGS-441524のトラフ濃度は,以前に報告されたものと一致していた28)我々は,活性化三リン酸化合物を測定することはできなかったが,ウイルスの有効性が認められなかったのは,薬物濃度が適切でなかったためではないと考えられる

Limitation: @この試験は非盲検で,プラセボ対照ではない.実際,試験開始時には複数の治療が同時に評価されており,異なる治療群の投与方法(静脈内,皮下,経口)が異なるため,マスキングは不可能であった.このため,患者のフォローアップや管理,主観的な要素を含む評価項目の評価にバイアスがかかった可能性がある.患者管理におけるコルチコステロイドの開始や人工呼吸の開始の判断は,無意識であっても治療群の知識に影響されていたかもしれない.しかし,このバイアスのリスクは,治療群から盲検的に解析されたウイルス量によって軽減されている.A18%の参加者については,いずれの時点でもウイルス量評価が得られなかった(そして,ベースライン時には50%近くの参加者がウイルス量を得られなかった).しかし,各サンプリング時点でウイルス量が得られた参加者の割合は,両試験群で同程度であったことから,鼻咽頭サンプリングは割り当てられた治療によって誘導されたものではないことが示唆された.BプロドラッグであるレムデシビルとGS-441524の血漿中濃度は,参加者の10%のみで評価され,その細胞内活性代謝物の濃度は測定されなかった.本試験は薬物動態試験としてデザインされたものではないが,COVID-19入院患者に投与したレムデシビルに関する現在不足しているデータを提供するものである.

Conclusions

この無作為化比較試験では,COVID-19入院患者の治療にレムデシビルを使用しても,15日目および29日目の臨床症状の改善,死亡率の低下,SARS-CoV-2 RNAの減少とは関連しなかった

 

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Supplementary appendix