COVID-19関連追加(2021923-2)イベルメクチンの教訓(Nat Medより)

【イベルメクチンの教訓: サマリーデータのみに基づくメタアナリシスは本質的に信頼性が低い】

Lawrence, J.M., Meyerowitz-Katz, G., Heathers, J.A.J. et al. The lesson of ivermectin: meta-analyses based on summary data alone are inherently unreliable. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01535-y.

COVID-19の予防法や治療法を求める声が世界的に高まっていることから,無作為化臨床試験と、それらの試験をシステマティックレビューによってメタアナリシスに統合することが求められている.このプロセスは非常に困難であり,質のばらつきがある最近の未発表試験データを大量に扱う場合,現在の定量的証拠の統合アプローチや受け入れられている基準には固有リスクがあることが示されてきた.

COVID-19の治療および/または予防のためのイベルメクチン(多くの寄生虫疾患で安全性と有効性が確立されている薬剤)の使用に関する研究は,この問題をよく表している.最近,我々はイベルメクチンのある無作為化比較試験の欠陥について説明した1)その結果として,少なくとも2つの主要なメタアナリシス2)3)において,その試験が全体の効果の> 10%を占めていた.我々は,実験的に得られたデータと一致しないいくつかの不規則なデータについて説明した4)この試験5)は,登録されていたプレプリントサーバーから取り下げられたまた,イベルメクチンを対象とした別の無作為化比較試験6)では,ベースライン変数間で予想外の層別化(unexpected stratification)が行われており,無作為化の失敗を強く示唆する懸念が示唆された我々は,著者にデータを要求したが,202196日現在,まだ回答は得られていないこの2つ目のイベルメクチン試験は現在,発表されているが6),データを要求しても著者からの回答はまだない

最近発表されたCOVID-19に対するイベルメクチンのメタアナリシス3)の著者は,現在撤回されているメタアナリシスを今後再解析して再発表し,先に述べた2つの論文は今後含まないだろうと公言している.この2つの論文1)6)は,メタアナリシスに含まれている研究のうち,独立して有意な死亡率の低下を示した唯一の研究であったため,今回の再解析では,おそらくイベルメクチンの死亡率改善効果は示さないだろう

イベルメクチンの臨床的有用性を主張する他のいくつかの研究も同様に問題があり,結果にありえない数字が含まれている,試験登録の更新と発表された患者の属性との間に説明できないミスマッチがある,データ収集の真実性と一致しないタイムラインが提示されている,そして方法論的にかなりの弱点がある.我々は,今後数ヶ月の間に,イベルメクチンを支持する研究がさらに取り下げられることを予想している(We expect further studies supporting ivermectin to be withdrawn over the coming months).

上記の主要な研究が発表されて以来,何十万人もの患者に7),綿密な調査の下で実質的に消失したエビデンスに基づいてイベルメクチンが投与されてきた(relying on an evidence base that has substantially evaporated under close scrutiny).

現在の世界情勢の中で,質の低い研究や疑わしい研究に頼ることは,深刻かつ直接的な弊害をもたらす.COVID-19の大きなインパクトと,それに伴う新たな治療法の臨床的有効性の証明が急務であることから,科学文献やソーシャルメディア上で,根拠の乏しい有効性の主張であっても増幅されやすい環境にある(The enormous impact of COVID-19 and the consequent urgent need to demonstrate the clinical efficacy of new therapeutic options provides fertile ground for even poorly evidenced claims of efficacy to be amplified, both in the scientific literature and on social media).このような状況下では,相対的に弱い試験や一連の試験から得られた見かけ上の(apparently)有利な結論のほとんどが,広範な臨床実践や公共政策へと急速に転換される可能性がある.

我々は,この状況を早急に改善する必要があると考えている.最も顕著な変化は,主要な研究者と,個々の研究結果をまとめてより広い結論を導き出す者の両方の視点を変えることである.具体的に我々は,臨床研究とは,要約統計の集合体(assemblage of summary statistics)というよりもむしろ,より大きな総括的な問題に対するデータの寄与(contribution of data toward a larger omnibus question)と見なすべきであると提案する.もしメタアナリシスが個々の患者データ(IPD: individual patient dataベースで行われていれば,すべてではないにしても,上述した欠陥のほとんどはすぐに検出されていただろう.特に,極端な末端の数字の偏りや,患者記録のブロックの重複などの不規則性は明らかであり,生データが提供されていればすぐに調べることができただろう.

我々は,COVID-19への介入を研究するメタアナリストは,たとえIPD synthesis techniquesが使用されていない場合でも,すべてのケースでIPDを要求し,個人的にレビューすることを推奨する同様に,COVID-19で発表されたすべての臨床試験は,ベスト・プラクティス・ガイドラインに従って,この種の解析ができるように匿名化されたIPDを直ちにアップロードすべきである著者が適切に匿名化されたIPDを提供できない,または提供する意思がない研究は,不完全な報告のためにバイアスのリスクが高いとみなされる,および/またはmeta-synthesesから完全に除外されるべきである

臨床試験からIPDを公開する際のハードルはよく知られており,慎重に匿名化し,試験計画の倫理的承認の段階でデータ共有計画を統合すれば,一般的に対処可能である.

我々は,これは長年受け入れられてきた慣行の変更であり,現在一般的に適用されている基準よりも大幅に厳格であることを認識している.しかし,イベルメクチンに関して起こったことは,我々の提案を正当化するものであると考えている: 効果がない可能性のある薬剤を世界中で何百万回も投与することを裏付ける不十分な精査のエビデンスが,このエビデンスを非常に基本的な数値精査(very basic numerical scrutiny)にかけたところ,数週間で崩壊してしまった.この研究は,COVID-19の予防・治療薬としてのイベルメクチンの使用に過度の信頼を創造し,他の研究課題を奪い,おそらく患者への不適切な治療や標準以下のケアをもたらしている(This research has created undue confidence in the use of ivermectin as a prophylactic or treatment for COVID-19, has usurped other research agendas, and probably resulted in inappropriate treatment or substandard care of patients).

我々は,COVID-19の治療薬候補のメタアナリシスにIPD審査を通常の方法として推奨することによって,何十年にもわたってほぼ一般的に受け入れられてきた慣習を変えることを求めていることを認識しているが,その結果が世界規模で患者に損害を与える可能性があるならば,それ以上のことは要求できない.

 

References

1) Elgazzar, A. et al. Preprint at https://www.researchsquare.com/article/rs-100956/v3

 (2020).

2) Bryant, A. et al. Am. J. Ther. 28, e434–e460 (2021).

3) Hill, A. et al. Open Forum Infectious Diseases https://doi.org/10.1093/ofid/ofab358

(2021).

4) Davey, M. The Guardian

https://www.theguardian.com/science/2021/jul/16/huge-study-supporting-ivermectin-as-covid-treatment-withdrawn-over-ethical-concerns (16 July 2021).

5) Elgazzar, A. et al. Preprint at https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v2

 (2020).

6) Shakhsi Niaee, M. et al. Asian Pac. J. Trop. Med. 14, 266–273 (2021).

7) Mega, E. R. Nature 586, 481–482 (2020).

1)5).pdf
6).pdf