COVID-19関連追加(2021916日)

番外編(吸入β2刺激剤による一過性低酸素症,受容体の分布ついて)

【安定した慢性閉塞性肺疾患患者の動脈血ガスに対するサルメテロールの影響: アルブテロールおよびイプラトロピウムとの比較】

Khoukaz G, Gross NJ. Effects of Salmeterol on Arterial Blood Gases in Patients with Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Comparison with Albuterol and Ipratropium. Am J Respir Crit Care Med. Dec 23, 1998.

https://doi.org/10.1164/ajrccm.160.3.9812117.

Background

気道閉塞患者にβ-アドレナリン作動性気管支拡張薬を投与すると、気管支拡張にもかかわらずPaO2レベルが一過性に低下することがよくあり,この効果はこれらの薬剤の肺血管拡張作用によるものと考えられている.

Methods

我々は,安定した慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者20人を対象に,サルメテロールのガス交換に対する急性期の効果を,アルブテロール(サルブタモール)および抗コリン剤であるイプラトロピウム(アトロベント®と比較した.二重盲検,クロスオーバー方式で,それぞれの薬剤を推奨用量で別々の日に投与し、ベースラインおよび120分までの間隔で患者の動脈血ガス(ABG)を測定した.

Subjects:

被験者は,ハインズ退役軍人病院の外来患者から,年齢が> 50歳,喫煙歴が年間 >10箱以,COPDの既往,FEV1が予測値の70%未満,FEV1/FVC比が70%未満,少なくとも1種類の気管支拡張剤を常用していることを条件に募集した.不安定な併存疾患,喘息の臨床的特徴,試験開始1ヶ月以内の呼吸器疾患の増悪,安静時のPaO255mmHg未満,長期の酸素療法の使用などの条件を満たす被験者は除外した.

Study Agents:

試験薬はサルメテロールキシナホ酸塩(2パフ,42μg),アルブテロール硫酸塩(2パフ,180μg),イプラトロピウム臭化物(2パフ,36μg)で、それぞれスペーサーなしの定量吸入器(MDI)から二重盲検下で投与された.

Experimental Protocol:

各被験者は,少なくとも2日間の間隔をおいて3日間試験が行われた.各試験日において,被験者は,通常の吸入気管支拡張薬を少なくとも12時間,サルメテロールまたは長時間作用型テオフィリンを試験の少なくとも24時間前から使用しないことが求められた.経口コルチコステロイドを交互に投与されている被験者は,非ステロイド日に試験を受けたが,吸入コルチコステロイドを投与されている被験者は,通常通りに吸入コルチコステロイドを投与し,肺以外の通常の薬もすべて服用するように指示された.被験者は朝,カフェイン飲料を含まない軽めの朝食をとり,喫煙もせずに検査室に来訪した.15分間の休息の後,局所麻酔下で動脈カテーテルを橈骨動脈または上腕動脈に留置した,毎日校正された血液ガス分析装置(Model 1620; Instrumentation Laboratories, Lexington, MA)を用いてPaO2PaCO2pHを測定するために,5分間隔で動脈血を採取した.連続したPaO2値が互いに3mmHg以内に収まった場合、2つの値の平均値をベースラインPaO2として受け入れ,患者は監督下で3つの試験治療のうち1つを受け,治療薬の順番は無作為に決められた.血液ガス分析は,10分,20分,30分,60分,90分,120分に繰り返し行われたが,これまでの研究で,これらの間隔での変化は比較的短時間であることがわかっている(4-7).また、ベースライン時にはスパイロメトリーを実施し,各試験薬の投与後60分後にもスパイロメトリーを実施して,各試験薬が投与され,意図したとおりに気流(airflow)に作用していることを確認した.

Results

被験者24人のうち20人が3日間の試験をすべて終えた(Table 1).全員がCOPD(慢性閉塞性肺疾患)と診断され,喫煙歴が長く,気道閉塞(airways obstruction)と動脈性低酸素血症が認められた.

Table 1:

 

 

Summary:

サルメテロールとアルブテロールの両方を投与したところ,主要アウトカムであるPaO2低下は小さいながらも統計学的に有意であった.サルメテロール投与後のPaO2低下は,アルブテロール投与後のそれよりも小さく,かつ長く続き,最大の平均変化量はサルメテロール投与後30分で−2.74±0.89mmHg(平均±SEM),アルブテロール投与後20分で−3.45±0.92mmHgであったイプラトロピウムでは,20分後に−1.32±0.85mmHgとなったこれらの低下は,ほぼ完全に肺胞気動脈血酸素分圧酸素分圧較差Δ(A-a)Do 2の増加に起因するもので,ベースラインのPaO2レベルが高い被験者ほど顕著になる傾向があったPaO259mmHg以下に低下した参加者はいなかった.また,3つの薬剤間にも有意な差はなかった.

 

 

Main:

薬剤投与後のPaO2値の変化(Figure 1)では,各アドレナリン系薬剤の投与後,ベースラインからわずかながらも統計的に有意な減少が見られた.アルブテロールは,最も早く,かつPaO2における最大の絶対的な低下(greatest absolute decline)をもたらしたが,この低下は短時間で終わり,30分後にはベースラインから有意に低下しなくなった一方,サルメテロールによるPaO2の低下は、アルブテロールの最大低下時よりもわずかに遅く,大きさもわずかに小さくなったが,より長く続いたイプラトロピウムは,PaO2の低下が最も小さく,どの時点でもベースラインを大きく下回ることはなかった

Figure 1: Mean changes in PaO2 with time after administration of salmeterol (closed squares), albuterol (closed circles), and ipratropium (closed triangles). Error bars are SEM. (*p < 0.05, +p < 0.005: statistically significant differences between drug and baseline.) Differences were not statistically significant if not shown. Differences among drugs were not statistically significant at any time point.

0分から90分までのPaO2曲線とベースラインの間の面積(AUC0-90min)は,サルメテロールで最大(−2.46±1.10mmHg/h[平均±SEM]),次にアルブテロールで最大(−1.73±1.33mmHg/h),イプラトロピウムで最小(−0.48±1.30mmHg/h)となった.また,各時点でのAUC0-90minについても,薬剤間で統計的に有意な差は認められなかった.

我々は,いずれかの試験薬の投与が時折危険をもたらすかどうかを判断するために,個人の最大PaO2低下を調査した.サルメテロール投与後,個人のPaO2低下の最大値は,ベースラインの76mmHgから投与60分後の63mmHgまでで,いずれの被験者も60分後の59mmHgが最も低い値であった.アルブテロール投与後の最大の個人差は,20分後の71.5mmHg59mmHgで,これはアルブテロールで観察された最も低いPaO2であった.イプラトロピウムでは,ベースラインの70mmHgから30分後に59mmHgへと最大の低下が見られました.このように、どの治療法でもPaO259mmHgを下回る低下は認めなかった

PaCO2のデータ(図示せず)によると,各薬剤の平均低下量は−0.1〜−1.1mmHgで,ベースラインからの変化や薬剤間の差は統計的に有意ではなかった.動脈血中pHの変化はPaCO2の変化を反映しており,これも小さく,統計的にも有意ではなかった.Δ(A-a)Do 2 の変化に関するデータ(図示せず)は,PaO2 の変化に関するデータと質的にも量的にも逆数であった.

ガス交換の変化とベースラインの PaO2 との関係をさらに検討するために,各薬剤について,その日のベースラインの PaO2 に対する PaO2 の最大減少量の回帰分析を行った.その結果,各薬剤ともベースラインのPaO2値が高い被験者ほどPaO2の低下が大きくなる傾向が見られたが,いずれも統計的には有意ではなかった.

FEV1はベースラインから,サルメテロール吸入1時間後に0.23±0.05L(平均±SEM),アルブテロール吸入1時間後に0.19±0.04L,イプラトロピウム吸入1時間後に0.23±0.05L増加した(各薬剤ともp< 0.005)が,その増加量は薬剤間で有意差はなかった.試験期間中に発生した有害事象はなかった.

Discussion

この試験の主な発見は,サルメテロールとアルブテロールの両方が,ベースライン値よりもPaO2を統計的に有意に減少させたが、小さくて一過性のものであったということである.これらの効果は,イプラトロピウムの投与後に見られた効果よりも大きい傾向があった.アルブテロール投与後の最大変化量は,サルメテロール投与後の最大変化量よりも早く発生し,より大きかったしかし,AUC 0-90minはアルブテロールよりもサルメテロールの方がわずかに大きいが,有意ではなかったこれは,アルブテロールよりもサルメテロールの方がより長く作用するためであり,これら2つの薬剤の気流に対する作用の既知の時系列と一致している

また本試験の結果から,平均的なPaO2の減少とΔ(A-a)DO2の増加は非常に小さく,臨床的な意義は疑わしいことがわかった.さらに,以前から示唆されていたように(4),ベースラインのPaO2値が高い被験者ほど,PaO2の低下が大きくなる傾向が見られた(統計的には有意ではない).このように,3つの薬剤のいずれを使用しても,安全性に問題のないレベルである59mmHg未満までPaO2が低下した被験者はいなかった.

観察されたガス交換への影響は,従来のβ-アゴニストの報告と一致しており,これらの薬剤の肺血管拡張作用により,COPDにおける換気血流不均等を最小化するために働く肺血管反射が阻害されること(※HPVのことだろうか?),および心拍出量が増加する可能性があることに起因すると説明されている(2, 3).本試験で使用した各アドレナリン作動薬の投与後にΔ(A-a)Do 2が増加したことは,この説明と一致する.さらに,サルメテロールはアルブテロールよりもβ2受容体に特異的であるため(12),そのガス交換作用は血管平滑筋のβ2受容体を介して行われる可能性が高いと考えられる.しかし,すべての試験薬で観察されたガス交換への作用(effects on gas exchange)の持続時間は,アルブテロールでは46時間,サルメテロールでは12時間持続する気流への作用(effects on airflow)と比較して,約1桁短いことに留意しなければならないしたがって,血管平滑筋(vascular smooth muscle)におけるアゴニストと受容体の相互作用の時定数は,気道平滑筋(airway smooth muscle)のそれよりも非常に短いか,あるいは,換気血流不均等を補正する血管反射がβ-アドレナリン作動薬によって上書きされたときに,未知の別の適応メカニズムが働くのではないかと推測される

以前,COPD患者で報告されているように,本試験で検討した抗コリン剤は,動脈血ガスの変化が小さく,統計的にも有意ではなかった(6)これは,抗コリン剤の肺血管系への影響が非常に小さいためと説明されている(6)

Conclusions

サルメテロールとアルブテロールが推奨用量で投与されると,肺血管拡張作用に起因すると思われる,有意ではあるが少量かつ一時的なPaO2の低下とΔ(A-a)Do 2の増加が認められたガス交換に対するサルメテロールの作用は,アルブテロールに比べて発現が遅く,持続する傾向があり,これらの薬剤の気流に対する作用の時系列と一致していたイプラトロピウムは,いずれのアドレナリン系薬剤よりも効果が小さい傾向にあったが,3剤のガス交換に対する効果には統計的に有意な差はなく,全体としても個々の患者においても,臨床的にリスクがあると考えられるような影響はなかった

 

References

1) Knudson R. J., Constantine H. P.An effect of isoproterenol on ventilation-perfusion in asthmatic versus normal subjects. J. Appl. Physiol.221967402406

2) Tai E., Read J.Response of blood gas tensions to aminophylline and isoprenaline in patients with asthma. Thorax221967543549

3) Palmer K. N. V., Legge J. S., Hamilton W. F. D., Diament M. L.Comparison of the effect of isoprenaline and salbutamol on spirometry and blood-gas tensions in bronchial asthma. Br. Med. J.219702324

4) Ingram R. H., Krumpe P. E., Duffel G. M., Maniscalo B.Ventilation-perfusion changes after aerosolized isoproterenol in asthma. Am. Rev. Respir. Dis.1011970364370

5) Wagner P. D., Dantzker D. R., Iacovoni V. E., Tomlin W. C., West J. B.Ventilation-perfusion inequality in asymptomatic asthma. Am. Rev. Respir. Dis.1181978511524

6) Gross N. J., Bankwala Z.Effects of an anticholinergic bronchodilator on arterial blood gases of hypoxemic patients with chronic obstructive pulmonary disease, comparison with a beta-adrenergic agent. Am. Rev. Respir. Dis.136198710911094

7) Karpel J. P., Pesin J., Greenburg D., Gentry A. E.A comparison of the effects of ipratropium bromide and metaproterenol in acute exacerbations of COPD. Chest981990835839

8) American Thoracic SocietyStandards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med.152(Suppl.)1995S77S121

9) National Institutes of Health. 1997. Expert Panel Report 2. National Institutes of Health, Bethesda, MD. NIH Publication No. 97-4051. 97.

10) Jack D.A way of looking at agonism and antagonism, lessons from albuterol, salmeterol, and other beta-adrenoreceptor agonists. Br. J. Clin. Pharmacol.311991501

 

 

 

 

 

 

 

【ヒト気道におけるムスカリン性アセチルコリン受容体およびβアドレナリン受容体の

領域別定量化】

Ikeda T, ..., I Muramatsu. Regional quantification of muscarinic acetylcholine receptors and β-adrenoceptors in human airways. British Journal of PharmacologyVolume 166, Issue 6 p. 1804-1814. Feb 2, 2021.

https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01881.x.

ABSTRACT

BACKGROUND AND PURPOSE

気道や肺に存在するムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChRs: muscarinic acetylcholine receptors)やβアドレナリン受容体(β-adrenoceptors)は,慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息において臨床的に重要である.しかし,組織の限界から,ヒト気道における放射性物質結合アプローチ(radioligand binding approaches)によるこれらの受容体の定量的・定性的な評価はまだ報告されていない.

EXPERIMENTAL APPROACH

気管支と肺実質(lung parenchyma)におけるmAChRβ-adrenoceptorサブタイプの分布と相対的な割合を,mAChRには[3H]-N-methylscopolamine[3H]-NMS)を、β-adrenoceptorには[3H]-CGP-12,177を用いたtissue segment binding methodにより評価した.さらに気管支において,カルバコール(carbachol)とイソプレナリン(isoprenaline)に対する機能的反応も分析した.

KEY RESULTS

M3サブタイプは気管支に多く存在したが、その密度は区域支から亜区域支に向かって減少し,肺実質には存在しなかった.一方,M1サブタイプは肺にのみ発生しM2サブタイプは気管支と肺に広く存在していた(ubiquitouslyβ2アドレナリン受容体は気道に沿って増加しており,亜区域支や肺実質での密度は、同領域のmAChRの密度の約2倍であった.β1アドレナリン受容体も肺実質で検出されたが,気管支では検出されなかった.両気管支領域(区域支,亜区域支)におけるムスカリン性収縮とアドレナリン受容体による弛緩は,それぞれM3-mAChRβ2-アドレナリン受容体を介して行われていた.

 

 

DISCUSSION

mAChRサブタイプとβアドレナリン受容体サブタイプの領域別定量化をFigure 5に示す.全体として,この分布図は,各受容体の総密度とそのサブタイプの比率が,気道の大きさと領域によって異なることを明確に示している.mAChRは細い気管支よりも太い気管支で密度が高く一方,βアドレナリン受容体は末梢組織において増加していた: 区域支<亜区域支<肺実質このように,βアドレナリン受容体の総密度は,亜区域支および肺実質におけるmAChRの総密度より,それぞれ約2倍および約4倍高く,遠位気道および肺がβアドレナリン受容体活性によって支配的に制御されている可能性を示している(Table 1, Figure 5

Figure 5:

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Table 1:

mAChRのサブタイプのうち,ヒトの気管支ではM3サブタイプが優勢であることがわかった.この結果は,ウシ,ウマ,ブタの気管支で報告されているM2サブタイプの主な分布(全mAChR7080%)とは対照的である(Roffel et al., 1988; Eglen et al., 1996; Abraham et al., 2003; 2007; D'Agostino et al., 2008).気道上皮や粘膜下腺にもmAChRは存在するが,気管支平滑筋にはmAChRが多く分布していることがオートラジオグラフィー研究で明らかになっている(Mak and Barnes, 1990; Roux et al., 1998; Barnes, 2004).ヒト気管支におけるM3サブタイプの高密度は,ヒト気道平滑筋が主にM3サブタイプを介して収縮しているという仮説を支持している(Roffel et al., 1990; Eglen et al., 1996; Barnes, 2004.本研究では,分離されたヒト気管支におけるカルバコール誘発性収縮も,ピレンゼピン(M1拮抗薬)やAF-DX 116M2拮抗薬)よりも,ダリフェナシン(M3拮抗薬)によってより効果的に抑制された.区域支ではM2サブタイプの量が同程度であることから,このサブタイプが大きな気道(large airways)での持続的な収縮を維持する上で特に重要である可能性が示唆される(Haddad el and Rousell, 1998; Ehlert et al., 1999

気管支とは対照的に,ヒトの肺ではM1M2の両方のサブタイプが主に発現しているM3サブタイプの欠如は,このサブタイプがヒトの肺では発現していないことを示しており,また本研究で用意した肺の断片(lung segments)では,細気管のコンタミネーションの可能性はごくわずかであることを示唆している.実際,カルバコールに対する収縮反応は,ヒト肺片(I. Muramatsu, unpubl. obs.)では観察されなかった.組織学的研究では,肺実質標本には肺胞壁が存在していた(Figure 1C).M1サブタイプの存在は,ヒト肺の膜標本(membrane preparations of human lungs)を用いた従来の結合アッセイ(binding assays)でも報告されている(Gies et al., 1989; Roux et al., 1998; Gosens et al., 2006).肺におけるmAChRの生理的な役割はあまり知られていないが,抗コリン薬である臭化チオトロピウムがCOPD患者の機能低下を顕著に抑制することは興味深い(Anzueto et al., 2005).臭化チオトロピウムは,M1およびM3サブタイプに対して”kinetically selective”な拮抗薬(antagonist)であることから,気管支収縮抑制および気管支粘液分泌抑制作用に加えて,肺実質におけるM1サブタイプに対する拮抗作用がCOPD患者の臨床効果に関与している可能性があり,M1サブタイプがCOPDや肺水腫の治療における新たな標的となる可能性が示唆されている

Figure 1: Histological sections of specimens prepared from human segmental (A) and subsegmental (B) bronchi and lung parenchyma (C). Haematoxylin and eosin staining. A part of each specimen was magnified. Insets show the whole specimens. Abbreviations: a, alveolar wall; bg, bronchial gland; bv, blood vessel; c, cartilage; e, epithelium; i, interstitial tissue; sm, smooth muscle; st, subepithelial tissue. Scale bar: 100 µm.

 

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βアドレナリン受容体のサブタイプの分布にも地形的な違い(topographical differences)が見られた(Figure 5Bヒトの呼吸器組織では,遠位領域でβ2アドレナリン受容体が明らかに増加している.イヌやウマの気管支では,β1アドレナリン受容体とβ2アドレナリン受容体が共存していることが知られており(Barnes et al., 1983; Abraham et al., 2003),ヒトの気管支でβ2アドレナリン受容体が独占的に存在することは特有的(uniquie)である.気管支拡張は,β2アドレナリン受容体を介して行われる(present study, and Shore and Moore, 2003; Barnes, 2004).したがって,今回の結果は,ヒト気管支において,β2アドレナリン受容体を活性化すること,小さい気道(small airways)が関与する喘息やCOPDの強力な治療法になることを強く示唆している(Barnes, 2004; Broadley, 2006.さらに,遠位気管支におけるβ2アドレナリン受容体の高密度は,受容体の予備(receptor reserve)として機能しているか,交感神経を刺激する気管支拡張剤を繰り返し投与しても機能的脱感作(functional desensitization)が起こらない原因となっている可能性がある(Giembycz, 2009).ヒト気道のオートラジオグラフィーによる研究では,β2アドレナリン受容体は気道平滑筋だけでなく,上皮細胞やマスト細胞などの他の細胞にも広く分布していることが明らかになっている(Johnson, 1998; Barnes, 2004).

ヒトの肺では,β2アドレナリン受容体は主に肺胞細胞(alveolar cells)に存在し,体液クリアランスを調節していることが知られている(Mutlu and Factor, 2008).ヒトを含む多くの種の肺を用いたこれまでの膜結合アッセイ(membrane binding assays)(Roffel et al., 1990; Abraham et al., 2003; Broadley, 2006)と同様に,今回のsegment binding studyでも,ヒト肺実質がβ1およびβ2アドレナリン受容体をほぼ12の割合で豊富に発現していることが明らかになった.ヒトの肺におけるβ2アドレナリン受容体の優勢かつ広範な分布は,オートラジオグラフィーマッピングおよびin situハイブリダイゼーション研究で報告されている(Carstairs et al., 1985; Hamid et al., 1991).肺におけるβ1サブタイプのわずかであるが重要である発現は,このサブタイプはCOPD,喘息,肺水腫などの病態生理下で代償機能を持つ可能性を示唆するこのことを考えると,心臓のリモデリングにおけるβアドレナリン受容体の機能変化は興味深いものがあり,うっ血性心不全でβ1サブタイプの機能が低下すると,β2サブタイプが主な受容体として代替的に働くことがある(Nikolaev et al., 2010ヒトの肺では,心臓とは対照的に,通常,β2アドレナリン受容体が優勢であるが,COPD患者の肺のリモデリングには,共存するβ1アドレナリン受容体も関与している可能性がある.この可能性については,今後の研究で検討する必要がある.

本研究におけるもう一つの興味深い発見は,気管支に比べて肺にはより多くのβアドレナリン受容体が存在することである(Figure 5B).過剰な受容体は,生理的な受容体として機能するだけでなく,大量の伝達物質(transmitters)や薬物を緩衝する役割を果たすことが知られていることから(Fukuroda et al., 1994; Carpenter et al., 2003),肺におけるβアドレナリン受容体の多さは,過剰に吸入された交感神経刺激性の気管支拡張剤を結合させ,頻脈などの全身的な副作用から保護する機能も果たしているのかもしれない.

CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS

我々は,ヒト気管支と肺におけるmAChRβアドレナリン受容体をtissue segment binding approachにより定量化し,それらの受容体サブタイプの分布図を構築した.ヒト気道における両自律神経受容体の特有の分布は,今後の呼吸器疾患の薬物療法や新薬開発にとって明らかに重要である.