COVID-19関連追加(2021922-2

下気道における防御は上気道よりも低い血清抗体濃度で達成する

 

【非ヒト霊長類におけるSARS-CoV-2に対するmRNA-1273ワクチンによる

防御の免疫学的相関性】

CORBETT KS, et al. Immune correlates of protection by mRNA-1273 vaccine against SARS-CoV-2 in nonhuman primates. Science. Sep 17, 2021, Vol 373, Issue 6561.

https://doi.org/10.1126/science.abj0299.

Structured Abstract

INTRODUCTION

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2SARS-CoV-2)に対する集団ワクチン接種は,COVID-19パンデミックを抑制するための最も効率的な公衆衛生上の介入である.2つのmRNAベースのワクチン,Moderna社のmRNA-1273Pfizer/BioNTech社のBNT162b2は,どちらもプレフュージョンで安定化されたスパイク糖タンパク質S-2Pをコードしており,第3相の中間解析では症状のあるCOVID-19に対して> 94%の有効性を示し,現在世界中で投与されている.その他のいくつかのワクチンは,第3相試験で症候性COVID-19に対して6080%の有効性を示しており,いくつかのワクチン候補が臨床開発の初期段階にあります.防御の免疫相関は,投与量の減量,第3相の有効性データに代わる他のワクチン候補の承認促進,他の年齢層への使用適応の拡大,防御の免疫メカニズムについての洞察などに利用することができる.

RATIONALE

SARS-CoV-2に対するワクチンの免疫原性と防御を評価する上で,非ヒト霊長類(NHPs: nonhuman primates)は臨床応用に向けた有用なモデルである.NHPの自然免疫応答,B細胞およびT細胞レパートリーは,げっ歯類のそれよりもはるかにヒトに類似しているため,臨床的に適用可能なワクチン用量およびレジメンを用いて免疫応答を評価することができる.SARS-CoV-2感染後,NHPsは上気道と下気道で一過性のウイルス複製を起こし,肺に軽度の炎症を起こすが、これはヒトの軽度の感染の特徴を再現している.ここでは,以前に実施したNHP mRNA-1273ワクチン試験で得られた免疫原性と防御の評価に,dose de-escalation studyで得られた新たなデータを組み合わせて使用した.液性および細胞性免疫の複数の測定値が,曝露後の上気道および下気道におけるウイルス複製の減少とどのように相関するかを評価した.ワクチン接種後の気管支肺胞洗浄液(BAL)および鼻腔スワブ(NS)中の抗体を解析し,部位特異的な免疫相関を評価した.最後に,mRNAを免疫したNHPsの免疫グロブリンGIgG)を高病原性シリアハムスターのSARS-CoV-2曝露モデルに受動的にtransferし,これらの抗体が防御に十分であるかどうかを調べた.

 

 

RESULTS

NHPsは,ワクチンなし,あるいは0週目と4週目にS-2PをコードするmRNAワクチンであるmRNA-12730.3100μgの範囲で投与した.mRNA-1273を接種したところ,用量依存的に循環および粘膜の抗体応答が誘発された.世界保健機関(WHO)のS特異的IgG測定基準を用いると,S結合価における10倍の増加は,曝露後のBALおよびNSにおけるウイルス複製の約10倍の減少と関連していたS-特異的IgG> 336IU/mlの動物でBALサブゲノムRNAsgRNA> 10,000コピー/mlの動物はなく,そしてS-特異的IgG> 645 IU/mlの動物でNS sgRNA> 100,000コピー/swabの動物はなかったため,これらを防御閾値として選択したBALでのウイルス複製におけるこれらの減少は,肺組織における炎症やウイルス抗原検出の制限と関連していた最後に,ワクチン誘発性IgGNHPsからナイーブハムスターに受動的にtransferすると,防御を媒介するのに十分であった

CONCLUSION

mRNA-1273ワクチンによる抗体応答は,NHPsにおけるSARS-CoV-2感染に対する防御メカニズムに関連している.下気道における防御は,上気道よりも低い血清抗体濃度で達成されたこれらのデータは,重症下気道疾患に対するワクチン効果は,軽症上気道疾患に対するワクチン効果よりも高いという一貫した知見の一部を説明するものである.これらの知見は,上気道で必要とされる免疫を増強することで,下気道での重症疾患に対する防御を維持し,軽度の感染と伝播を制限するために,どれだけの追加のブーストが必要であるかの可能性を示唆している.

Figure: mRNA-1273 ワクチンによる液性免疫応答は,SARS-CoV-2に対する防御メカニズムと相関しているmRNA-1273ワクチンを接種したNHPsにおける血清および粘膜スパイク特異的IgGレベルは,SARS-CoV-2曝露後の上気道および下気道におけるウイルス複製の減少と逆相関していた.

 

Discussion

ワクチン開発において,承認されたワクチンの使用を拡張する,新しいワクチン候補の開発を促進する,潜在的な防御メカニズムを解明する,ためには防御の免疫相関を明らかにすることが重要である.SARS-CoV-2の場合,現在のワクチンの主な目的は,症候性COVID-19を予防することである.そのためには,下気道のウイルス量を減らして中等症〜重症疾患を予防することと,下気道と上気道の両方のウイルス量を減らして軽症疾患を予防することが必要であるさらに,上気道を防御する利点は,鼻腔内に保持されるウイルスを制限することで,伝播リスクも減らせることである.ここで我々は,mRNA-1273ワクチン接種によって誘発されるS特異的抗体レベルが,NHPsにおけるSARS-CoV-2曝露後の上気道および下気道のウイルス複製の制御と相関し,そして高病原性ゴールデン・シリアン・ハムスターのSARS-CoV-2感染モデルにおいて,ワクチン誘発性抗体が疾患に対する防御に十分であることを確立した.

NHPsにおける防御の相関性を評価するための重要なパラメータは,曝露に使用するウイルス量である.本研究では,十分に特徴づけられた病原性SARS-CoV-2 USA-WA1/2020株を8×105 PFUの曝露量を用いることにより,sgRNA(33)またはgenomic viral RNA(34-36)で測定した症候性感染者の鼻腔スワブから得られるレベルと同等またはそれ以上のウイルス複製レベルを達成した.曝露後2日目の対照動物におけるNまたはEsgRNAレベルが106から107であったことは,NHP曝露研究で報告された中で最も高く,播種サイズの上限でのヒトにおけるウイルス量をモデルとしている可能性が高い.免疫応答の評価には,ヒトの第3相ワクチン試験と同様に,適格な抗体結合および疑似ウイルス中和アッセイを用いた.さらに,結合力価を国際単位で報告するためにWHO基準を使用することで,他のNHPワクチン研究との免疫応答およびアウトカムの比較や,ヒトのワクチン臨床試験への基準化(benchmarking)が可能になる.我々は,S結合価の10倍の増加が,曝露後のBALおよびNSにおけるウイルス複製の約10倍の減少と関連することを示したS-特異的IgG> 336IU/mlの動物でBALサブゲノムRNAsgRNA> 10,000コピー/mlの動物はなく,そしてS-特異的IgG> 645 IU/mlの動物でNS sgRNA> 100,000コピー/swabの動物はなかったBALまたはNSsgRNAがそれぞれ防御を定義する閾値: >10,000 copies/ml BALまたは>100,000 copies/swab NS対象と比較した,このようなウイルス複製の減少は,肺組織における炎症やウイルス抗原の検出の限界と関連があり,中等症または重症下気道感染を防ぐのに十分であると考えられた.誘発されたS特異的抗体レベルがそれぞれ81および272IU/mlであり,相互の疑似ウイルス中和力価がそれぞれ49および53であった1-および3-μg投与群の動物でさえ,曝露後2日目のBALにおけるウイルス複製は対照動物と比較して約24log10減少した(34)このように,上気道よりも下気道の方が,ウイルス複製を減少させるために必要な抗体レベルが低い.さらに,これらのデータは,肺における重症疾患と上気道における軽症感染に対する防御を付与する能力が免疫相関によってどのように異なるかを示している.

この高用量曝露NHPモデルでウイルス複製を減少させるために必要な抗体価は,ヒトの臨床疾患を予防するために必要な抗体価の保守的な推定値であるかもしれない.S特異的結合価と血清中和活性との間に強い相関と比例関係があることから,少なくとも類似の抗原を運び,類似のパターンの免疫原性を引き起こすmRNAワクチンについては,測定が容易な結合価をヒトにおける防御の相関を定義するための主要な指標として使用することができる.

粘膜の抗体応答は,さまざまな上気道ウイルス感染に対する重要な防御機構であると考えられている(37-41)BALおよび鼻腔洗浄液のS特異的IgGおよびIgAは,いずれもこれらのコンパートメントにおけるsgRNAの減少を予測していた血清抗体レベルは,BALおよび鼻腔洗浄液のIgAおよびIgG応答,ならびにこれらの部位でのウイルス複製によって測定された防御能の強力な予測因子であったmRNA-1273は筋肉内に投与されるため,局所的な上気道および下気道の抗体は血清から濾出する可能性があり,血清抗体レベルはmRNA-1273ワクチン接種後のBALおよびNSの抗体レベルの代用となり得ることが示唆された

さらに我々は,感染がワクチン誘発性抗体をブーストさせるかどうかも検討した.3-μgを超える投与群では,感染後28日以内の血液やBALにおいて,曝露前と比較して,anamnestic S特異的応答やN特異的応答の増加は見られず,これらの投与量がより高い抗体応答を誘導し,ウイルス複製を阻止していることと一致した一方,<1-μg投与群では,anamnestic S結合抗体応答が増加していたこのように,ワクチン誘発性抗体のブーストは,下気道におけるウイルス複製が最小限である動物の上気道感染後に起こる可能性がある.したがって,その後のワクチンブーストの必要性とタイミングは,ワクチン接種プログラムの目標に依存する.一つの目的は,重症化と下気道感染を防ぐ一方で,上気道感染による粘膜免疫とワクチン反応のブーストのために地域社会曝露を可能にすることである; もう一つの目的は,ワクチン接種によって軽度の感染に対する高レベルの免疫を持続させ,感染をより迅速に減少させることである

この研究では,現在流通している変異ウイルスに対する実際のヒトの免疫相関関係を予測するには限界がある.第一に,NHPsSARS-CoV2感染では,肺の病変が比較的少ない軽症のモデルとなる.第二に,この研究ではWA-1株を基準として曝露させたが,この結果は,継続的に進化する循環株や変異ウイルスにも適用する必要がある.第三に,本研究は短期研究であり,免疫応答は免疫後のピーク時に評価され,曝露はブーストから4週間後に行われた.したがって,血清抗体レベルと,ワクチン接種後の曝露間隔を長くした場合のウイルス感染または疾患に対する防御との関係は,まだ明らかになっていない.

本研究では,NHPモデルにおけるSARS-CoV-2に対する防御の相関関係として,抗体が重要な役割を果たしていることを明らかにし,mRNA-1273においては,S特異的結合抗体が防御の代替マーカーとなることを示した.現在進行中のNHP研究では,mRNA-1273による防御効果の持続性と,世界的なSARS-CoV-2変異に対するmRNA-1273ワクチン接種の有効性を評価する予定である.これらの知見は,第3相臨床試験におけるブレイクスルー感染したワクチン接種者のサンプルを用いて実施されており,NSでのウイルス複製と血清抗体を比較した相関性の分析につながるものである.

 

science.abj0299.pdf