COVID-19関連追加(2021924日)抗体療法について(ソトロビマブ)

【デュアルアクションモノクローナル抗体VIR-7831およびVIR-7832は,in vitroおよびin vivoにおいてSARS-CoV-2に対して強力な活性を示す】

Cathcart AL, et al. The dual function monoclonal antibodies VIR-7831 and VIR-7832 demonstrate potent in vitro and in vivo activity against SARS-CoV-2. bioRxiv. Posted, Aug 6, 2021.

https://doi.org/10.1101/2021.03.09.434607.

Abstract

VIR-7831sotrovimab)とVIR-7832は,重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2SARS-CoV-2)のスパイク糖タンパク質を標的とするデュアルアクションモノクローナル抗体(mAbである.VIR-7831およびVIR-7832は,2003年の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)生存者の記憶B細胞から分離された親抗体(S309)に由来する.どちらのmAbFc領域に"LS"変異があり,血清半減期を延長し,呼吸器粘膜への分布を高める可能性がある.さらに,VIR-7832にはFc GAALIE変異があり,in vivoのウイルス性呼吸器感染においてCD8+T細胞を誘導することが示されている.VIR-7831VIR-7832は,in vitroで野生型および変異ウイルス(variant authentic virus),さらには変異疑似ウイルスを強力に中和する.また,VIR-7831/VIR-7832は,現在承認されているモノクローナル抗体の感受性を低下させるモノクローナル抗体耐性変異に対しても活性を有している.VIR-7831/VIR-7832は,アンジオテンシン変換酵素2ACE2)の結合と競合しないS受容体結合ドメイン(RBD)の領域にある,サルベコウイルス亜属で高度に保存されている糖鎖(N343位)を含むエピトープを標的としているため,現在のVOCsの変異部位とはオーバーラップせず,また,流通している配列において高度に保存されていることから,in vitroで観察された耐性に対する高い障壁と一致しているさらに,両mAbは,in vitroにおいて,感染宿主細胞の除去を介して臨床効果に寄与する可能性のある,ウイルス感染細胞の殺傷やT細胞免疫を誘導するエフェクター機構(effector mechanismsをリクルートすることができるこれらのmAbを用いたin vitro試験では,感染の増強(enhancement of infection)は認められなかった.野生型SARS-CoV-2感染モデルでは,VIR-7831を投与した動物は,対照mAbLS変異を含まないバージョンのVIR-7831: SGHmAb-no-LS)と比較して体重減少が少なく,総ウイルス量および肺内の感染ウイルス量が有意に減少した.注目すべきは,これらの実験において,SGHmAb-no-LSを投与した動物では,体重,肺内のウイルスRNATCID50感染性ウイルスレベルの変化から,疾患の増強(enhancement of disease)は認められなかったことである.以上のことから,VIR-7831およびVIR-7832は,COVID-19対策のための有望な新薬であると考えられる.

 

 

Main

SARS-CoV-2のスパイクタンパク質を標的としたいくつかのモノクローナル抗体(mAb)は,最近,COVID-19患者の早期治療に使用することが認可され10)-13),治療や予防の研究で有望な結果を示す臨床データが報告されている12)-15).しかし,急速に広がっている変異ウイルスは,ウイルスのスパイク(S)糖タンパク質の受容体結合モチーフ(RBM)を標的とする現在認可されているいくつかの抗体に対して,in vitroにおける感受性の低下を示している10)11)16)17).したがって,COVID-19治療および予防のためには,固有のSエピトープを標的とするmAbが,単独または現行の薬剤と組み合わせて使用される必要がある.さらに,ウイルスの中和に加えて,ウイルス感染細胞の殺傷やT細胞免疫を誘導する強力なエフェクター機能を有する抗体は,疾患進行を阻止するのに役立つ可能性がある18)-20)

VIR-7831VIR-7832は,2003年のSARS-CoV生存者から同定された親抗体S309に由来するデュアルアクションmAbである21)これらのmAbは,アンジオテンシン変換酵素2ACE2)の結合と競合しないS受容体結合ドメイン(RBD)の領域にある,サルベコウイルス亜属で高度に保存されている糖鎖(N343位)を含むエピトープを標的としている22).このエピトープは,現在のVOCsで観察される変異とは重ならない10)11)16)17)VIR-7831およびVIR-7832の可変領域は,開発性を高めるために設計されている.さらに,両抗体は,neonatal Fc receptorに結合することで半減期を延長し,呼吸器粘膜への分布を高める可能性のあるFc”LS”変異を有している23)-25)VIR-7832は,Fcドメインに3アミノ酸のGAALIEG236A, A330L, I332E)修飾が加えられていることを除いて,VIR-7831とまったく同じである26)GAALIE修飾は,in vitroにおいて,FcγIIaおよびFcγIIIa受容体への結合を増強し,典型的なIgG1と比較してFcγIIbへの親和性を低下させる; そしてin vivoでウイルス性呼吸器感染の状況下でCD8+T細胞を保護することがin vitroで示されている27)28)

ここで我々は,VIR-7831VIR-7832の抗ウイルス性を明らかにする.これらのmAbは,SARS-CoV-2 live virusin vitroで効果的に中和するとともに,新たなVOCsや,現在承認されているmAb29)に対して耐性を示す変異ウイルスを対象とした疑似ウイルスアッセイにおいても効果的に中和する.中和能に加えて,両抗体は強力なエフェクター機能を示し,in vitroで抗体依存性細胞傷害(ADCC: antibody dependent cellular cytotoxicity)および抗体依存性細胞貪食(ADCP:antibody dependent cellular phagocytosis )を媒介する.さらに,resistance selection experimentsepitope conservation analysesから,抵抗性に対する高い障壁が存在する可能性が示された.また,シリアン・ゴールデン・ハムスターを用いた実験における,in vivoでの有効性を示す.これらのデータを総合すると,VIR-7831VIR-7832COVID-19と闘うための武器として有望なキーコンポーネントであることがわかる.

 

VIR-7831 and VIR-7832 bind SARS-CoV-2 spike and effectively neutralize live virus in vitro:

Figure 1: VIR-7831 and VIR-7831 bind S and neutralize SARS-CoV-2 virus and S variants of concern in vitro. a) Binding of VIR-7831 (black circles) and VIR-7832 (blue squares) to SARS-CoV-2 RBD was tested by ELISA. Shown is the average of four replicates and SD derived from three independent experiments. b) Association and dissociation profiles of VIR-7831 to SARS-CoV-2-RBD were measured using SPR. The double reference subtracted curves (shown for single replicates) are plotted together with the curve fit in black (obscured by close overlay with the data). Values are from two independent experiments. c) Binding of VIR-7831 (black circles) and VIR-7832 (blue squares) to cell-surface S protein was determined by flow cytometry. Data are expressed as the percentage of the positive cells. Results shown are from one experiment and representative of three independent experiments performed. d) In vitro neutralization of live SARS-CoV-2 by different concentrations of VIR-7831 (left) and VIR-7832 (right) measured by nucleocapsid staining 6-hours post-infection. Results shown are from one experiment and representative of at least three independent experiments performed.

 

 

 

 

Table 1: VIR-7831 and VIR-7832 retain activity against S variants of concern in an authentic virus system. Average fold change in VIR-7831 and VIR-7832 IC50 compared to relative wild-type controls for S variants tested in an authentic virus system. Data shown are averages of at least two independent experiments.

Table 1.

Table 2: VIR-7831 and VIR-7832 retain activity against S variants of concern in a pseudotyped virus system. Average fold change in VIR-7831 and VIR-7832 IC50 compared to relative wild-type controls for S variants tested in a VSV/VeroE6 pseudotyped virus system. Data shown are averages of at least two independent experiments.

 

 

Table 2.

VIR-7831 and VIR-7831 exhibit potent effector function in vitro:

Supplemental Figure 1:

Binding of VIR-7831 and VIR-7832 to human FcγRs and C1q as measured by SPR. Binding of VIR-7831 and VIR-7832 to a) human FcγRIIa (H131 and R131 alleles), FcγRIIIa (F158 and V158 alleles) and FcγRIIb were measured using SPR. Biotinylated purified FcγRs were captured on the sensor chip surface prior to injection of VIR-7831 or VIR-7832. Association and dissociation profiles (separated by the vertical dotted line) were measured in real time as change in the SPR signal. b) Binding of VIR-7831 and VIR-7832 to complement component C1q was measured using BLI on an Octet Red96 instrument. Association and dissociation profiles (separated by the vertical dotted line) were measured in real time as change in the interference pattern.

 

 

Figure 2:

VIR-7831 and VIR-7832 demonstrate effector function in vitro. In vitro effector function (a-e) activation profiles of human FcγRIIa (a), FcγRIIb (b), FcγRIIIa low-affinity (F158) (c) or FcγRIIIa high-affinity binding allele (V158) (d) using bioreporter assays using S-expressing CHO cells as the target antigen. Data points show means± SD of duplicates. NK-cell mediated killing (ADCC) of S-expressing CHO cells using freshly isolated cells from two donors previously genotyped for homozygous expression of low-affinity (F/F158) (e) or high-affinity (V/V158) FcγRIIIa (f). Data points are means of quadruplicates ± SD. g) Antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) using S-expressing CHO cells and freshly isolated PBMCs. Data represent the means of duplicates ± SD.

 

 

 

 

Subneutralizing levels of VIR-7831 and VIR-7832 do not enhance virus uptake, replication or cytokine production in vitro:

Supplemental Figure 2:

Sub-neutralizing concentrations of VIR-7831 and VIR-7832 do not enhance viral entry, viral replication or cytokine production in vitro. Internalization (a) and replication (b) of SARS-CoV-2 was evaluated in VeroE6, moDCs or PBMCs at various timepoints. Two independent experiments with human moDCs and PBMCs from three individual donors were analyzed (5 unique moDC donors, 6 unique PBMC donors total between two experiments). VeroE6 cells were run in duplicate for both independent experiments. Data from each replicate well from two independent experiments are plotted as individual points, with horizontal lines representing the median. Mann-Whitney U-test comparison to no antibody group, *p<0.05. c) Supernatant cytokine and chemokine levels as measured by MSD at the indicated time post infection. Data from two independent experiments (three replicates each, five unique donors) are plotted as the mean and SD.

 

 

 

 

VIR-7831 and VIR-7832 have a high barrier to resistance in vitro and do not display cross-resistance with other SARS-CoV-2 mAbs:

Supplemental Figure 3:

Overview of VIR-7832 resistance selection method. All passaging was conducted in duplicate wells. (a) VIR-7832 concentration was increased during each passage. P3 X indicates passage 3 virus, after which virus was lost with subsequent increases in concentration. In (b) and (c), p3X denotes where passage 3 virus from (a) was used to initiate (b) viral lineage 1 and (c) viral lineage 2. Arrows indicate passages that were subjected to sequence analysis, and * indicate the passages in lineage 1 with no detectable virus or CPE. Selection continued for a total of eight passages.

 

 

Supplemental Table 1:

Amino acid substitutions identified in the SARS-CoV-2 S upon in vitro selection with VIR-7832. Spike gene sequences were compared to a SARS-CoV-2 reference sequence (NCBI: NC_045512.2) to identify variants. Fold-changes in IC50 were determined compared to the SARS-CoV-2 virus stock.

Supplemental Table 1.

Supplemental Table 2:

VIR-7831 and VIR-7832 activity against selected S variants. VIR-7831/VIR-7832 epitope variants observed by in vitro resistance selection were individually tested in a VSV/VeroE6 pseudotyped virus system. The geometric mean of IC50S and average fold-change versus the relative wild-type control from at least two independent experiments are shown.

Supplemental Table 2.

 

 

Table 3:

VIR-7831 and VIR-7832 retain activity against variants that confer resistance to authorized mAbs. Activity of VIR-7831 against variants conferring reduced susceptibility to bamlanivimab, imdevimab or casirivimab in a VSV/VeroE6 pseudotyped virus system. The geometric mean of IC50S and average fold-change versus the relative wild-type control from at least two independent experiments are shown.

Table 3.

 

The VIR-7831/VIR-7832 epitope is highly conserved among SARS-CoV-2 sequences:

Table 4:

The VIR-7831/VIR-7832 epitope is highly conserved. Conservation data comprising >1,700,000 sequences from the GISAID database and variants at each position are shown. Variants in bold were tested in a pseudotyped virus assay.

Table 4.

Table 5:

Activity of VIR-7831 against epitope variants. VIR-7831/VIR-7832 epitope variants detected in sequences from the GISAID database were tested in a VSV/VeroE6 pseudotyped virus system. The geometric mean of IC50S and average fold-change versus the relative wild-type control from at least two independent experiments are shown. Variants marked with “a” indicates that the data shown are from the parental antibody S309.

Table 5.

 

VIR-7831 reduces weight loss, total viral load and infectious virus levels in a hamster model of SARS-CoV-2 infection:

VIR-7831の効果をin vivoで評価するために,ハムスターモデルを使用した.ハムスターではLS変異がどのような影響を及ぼすか不明であったため,これらの実験にはLSを含まないバージョンのVIR-7831SGHmAb-no-LS)を使用した.ハムスターには,SARS-CoV-2の鼻腔内播種に先立って,−1日目(30, 5, 0.5, 0.05mg/kg)または−2日目(15, 5, 0.5, 0.05mg/kg)にSGHmAb-no-LSを腹腔内投与した(Figure 3a).体重を臨床疾患の程度の指標とした場合,5mg/kg以上の投与量では,対照群と比較して4日目の体重減少が有意に抑制された。(Figure 3b-e)RT-qPCRによる測定では,5mg/kg以上で肺ウイルス量の有意な減少も観察された(Figure f-g).4日目のTCID50測定では,0.5mg/kg以上の抗体を投与した場合,肺組織中の感染性ウイルスレベルが対照群に比べて有意に低いことが示された(Figure 3h-i).注目すべきは,これらの実験において,SGHmAb-no-LSを投与した動物では,体重,肺内のウイルスRNATCID50感染性ウイルスレベルの変化から,疾患の増強(enhancement of disease)は認められなかったことである

以上の結果から,VIR-7831は,SARS-CoV-2に感染したハムスターにおいて,用量依存的にウイルスの増殖とmorbidityを防ぎ,いずれの用量でもADEの兆候は見られなかった

Figure 3: VIR-7831 shows in vivo efficacy in a hamster SARS-CoV-2 model of infection. a) Overview of hamster in vivo study design. b) and c) Animal weight over time as a percent of starting weight in animals dosed a Day -1 (b) or Day -2 (c). Medians of at least N=6 animals and interquartile range are shown. d) and e) Day 4 terminal weights expressed as a percentage of starting weight for animals dosed at Day -1 (d) or Day -2 (e). Bar denotes median values. f) and g) Day 4 lung viral load in Day -1 (f) or Day - 2 (g) treated animals as assessed by RT-qPCR. Bar denotes median values. h) and i) infectious virus in lung at Day 4 for Day -1 (h) or Day -2 (i) dosed animals. Bar denotes median values. ns=not significant, ** = p<0.05, and *** = <0.005 as assessed by the Mann-Whitney U-test.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

【ソトロビマブのCOMET-ICE試験: 中間解析】

Gupta A, et al. Early Covid-19 Treatment With SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab. medRxiv. Posted, May 28, 2021.

https://doi.org/10.1101/2021.05.27.21257096.

Introduction

ソトロビマブ(旧称: VIR-7831)は,SARS-CoV-2や,20年前に発生したSARSの原因ウイルスであるSARS-CoVを含む複数のサルベコウイルスを中和する人工ヒトモノクローナル抗体である13)実際,ソトロビマブの親抗体(prental form)であるS309は,SARS生存者から分離されたものである13)我々は,すべてのサルベコウイルスを中和するモノクローナル抗体は,高度に保存されたエピトープを標的としており,SARS-CoV-2が進化しても機能的に維持されるのではないかという仮説を立てた(Figure 1.この仮説と一致するように,我々は,ソトロビマブは,英国(B.1.1.7),南アフリカ(B.1.351),ブラジル(P.1),カリフォルニア(B.1.427/B.1.429)で最初に確認され,現在広く普及しているSARS-CoV-2変異ウイルスに対しても活性を維持することをin vitroで実証した11)14)15).一方,Covid-19用に開発されている他のモノクローナル抗体の多くは,アンジオテンシン変換酵素2ACE2)受容体と結合する受容体結合モチーフ(receptor-binding motif)に結合するが,これはウイルスの中でも最も変異しやすく,免疫原性の高い領域の一つである.場合によっては,これらの抗体は変異ウイルスに対する活性を保持していない16)-19).

Figure 1: The conserved, pan-sarbecovirus binding site of sotrovimab on the spike protein of SARS-CoV-2.

The SARS-CoV-2 receptor-binding domain is shown, with the ACE2 receptor-binding motif in green and the sotrovimab epitope in orange.

ソトロビマブには,2つのアミノ酸Fc修飾(LSと呼ばれる)が施されており,neonatal Fc receptorとの結合を増強することで半減期を延ばし,呼吸器粘膜でのバイオアベイラビリティを向上させる可能性がある20)-22).この修飾により,治療濃度をより長く維持できる可能性がある20)-22)ソトロビマブは,in vitroにおいて強力なエフェクター機能を示しており,免疫介在性ウイルスクリアランスをもたらす可能性がある13)14)

ここで我々は,軽症/中等症Covid-19を有するハイリスクの外来患者を対象に,ソトロビマブによる治療の有効性と安全性を評価するCOvid-19 Monoclonal antibody Efficacy Trial-Intent to Care EarlyCOMET-ICE)試験の事前計画中間解析の結果を報告する.本試験は現在,登録が締め切られており,データ収集は継続中である.追加の有効性,安全性,臨床検査データ,および初期の免疫原性データは,後ほど報告される予定である.

Methods

Trial Objectives and Oversight:

この第3相無作為化二重盲検多施設共同プラセボ対照試験では,高リスクの非入院患者における軽症/中等症Covid-19の進行予防を目的として,ソトロビマブ500mgの単回静脈内投与を評価している.今回の事前計画された中間解析では,4ヶ国(米国,カナダ,ブラジル,スペイン)の37の試験施設において,2020827日から患者を募集し,202134日まで追跡調査を行った.試験開始後に行われたプロトコールおよび統計解析計画の変更については,Supplementary Appendixにまとめた.

本試験のスポンサーはVir Biotechnology, Inc.であり,GlaxoSmithKline社と共同で実施した.本試験は,ヘルシンキ宣言および国際医療協議会の国際倫理指針の原則、適用される国際調和・適正臨床試験ガイドライン,ならびに適用される法律および規則に従って実施されている.すべての患者から書面によるインフォームド・コンセントを得た.スポンサーは本試験を設計し,スポンサーおよび治験責任医師はデータの収集,解析,解釈に参加した.

Patients and Procedures:

逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応または抗原SARS-CoV-2検査の結果が陽性で,過去5日以内に発症した18歳以上の成人患者を対象に,適格性がスクリーニングされた; スクリーニングは試験薬投与前の24時間以内に実施した.患者は、Covid-19進行リスクが高く,高齢者(年齢55歳以上)または以下のリスク要因のうち少なくとも1つを有する成人と定義された: 投薬を必要とする糖尿病,肥満(BMI >30),慢性腎臓病(推定糸球体濾過量60mL/min/1.73m2未満)23),うっ血性心不全(NYHAクラスII以上),慢性閉塞性肺疾患,および中等度から重度の喘息24).安静時の息切れ,呼吸困難,補助酸素を必要とするなど,すでに重症Covid-19を患っている患者は除外した.除外基準の詳細はSupplementary Appendix.に記載されている.

適格な患者は,interactive web response systemを用いて,1日目にソトロビマブ500mg1時間かけて単回注入する群と,同量の生理食塩水プラセボを注入する群に1:1で無作為に割り付けられた(Figure 2

 

Figure 2: Study design.

R denotes randomization.

*Patients were stratified by age (≤70 vs. >70 years), symptom duration (≤3 days vs. 4-5 days), and region.

Study pharmacists reconstituted and dispensed all study medications within equal time frames to maintain blinding.

現在進行中の多施設共同二重盲検第3相試験では,症候性Covid-19を発症し,疾患進行のリスク要因が1つ以上ある非入院患者を,ソトロビマブ500mgまたはプラセボの静脈内投与に無作為に1:1に割り付けた.主要有効性エンドポイントは,29日目までにCovid-19進行(24時間を超える入院または死亡と定義)が認められた患者の割合であった

Results

Patients:

スクリーニングされた795人の患者のうち,2021119日までに583人がソトロビマブ群(291人)とプラセボ群(292人)に無作為に割り付けられ,これらの患者が中間解析のITT集団となった(Fig. S1 in the Supplementary Appendix).このITT集団では,治療群間を通して,同様の傾向が観察された.全体では,ソトロビマブ群とプラセボ群でそれぞれ4人の患者が試験から離脱した.ソトロビマブ群では3人の患者が投与前に辞退し,4人目の患者は個人的な理由で5日目に同意を撤回した.プラセボ群では,1人の患者が投与前に同意を撤回し,3人の患者が個人的な理由で投与後に撤回した(16日目,25日目,85日目).ITT集団におけるフォローアップ期間の中央値は,ソトロビマブ群が72日(range, 5-190日),プラセボ群が72日(range, 16-190日)であった.

全体で868人の患者(ソトロビマブ群430人,プラセボ群438人)が無作為に割り付けられ,2021217日までに試験薬が投与された; これらの患者が中間解析の安全性解析集団を構成している.この集団における追跡期間の中央値は,ソトロビマブ群が56日(range, 5-190日),プラセボ群が55日(range, 2-190日)であった.

ITT集団の治療群は,ベースラインの人口統計特性および疾患特性においてバランスがとれていた(Table 1).全体では,患者の22%65歳を超え,7%が黒人またはアフリカ系アメリカ人,63%がヒスパニック系またはラテン系,42%Covid-19進行のリスク因子とされる2つ以上の疾患を持っていた.最も多かったリスク因子は,肥満,55歳以上,投薬を必要とする糖尿病であった.最も多く見られた症状(全患者の>60%)は,咳,筋肉痛,頭痛,倦怠感であった(Table S1 in the Supplementary Appendix).安全性解析対象者のベースライン人口統計特性および疾患特性は,治療群間で同様であり,Table S2 in the Supplementary Appendixに示されている.

Table 1: Baseline Demographic and Disease Characteristics (ITT Population).

Table 1.

 

Table 1.

Table 1.

 

Efficacy Outcomes:

事前計画されたこの中間解析では,主要有効性エンドポイントが達成された.Covid-19進行リスクは85%(相対リスク, 0.15; 97.24%CI, 44%-96%; P= 0.002)と有意に減少し,主要エンドポイントに進行した患者は,ソトロビマブ群では計3人(1%),プラセボ群では計21人(7%)であったTable 224時間以上の入院24件の主な理由は,Covid-19の進行と一致していたが(Table S3 in the Supplementary Appendix),1つの可能性のある例外があった: ソトロビマブ群の1人の患者は,過去に小腸閉塞の顕著な病歴があったが,投与後22日目に小腸閉塞を発症した.ICUに入室した患者5人(29日目までに死亡した1人を含む)はすべてプラセボ群であった; このうち2人は侵襲的機械式換気を必要とし,3人目は挿管を拒否して29日目までに死亡した.緊急外来の受診や24時間未満の入院は,プラセボ群に比べてソトロビマブ群では少なかった(Table 2).

 

Table 2: Summary of Efficacy Outcomes Through Day 29 (ITT Population).

Table 2.

 

Table 2.

 

Safety:

安全性解析集団において有害事象を報告した患者の割合は,ソトロビマブ群で17%430人のうち73人),プラセボ群で19%438人のうち85人)であった(Table 3).グレード3または4の有害事象を報告した患者の割合は,ソトロビマブ群(2%)がプラセボ群(6%)に比べて低かった.全体として,ソトロビマブを投与された患者の少なくとも1%に発生した唯一の有害事象は下痢で,発生頻度は低く,ソトロビマブ群では6人(1%),プラセボ群では3人(1%未満)であった.ソトロビマブを投与された患者のうち,下痢の重症度はすべて軽度(5人)または中等度(1人)であった.

重篤な有害事象は,ソトロビマブを投与された患者の2%,プラセボを投与された患者の6%に発生した.これらのイベントのほとんどは,Covid-19に関連した原因による入院であった.ソトロビマブに関連すると考えられる重篤な有害事象はなかった.プラセボ群の患者1人が29日目以降に死亡した; この患者は37日目にCovid-19肺炎が原因で死亡した.

血算,肝臓,生化学検査データに一定の傾向は認めなかった.全体的に,臨床検査結果はソトロビマブ群とプラセボ群で同様であった

 

 

Table 3: Summary of Adverse Events (Safety Analysis Population).

 

Table 3.

Table 3.

 

Discussion

今回のCOMET-ICE試験の事前計画された中間解析では,症候性Covid-19を有する高リスクの成人患者において,ソトロビマブ500mgの単回投与が入院(>24時間)または死亡リスクをプラセボと比較して85%減少させたP= 0.002症候性Covid-19の高リスク患者17人につき,ソトロビマブは1人の入院を予防した(NNT 17重要なことは,入院患者のうち,ソトロビマブを投与された患者はICUへの入院を必要としなかったのに対し,プラセボを投与された患者はICUへ入院したのは5人であったことから,ソトロビマブは入院の必要性を防ぐだけでなく,Covid-19のより重篤な合併症を防ぐ可能性があることが示唆された.さらに,治験責任医師が地域(site)を選択した結果,60%を超える試験対象者がヒスパニック系またはラテン系と自認する患者であった; したがって,本試験は,パンデミックがこの民族グループに与えた不均等な悪影響にもかかわらず,これまでCovid-19臨床試験にほとんど参加していなかった集団における有効性を実証した最初の試験の一つである.全体的に,ソトロビマブの忍容性は良好で,本試験では安全性シグナルは確認されなかった.また,プラセボと比較して疾患の悪化として現れるであろう,ソトロビマブによる抗体依存性増強(antibody-dependent enhancement)の証拠もなかった26)

ソトロビマブは,Covid-19に対する重要な治療薬となる可能性がある.Covid-19は,近年,ワクチンなどの予防の成功にもかかわらず,未だにunmet medical needが高い疾患である.ワクチンへのアクセスの問題,ワクチンへの躊躇,ワクチンへの医学的禁忌,ワクチンに反応しない免疫不全者,そして最も重要なことは,ワクチン由来の免疫を逃れる変種ウイルスの出現の可能性などは,すべてが治療を必要とするCovid-19症例の不幸にして大量かつ永続的な増加の原因となるだろう.

Covid-19治療は,急速に進化するウイルスに直面しても活性を維持する必要があるということが重要だ.そのため,ソトロビマブは,広くサルベコウイルスエピトープ(pan-sarbecovirus epitope)を標的とすることで,本質的に高い耐性を持つように選択された14).ある分析では,Global Influenza Surveillance and Response Systemデータベース(Global Initiative on Sharing All Influenza Data)に登録されている584,000を超える配列のうち,ソトロビマブのエピトープを構成するアミノ酸の位置は,自然界に存在するウイルスにおいて少なくとも99.96%保存されていた14).さらに,ソトロビマブは,その耐性プロファイルが重複しないため,耐性の幅と障壁をさらに高める必要がある場合には,現在承認されている受容体結合モチーフを標的とした抗体と併用することが可能であると考えられる

Limitation: @ソトロビマブ群の入院件数が3件のみであったため,どのような患者または疾患の特性がソトロビマブ治療の失敗と関連するかを判断することができない.A安全性データセットの規模が中程度(430人)であったため,稀な(1%をはるかに下回る)有害事象が観察されなかった可能性がある.ただし,ソトロビマブは,回復したSARS-CoV患者から分離された抗体に由来し,最小限の技術的処理(minimal engineering)で,ウイルスのエピトープを標的としている(宿主のエピトープではない)ため,そのような事象は想定されていない.B本試験は進行中であるため,本中間報告では副次および探索的エンドポイント解析を除外している.このような解析は,ソトロビマブの潜在的な追加効果をさらに明らかにするために必要である.

本試験は,ソトロビマブの治療効果を実証しただけでなく,2つの重要な科学的・医学的意義がある.第一に,この結果は,ACE2受容体との相互作用を直接阻害しない非受容体結合モチーフ結合抗体が臨床的に治療可能であることを示しており、他の受容体の役割を示唆している27)第二に,ソトロビマブは強力なエフェクター機能を有しており,安全性シグナルがなく,有効性が高いことから,エフェクター機能は有害ではなく,抗体依存性増強にも関連しないことが強く示唆された26).実際,Covid-19preclinical modelsでは,その強力なエフェクター機能が有益であることを示唆している13)14)

Conclusions

ソトロビマブは,軽症/中等症Covid-19の進行を抑制し,忍容性も高く,安全性に関するシグナルは確認されなかった

 

References

1) Coronavirus Resource Center. (https://coronavirus.jhu.edu.)

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COVID-19関連追加(2021924日)抗体療法について(ソトロビマブ)に

1028日追記しました

COMET-ICE trialが正式にアクセプト】

Gupta A, et al. for the COMET-ICE Investigators. Early Treatment for Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab. N Engl J Med. Oct 27, 2021.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107934.

Abstract

BACKGROUND

Covid-19は,高齢者や併存疾患のある患者で入院や死亡が不均衡に発生する.ソトロビマブは,pan-sarbecovirus monoclonal antibodyであり,疾患経過早期における高リスク患者におけるCovid-19の進行を予防することを目的としている.

METHODS

現在進行中の多施設共同二重盲検第3相試験では,症候性Covid-19(発症後5日以内)で,少なくとも1つの疾患進行の危険因子を有する非入院患者を対象に,ソトロビマブを500mgの用量で単回注入する群と,プラセボを投与する群に,1:1で無作為に割り付けた.有効性の主要効果アウトカムは,無作為化後29日以内のあらゆる原因による入院(>24時間)または死亡とした.

Figure 1: Trial Design.

Patients were stratified according to age (≤70 years or >70 years), symptom duration (≤3 days or 4 or 5 days), and geographic region. The trial pharmacists reconstituted and dispensed sotrovimab and placebo within equal time frames in order to maintain blinding.

RESULTS>

事前規定されたこの中間解析では,intension-to-treat集団の患者583人(ソトロビマブ群291人,プラセボ群292人)のうち,ソトロビマブ群では3人(1%),プラセボ群では21人(7%)の患者が,入院または死亡に至る疾患進行を経験した(相対リスク減少, 85%; 97.24%信頼区間, 44-96; P= 0.002プラセボ群では5人が集中治療室に入院し,うち1人は29日目までに死亡した.安全性は868人の患者(ソトロビマブ群430人,プラセボ群438人)で評価された.有害事象が報告されたのは,ソトロビマブ群では患者の17%,プラセボ群では19%であった.重篤な有害事象は,ソトロビマブ群ではプラセボ群に比べて少なかった(それぞれ2%,6%).

Table 1: Baseline Demographic and Disease Characteristics (Intention-to-Treat Population).

 

 

Table 2: Efficacy Outcomes through Day 29 (Intention-to-Treat Population).

 

 

Table 3: Primary Reasons for Hospitalization Longer than 24 Hours (Intention-to-Treat Population).

CONCLUSIONS

軽症〜中等症Covid-19を有する高リスク患者において,ソトロビマブは疾患進行リスクを減少させた安全性シグナルは認められなかった.(Funded by Vir Biotechnology and GlaxoSmithKline; COMET-ICE ClinicalTrials.gov number, NCT04545060.