COVID-19関連追加(20211011日)COVID-19後間質性肺疾患(ILD)について

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20201118

 

【持続するCOVID-19後間質性肺疾患: コルチコステロイド治療に関する観察的研究】

Myall KJ, et al. Persistent Post–COVID-19 Interstitial Lung Disease. An Observational Study of Corticosteroid Treatment. Ann Am Thorac Soc. 2021 May; 18(5): 799-806.

https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.202008-1002OC

Rationale

SARS-CoV-2からの回復の自然史はまだ明らかではない.コロナウイルスから回復した患者には,持続的な生理的障害を伴う線維化を認めることが以前から報告されているため,治療は疾患経過を修飾し,不可逆的な障害を防ぐための早期の機会となる.

Objectives

プレドニゾロンで治療したSARS-CoV-2感染に続く持続性炎症性間質性肺疾患(ILD)の発生率および進行を明らかにする.

Methods

構造化された評価プロトコルにより,SARS-CoV-2肺炎の後遺症をスクリーニングした.837人の患者が退院4週間後に電話で評価された.症状が継続している患者は,退院後6週間時点において外来で評価された.MDDmultidisciplinary discussion)で持続性間質性肺変化(persistent interstitial lung changes)と診断された30人の患者は,interstitial lung disease serviceで検討され,治療が提供された.これらの患者は,症状が改善することなく持続していた.

 

 

Results

Summary:

20202月〜5月のCOVID-19肺炎患者1272人について.245人(19.1%)が死亡.退院後4週間時点で,患者の39%325/837人)が進行中の症状を訴え,6週間後に評価を受けた35/837人(4.8%)の生存者に,著しい肺機能障害を伴う間質性肺疾患(ILD)(主に器質化肺炎)が認められたこれらの患者のうち30人がステロイド治療を受けた.結果として,症状および放射線学的にも有意な改善が認められ,治療に続くTLCOの平均相対増加は31.6%SD±27.6, P< 0.001FVCの平均相対増加は9.6%SD±13.0, P= 0.014であった.

 

Main:

2020228日〜529日までの間に,当院で救急部受診や入院を経てSARS-CoV-2肺炎と診断された患者は1,272人であった(Figure 1).このうち1,239人の患者はPCR検査が陽性であり,そして残りの患者はSARS-CoV-2肺炎の診断におけるCT画像の感度を考慮して,臨床放射線学的に診断された.死亡率は19.1%245人)であった.本稿執筆時点では,74人(6%)の患者が引き続き入院中であった.残りの患者のうち,88%が研究に参加した(837/953人).116人の患者(9%)が,2回の電話と1通の手紙に応じなかった.電子カルテデータから,28日目に連絡が取れなかった116人の患者のうち4人が死亡していたことが確認された.

 

 

Figure 1: Flowchart of the study population recruited between February and May 2020.

残りの837人の患者は,最初に電話でスクリーニングされた.このうち,316人(38%)が完全に回復したと報告した.325人(39%)の患者は症状が継続していると報告し,

これらの患者には構造化評価が行われた.最初に招待を受け取った後,電話でスクリーニングされた57人の患者(9%)がフォローアップ調査を拒否し,139人(16%)が来院できなかったが,解析に含まれた.

Outcomes following Structured Outpatient Clinical Assessment:

電話によるスクリーニングで症状が継続し、構造化評価に参加した325人の患者のうち,138人(42.9%)は生理学的障害や胸部X線で持続性変化の証拠がなく,問題なく退院したか,あるいは正式なリハビリテーションが提供された.110人(33.8%)には機能的または生理学的障害が認められたが,持続性肺疾患や肺塞栓症の放射線学的な証拠はなかった.これらの患者は,事前に取り決めた経路で,循環器科,腎臓科,糖尿病科,精神科,リハビリテーション科に適切に紹介された.CT検査後,77人(24%)の患者が臨床医からCOVID-19後肺疾患MDTmultidisciplinary discussion team)に紹介された.

Radiological Findings:

MDTでは,紹介された77人の患者のうち,6週間後に撮影された59人(76.6%)に,既感染に関連していると推定される持続性肺実質異常が認められた.診断は,放射線画像パターンのMDTコンセンサスに基づき,肺生検は行われなかった.胸部X線の変化はほぼ完全に消失したが,CTで異常が見られた患者など,様々な所見が見られた.また,胸部X線とCT画像の両方で持続性変化が認められた患者もいた.大多数の患者では,初回フォローアップCT画像で観察されたパターンは,器質化肺炎様パターンであった.両側の胸膜下GGOが中〜下層に分布していたことから,器質化肺炎とされた.

また,一部の症例では,胸膜下や気管支周囲に線状のdense consolidationが認められた.一部の患者では,初回フォローアップ画像で,肺実質の線維化(parenchymal fibrosis)(?)を反映していると思われる様々な程度の牽引性気管支拡張を示し,線維性組織化肺炎パターン(fibrotic organizing pneumonia pattern)と一致していた.

COVID-19に関連した画像変化が認められなかった18人のうち,3人の肺実質は正常であった.残りの患者は,肺塞栓(1人),肺梗塞(1人),クレブシエラ肺炎(1人),Pneumocystis jirovecii肺炎(1人),肺結節(1人)という新しい所見が認められた.また一部には,CTD-ILD1人),気管支拡張症(2人),sickle lung disease1人),そして気道疾患(1人)など,既存の肺疾患が存在した.

ILD MDT Outcomes:

持続性COVID-19後間質性変化(persistent post-COVID-19 interstitial change)を認めた59人の患者のうち,大多数(59%)が器質化肺炎を有していた.ステロイド治療を受けたことのある3人の患者(5.0%)では,わずかなGGO(肺病変の15%未満)のみを伴い,パターンは固定されていると感じられた.さらに21人(38.9%)の患者では,分布が散在したpure GGO(肺病変の15%未満)であるlimited diseaseか,あるいは機能障害は認めなかった.残りの35人の患者(66%)では,生理学的に制限された器質化肺炎があり,症状の改善が見られないことから,コルチコステロイドによる治療が推奨された.残りの患者は3ヶ月後にCT画像と肺機能でフォローアップされた.治療が推奨された5人の患者(22%)では,併存疾患あるいは症状が限定または改善したことを理由に,患者と臨床医の双方の合意により,ステロイド治療が適切でないと判断され,この結果,30人の患者が治療とフォローアップを完了した

患者は退院後61日目(±19)で治療を受けていた.プレドニゾロンの初期投与量は最大0.5mg/kgが提案され,これは器質化肺炎を管理するための現場の(local)標準プロトコルに基づいている.開始時の平均投与量は26.6mgで,炎症の継続的な促進要因がないと推定されることから,3週間かけて急速に減量することが適切であると考えられた.併存疾患を考慮して,担当医が投与量を減らしたケースもあった(Figure 2).

Figure 2: Steroid dosing by week. Data are presented as median and interquartile range.

 

 

Figure 3: Change in lung function after treatment with oral prednisolone in patients with interstitial lung disease after infection with SARS-CoV-2. FVC=forced vital capacity; KCO=transfer coefficient; SARS-CoV-2=severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; SI=International System of Units; transfer; TLCO=transfer factor of the lung for carbon monoxide.

 

 

Characteristics of Patients with Persistent Inflammatory ILD:

COVID-19ILD患者は,男性が多く(71.5%),平均BMI28.3±4.0と過体重であったが,肥満は26%にとどまった(Table 1).ほとんどの人が少なくとも1つの併存疾患を有しており,最も多かったのは糖尿病(22.9%)および喘息(22.9%)だった.平均入院日数は16.9±12.5日であった.82.9%が酸素療法を必要とし,半数(55%)が集中治療室(ICU)への入室し,そして46%が侵襲的機械式換気を必要とした(Table 2).

Table 1:

Table 2:

生化学マーカーでは,CRPはピーク時の平均230.2±162.6mg/Lから退院時には30.9±37.5mg/L,診療所では6.1±9.79mg/Lとなり,フォローアップ時には全身の炎症の改善が示された.同様に,フェリチンもピーク時には平均1,592.4±1,274.6μg/Lと高値を示したが,退院時には807.6±450.0μg/L,構造化評価では179.0±141.8μg/Lまで低下していた.入院中の患者のd-ダイマーは17.2±8.1mg/Lと高く,6週間後には低下したものの、2.35±3.7mg/Lと高い状態が続いていた(Table 3).

Table 3:

構造化評価の結果,持続性ILD患者には機能的および生理的障害の両方があることが明らかになった.患者は,6週間後の構造化評価でのMRC3±2),pre-COVID-19でのMRC1±2)と報告した.フォローアップ時の肺機能検査では,平均FVC91.9%(±15.9),TLCO60.6%±24.9)であった(Table 4).治療を受けたコホートでは,平均FVC86.4%±16.3),TLCO56%±19.6)となり,これらはわずかに低かった.

Table 4:

Response to Therapy:

30人の患者が治療を完了し,臨床検査,検査,肺機能検査によるフォローアップを行った.30人の患者全員が,プレドニゾロンによる治療ののち,息苦しさと機能が有意に改善したと報告し,そしてMRCの中央値は3±2)から2±1)に改善したP= 0.002このことは,3週間時点のFVC9.6%±13.6)の平均相対増加,および31.49%±27.7)のTLCOの平均相対増加と統計学的有意性をもって,関連していた(Table 5, Figure 31人の患者は肺機能検査を実行できなかったため,代わりに6MWTを用いて評価した.構造化評価では,130mの歩行が可能で(予測値の33.0%),SpO2の低下は89%だった.治療ののち,343m(予測値の86.6%)の歩行が可能となり,パルスオキシメトリで測定した最小酸素飽和度は92%であった.ステロイド治療による重大な合併症は認められなかった.

Table 5:

ステロイド治療後のCT画像はすべてMDTで再検討された.すべての症例で,CT所見が改善しているというのがコンセンサスであった.繰り返された画像検査では,よりsolidな部分が消失し,同じ分布の中にわずかにGGOパターンが残存した最初のパターンがpure GGOであった場合,治療後はこの変化のdensityが一様に減少した3週間後のフォローアップ画像検査では,炎症性変化は線維化へ進行していなかった.典型的な反応をFigure 4に示し,さらにFigures E2 and E3 in the online supplementに症例を提示した.しかしながら,いずれの残存する変化の意義は不明であり,さらなる縦断的な調査が必要である.

Figure 4: Axial image and coronal reconstruction from computed tomographic (CT) imaging of the thorax acquired immediately before discharge in a previously fit and well 57-year-old man (A and B) shows a radiological pattern of organizing pneumonia disease with predominant peribronchial and perilobular dense consolidation mild traction bronchiectasis of the airways. At this stage, the patient could only walk 30 yards. Follow-up CT imaging of the thorax acquired after 3 weeks of oral prednisolone (C and D) shows resolution of consolidation with residual ground glass and fine subpleural reticulation. The airways still have a slightly nontapering appearance. The patient was now able to run for 30 minutes a day.

 

 

Chest radiograph acquired during acute admission [Image 2.a] shows extensive bilateral patchy lung infiltrates, predominantly in the subpleural space. First follow up chest radiograph acquired 6 week post-discharge [Image 2.b] shows significant improvement of bilateral infiltrates, but persistent patchy ground glass and subtle consolidation. CT thorax acquired on the same day [Image 2.c] shows a radiological OP pattern with diffuse mainly subpleural peribronchovascular and perilobular ground glass changes, with some scattered peribronchial dense consolidation and subpleural reticulation. A second follow up CT acquired 3 weeks following treatment with prednisolone [Image 2.d] shows residual subpleural curvilinear bands and reticulation, with significant improvement of the previously noted ground glass.

 

Chest radiograph acquired during acute admission [Image 3.a] shows extensive bilateral ground glass and consolidation which has a peripheral distribution and involves all lobes. First follow up chest radiograph acquired 5 weeks post discharge [Image 3.b] shows resolution of the previously noted bilateral infiltrates. The CT thorax acquired on the same day [Image 3.c, 3.d] shows the presence of residual mid-lower zone predominant subpleural ground glass with mild bilateral basal subpleural reticulation. At this stage the previously fit patient had fixed limitation on exertion. Follow up CT three weeks after treatment with oral prednisolone [Image 3.e, 3.f] shows significant improvement of previously noted lung changes, with almost undetectable residual patches of ground glass bilaterally and limited left lower lobe subpleural reticulation. The patient had returned completely to baseline function.

 

Discussion

ここでは,COVID-19入院後に回復した患者の大規模コホートの特徴について,退院後6週間の時点で肺疾患が残存していた患者を含めて説明する.30人の患者には,器質化肺炎を示唆する間質性変化が持続しており,プレドニゾロンの経口投与を行った.目的は,SARS-CoV-1の長期フォローアップ調査で観察されている,恒久的な機能障害を伴う肺線維症の発症を防ぐことであった(11, 12)

電話によるスクリーニングでは,症状が持続している患者集団を特定し,迅速な臨床的トリアージを可能にした.正式な評価ののちに,放射線学的に炎症性肺疾患(器質化肺炎型)があり,そして6週間後に生理的および機能的障害が持続している患者集団を特定した.この時点での疾患の自然史はこれまでに報告されておらず,回復の軌跡がわかっていないことが本研究の限界である.どのような画像変化が肺傷害からの正常な回復の一部なのかを,1つの時点から明らかにすることは困難である.15%未満の肺病変を持つ患者は,特に肺機能が比較的保たれていることから,”典型的な”回復の軌跡を示している可能性が高いと思われる.しかし,他の原因による肺傷害/ARDSの後,放射線学的に頻度が高いパターンは典型的な器質化肺炎ではない(13, 14).実際,他のコロナウイルス感染症との類似性を考慮すると,治療介入しなかった場合,一部の患者には持続的な機能障害と永続的な線維性変化が残ったかもしれない可能性がある.ILDと診断されたのは,はじめの感染の生存患者の4.8%と,症状が持続した全患者の10.8%であり,24時間を超える酸素療法を必要としない相対的に軽症患者も含まれていた.英国での第1波の際,我々の施設ではICUで副腎皮質ステロイドが積極的に使用されていたことを考えると,これは真の有病率を過小評価しているかもしれない.しかし,入院患者におけるデキサメタゾンの有用性が確立されていることから,この研究は,その後の世界の臨床現場を反映したものとなるだろう(6, 7)

COVID-19後に検出された間質性変化は,放射線学的には,器質化肺炎パターンが優位であった(59%).MDTによる診断は信頼性があったため,このコホートでは気管支肺胞洗浄も肺生検も行われなかったが,これが今後の研究課題であることは明らかである.心強いことに,ICUや侵襲的機械式換気を必要とする患者が多数いたにもかかわらず(46%),確立された線維性肺疾患の優位性は見られなかった.併存疾患の多い集団をスクリーニングする際に予想されるように,IPFCTD-ILDなど,これまで診断されていなかった呼吸器系疾患も診断された.

器質化肺炎の放射線学的パターンは,COVID-19の既知の死後所見と一致しているが(3),我々は回復期の患者にも器質化肺炎が残っていることを示している.ステロイドは,他の原因による器質化肺炎の第一選択薬として認められており,COVID-19後の患者もこのような根拠に基づいて治療された.CT検査で15%を超える肺病変があり,呼吸機能が低下している患者では,免疫抑制療法に対して良好な反応が見られる.この治療法は忍容性が高く,治療前に臨床経過が停滞していた患者群において,3週間後にはスパイロメトリーと拡散能が劇的に増加し,機能的な改善が認められた.臨床的な改善は画像にも反映され,炎症性変化が放射線学的に解決された.この研究は主に放射線学的研究ではなく,治療前後でCT所見を正式にスコア化していない.しかし,各症例は,標準的なILD MDTの実践に沿って,3人の上級放射線専門医によるMDTで治療前後に半定量的に議論され,その結果は,患者が報告した機能や生理学的パラメータの改善と対になっていた.これに加えて,我々の研究にはいくつかの限界がある.第一に,画像や臨床所見において,緩やかに進む回復を見ている可能性を除外するのが困難な点である.本研究は無作為化比較試験ではなく,治療法は,他の要因によって引き起こされた器質化肺炎を治療するために確立されたベスト・プラクティス・プロトコルに基づいている.最初の治療後には良好な回復が見られたが,間質性変化を有する患者は,この状態の経過を観察し理解するために,綿密なフォローアップ調査が必要である.しかし,他の要因による器質化肺炎との類似性を考慮すると,一旦消失すると再発する可能性は低い.

入院患者は少数であり,炎症性疾患の真の有病率を過小評価していることを意味するかもしれない.しかし,このような推定値であっても,世界的に患者数が増加し続けていることを考えると,これらの炎症性後遺症のリスクがある患者が多数存在する可能性があり,長期にわたる不可逆的な肺傷害を防ぐためには,早期評価と迅速な治療が有益であることは明らかである.これらの暫定的データは,SARS-CoV-2感染後に炎症性間質性肺疾患が持続する患者の自然史と治療法の両方について,さらなる研究に役立つはずである.

Conclusions

SARS-CoV-2肺炎を発症すると,放射線学的炎症性肺疾患および持続する生理学的・機能的障害が残る患者がいる.早期にコルチコステロイドを投与したところ,良好な忍容性,そして迅速かつ有意な改善が認められた.これらの暫定的データは,SARS-CoV-2感染に続く持続性炎症性ILD患者の自然史と治療法についてのさらなる研究に役立つはずである.

 

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9) George PM, Barratt SL, Condliffe R, Desai SR, Devaraj A, Forrest I, et al. Respiratory follow-up of patients with COVID-19 pneumonia. Thorax. 2020;75:1009–1016.

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